PhotoBarr

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

PhotoBarr 15 mg pulber süstelahuse valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Viaal sisaldab 15 mg porfimeernaatriumi. Pärast lahustamist sisaldab lahuse milliliiter 2,5 mg

porfimeernaatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber süstelahuse valmistamiseks.

Tumepunane või pruunikaspunane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Fotodünaamiline ravi PhotoBarr’iga on näidustatud kõrgelt diferentseerunud düsplaasia ablatsiooniks

Barretti söögitoruga patsientidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Fotodünaamilist ravi PhotoBarr’iga võib läbi viia ainult endoskoopiliste laserprotseduuride

kogemusega arst või sellise kogemusega arsti järelevalve all. Seda ravimit võib manustada ainult

juhul, kui anafülaksia hindamiseks ja raviks vajalikud materjalid ja vastavate kogemustega personal on

koheselt saadaval.

Annustamine

PhotoBarr’i soovitatav annus on 2 mg kehakaalu kilogrammi kohta.

PhotoBarr lahus (ml) = patsiendi kaal (kg) x 2 mg/kg = 0,8 x patsiendi kaal

2,5 mg/ml

Pärast lahustamist on PhotoBarr tumepunane kuni pruunikaspunane läbipaistmatu lahus.

Kasutada tohib ainult ilma lahustumata osakesteta ja lagunemisnähtudeta lahust.

Fotodünaamiline ravi on kaheetapiline protsess, mille korral on vaja kasutada nii ravimit kui ka

valguse aplitseerimist. Üks fotodünaamilise ravi kuur koosneb ühest süstist ja ühest või kahest valguse

aplitseerimisest.

Püsiva kõrgelt diferentseerunud düsplaasia korral võib ravivastuse suurendamiseks kasutada lisaravikuure

(maksimaalselt kuni kolm kuuri, millede vahel on vähemalt 90 päeva). Need peavad olema

tasakaalustatud suurenenud striktuuride tekkimisega (vt lõik 4.8 ja 5.1).

Düsplaasia progressioon vähiks oli seotud fotodünaamilise ravi kuuride arvuga. Patsientidel, kes said

ühe fotodünaamilise ravi kuuri, oli suurem risk düsplaasia progressiooniks vähiks kui patsientidel, kes

said kaks või kolm fotodünaamilise ravi kuuri (vastavalt 50% vs 39% ja 11%).

Manustamisviis

Lahustamise juhiste kohta enne manustamist vt lõik 6.6.

Fotodünaamilise ravi läbiviimiseks on vajalik eraldi väljaõpe. Fotodünaamilise ravi esimeses etapis

manustatakse PhotoBarr’i aeglase veenisisese süstena. Teiseks ravietapiks on laservalguse

aplitseerimine 40…50 tundi pärast PhotoBarr’i manustamist. 96…120 tundi pärast ravimi manustamist

võib laservalguse aplikatsiooni korrata.

PhotoBarr’i tuleb manustada 3...5 minuti vältel ühekordse aeglase intravenoosse süstena. Süstelahuse

sattumisel veeni ümbritsevasse koesse võib tekkida koekahjustus. Seetõttu tuleb manustamisel

hoolikalt jälgida, et ei tekiks lahuse ekstravasatsiooni manustamiskohas. Ekstravasatsiooni tekkel tuleb

vastavat piirkonda vähemalt 90 päeva jooksul valguse eest kaitsta. Ei ole tõestatud, et mõne muu aine

süstimine ekstravasatsiooni piirkonda vähendaks võimalikku koekahjustust.

40…50 tundi pärast PhotoBarr’i manustamist suunatakse läbi tsentreeriva ballooni tsentraalse kanali

viidud fiiberoptilise difuusori abil söögitorusse valgus. Kasutatav fiiberoptilise difuusori/ballooni

kombinatsioon sõltub ravi vajava söögitorulõigu pikkusest (vt tabel 1).

a Kui vähegi võimalik, siis peaks valguse aplikatsiooniks valitud Barretti söögitoru

segment mõne millimeetri ulatuses kahjustuse distaalsest ja proksimaalsest piirist

hõlmama ka normaalset kude.

Valgusdoosid

Fotoaktivatsiooni kontrollitakse üldise valgusdoosi abil. Eesmärgiks on valgusele eksponeerida ja

ravida kõiki kõrgelt diferentseerunud düsplaasiaga alasid ja Barretti söögitoru kogu pikkuses.

Manustatav valgusdoos on 130 džauli difuusori cm kohta (J/cm), kasutades tsentreerivat ballooni.

Prekliinilistele uuringutele toetudes võib öelda, et ballooni/difuusori kombinatsiooni aktsepteeritav

valguse intensiivsus on vahemikus 175…270 mW difuusori cm kohta.

Valgusdoosi arvutamiseks võib kasutada järgmist valgusdosimeetria valemit, mis kehtib kõigi

fiiberoptiliste difuusorite kohta:

Valgusdoos (J/cm) = difuusori võimsus (W) x ravi aeg (sek)

difuusori pikkus (cm)

Tabelis 2 on toodud seadistused, mille korral on võimalik valgusdoosi aplitseerida lühima võimaliku

ajaga (valguse intensiivsus 270 mW/cm). Ära on toodud ka teine võimalus (valguse intensiivsus

200 mW/cm), mida tuleb kasutada juhul, kui laseri üldvõimsus ei ületa 2,5 W.

a Mõõdetakse difuusori sukeldamisel võimsusmõõtja küvetti ja laseri võimsust aeglaselt tõstes.

Märkus: Laseri võimsus ei tohi ületada vajalikku difuusori võimsust enam kui 1,5 korda. Kui vajatakse

rohkem, tuleb süsteemi kontrollida.

Sõlmede eelnevaks ravimiseks valgusdoosiga 50 J difuusori cm kohta enne regulaarset balloonravi

esimesel laservalgusravi sessioonil või esimesel valgusravi sessioonil nn „vahelejäänud“ alade

korduvaks ravimiseks tuleb kasutada lühikesi fiiberoptilisi difuusoreid (≤2,5 cm). Antud raviviisi

korral kasutatakse ilma balloonita fiiberoptilist difuusorit ja valguse intensiivsust 400 mW/cm. Tabelis

3 on toodud vastavad fiiberoptilise difuusori võimsused ja ravi ajad, kui kasutatakse valguse

intensiivsust 400 mW/cm.

a Mõõdetakse difuusori sukeldamisel võimsusmõõtja küvetti ja laseri võimsust aeglaselt tõstes.

Märkus: Laseri võimsus ei tohi ületada vajalikku difuusori võimsust enam kui 1,5 korda. Kui

vajatakse rohkem, tuleb süsteemi kontrollida.

Valguse esmakordne aplitseerimine

Esimesel valguse aplitseerimise sessioonil võib ravida maksimaalselt kuni 7 cm pikkust Barretti

limaskesta, kasutades vastava suurusega tsentreerivat ballooni ja fiiberoptilist difuusorit (vt tabel 1).

Kui vähegi võimalik, siis peaks esmakordseks valguse aplikatsiooniks valitud segment hõlmama kõiki

kõrgelt diferentseerunud düsplaasiaga alasid. Kui vähegi võimalik, siis peaks esmakordseks valguse

aplikatsiooniks valitud Barretti söögitoru segment mõne millimeetri ulatuses kahjustuse distaalsest ja

proksimaalsest piirist hõlmama ka normaalset kude. Sõlmesid tuleb eelnevalt ravida valgusdoosiga

50 J difuusori cm kohta, asetades lühikese (≤2,5 cm) fiiberoptilise difuusori vahetult vastu sõlmesid.

Sellele järgneb standardne balloonaplikatsioon ülakirjeldatud meetodil.

Valguse korduv aplitseerimine

Teistkordset valguse aplitseerimist võib kasutada eelnevalt ravitud segmendil, millel esineb nn

“vahelejäänud” ala (st ala, millel ei ole näha piisavat limaskesta reaktsiooni ravile), kasutades lühikest

≤2,5 cm fiiberoptilist difuusorit ja valgusdoosi 50 J difuusori cm kohta (vt tabel 3). Erinevad

ravirežiimid on kokku võetud tabelis 4. Patsientidel, kellel Barretti söögitoru ala ületab 7 cm, tuleb

ravimata jäänud Barretti epiteeli ravida mitte varem kui 90 päeva möödudes teise fotodünaamilise ravi

kuuriga.

a Eraldiseisvate sõlmede korral kasutatakse enne balloonvalguse aplikatsiooni esmast valguse

aplikatsiooni lühikese difuusori abil (50 J/cm).

Teist fotodünaamilise ravi kuuri ei tohi alustada enne, kui vähemalt 90 päeva on esmasest ravikuurist

möödas. Kokku võib eelnevalt ravitud segmentidel, millel endiselt ilmnevad kõrgelt diferentseerunud

düsplaasia tunnused või uutel segmentidel, kui esialgne Barretti söögitoru ala oli mõõtmetega >7 cm,

läbi viia kuni kolm fotodünaamilise ravi kuuri (mille kõigi vahel peab olema vähemalt 90-päevane

intervall). Nii residuaalseid kui ka täiendavaid segmente võib ravida sama(de) valgussessioonide

käigus, kui ballooni/difuusori kombinatsiooniga ravitavate segmentide üldpikkus ei ületa 7 cm.

Eelnevalt ravitud söögitorusegmendi korral, mis ei ole täielikult paranenud ja/või mille histoloogilist

leidu on raske hinnata, võib järgneva fotodünaamilise ravi kuuri veel 1…2 kuu võrra edasi lükata.

Täpse PhotoBarr’i annuse ja/või valgusdoosi tagamine on äärmiselt oluline, sest eksimused kas ravimi

annuse või valgusdoosi arvutamisel võivad vähendada ravi tõhusust või esile kutsuda kahjustavaid

toimeid. Fotodünaamilist ravi PhotoBarr’iga võib teha ainult endoskoopilise fotodünaamilise ravi

kogemusega arst ja üksnes vastava varustusega ruumides.

Eripopulatsioonid

Kasutamine lastel ja noorukitel

PhotoBarr’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete

puudumise tõttu.

Kasutamine eakatel patsientidel (vanus ≥ 65 aastat)

Annuse kohandamine sõltuvalt vanusest ei ole vajalik.

Kasutamine neerupuudulikkusega patsientidel

Neerupuudulikkuse mõju porfimeernaatriumi ekspositsioonile ei ole uuritud (vt lõik 4.3).

Kasutamine maksapuudulikkusega patsientidel

Maksapuudulikkuse mõju porfimeernaatriumi ekspositsioonile ei ole uuritud (vt lõik 4.3 ja 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste porfüriinide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Porfüüria.

Raske neeru- ja/või maksapuudulikkus.

Söögitoru või mao veenilaiendid või >1 cm diameetriga söögitoru haavand.

Trahheoösofagaalne või bronhoösofagaalne fistel.

Suurte veresoonte erosiooni kahtlus, sest võib tekkida massiivne, potentsiaalselt fataalne verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fotodünaamilise ravi tõhusus ja eriti ohutus PhotoBarr’iga ei ole tõestatud patsientidel, kellel esinevad

vastunäidustused ösofagektoomiaks või kellel ei saa nimetatud operatsiooni läbi viia. Fotodünaamilist

ravi PhotoBarr’iga on uuritud üksnes patsientidel, kellel ei ole olnud tegemist tõsiste

haigusseisunditega (näiteks väljendunud südame paispuudulikkus või hingamispuudulikkus), mis

võivad vähendada patsientide sobivust kirurgiliseks raviks.

Kliinilistes uuringutes on fotodünaamilist ravi PhotoBarr’iga kasutatud üksnes patsientidel, kellel

varasemalt ei ole limaskesta ablatiivset ravi rakendatud. PhotoBarr’i ohutust ja tõhusust ei ole

hinnatud patsientidel, kellel varasem paikne limaskesta ablatiivne ravi on osutunud ebaefektiivseks.

Eakad

Üle 75-aastastel patsientidel on suurem risk respiratoorsete kõrvaltoimete tekkeks, näiteks

pleuraefusiooni või düspnoe tekkeks.

Kopsu- või südamehaigused

Hetkel esineva või varasema kopsu- või südamehaigusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Nimetatud patsientidel on suurem risk südame või hingamiselundkonnaga seotud kõrvaltoimete

tekkeks, näiteks südame rütmihäired, stenokardia, düspnoe, köha, pleuraefusioon, farüngiit, atelektaas

ja dehüdratsioon (vt lõik 4.8).

Fotosensitiivsus

Kõik patsiendid, kes saavad PhotoBarr’i, on fotosensitiivsed ja peavad vähemalt 90 päeva jooksul

pärast ravi kasutama vastavaid meetmeid, et ära hoida naha ja silmade sattumist otsese päikesevalguse

või ereda kunstliku valguse kätte (näiteks hambaarsti- või operatsioonitoa lambid, ilma kuplita pirnid

vahetus läheduses, neoonvalgus), sest osadel juhtudel võib fotosensitiivsus kesta kuni 90 päeva või

isegi kauem. Nimetatud perioodil peavad patsiendid väljas käies kandma tumedaid päikeseprille, mille

keskmine heleda valguse läbilaskvus on alla 4%. Fotosensitiivsus tuleneb residuaalsetest

fotoaktiivsetest ainetest, mida leidub kõikjal nahas. Naha ekspositsioon tavalisele toavalgusele on

samas kasulik, sest ravimi jäägid inaktiveeritakse järk-järgult fotopleegitusreaktsiooni vahendusel.

Seetõttu ei pea patsiendid nimetatud aja vältel olema pimendatud ruumis ja neid tuleks julgustada

tavalises toavalguses olema. Keha erinevate piirkondade fotosensitiivsus on erinev, sõltudes eelnevast

valguse käes viibimisest. Enne ükskõik millise kehapiirkonna naha eksponeerimist otsesele

päikesevalgusele või eredale kunstvalgusele tuleb seda testida residuaalse fotosensitiivsuse suhtes.

Väike nahapiirkond jäetakse 10 minutiks päikesevalguse kätte. Silmaümbruse koed võivad olla

tundlikumad, seetõttu ei ole testimine soovitatav näonahal. Kui 24 tunni vältel ei ilmne fotosensitiivset

reaktsiooni (erüteem, turse, villid), võib patsient järk-järgult tagasi pöörduda oma normaalse toavälise

elurežiimi juurde. Seejuures tuleb siiski algul olla ettevaatlik ja vähehaaval naha ekspositsiooni

päikesevalgusele suurendada. Kui testimisel ilmneb fotosensitiivsusreaktsioon, tuleb kahe nädala

vältel jätkuvalt kasutada kaitsvaid meetmeid ja seejärel läbi viia uus test. Kui patsiendid reisivad teise

geograafilisse piirkonda, kus päikesevalgust on rohkem, tuleb samuti eelnevalt oma fotosensitiivsuse

taset testida. Tavalised ultraviolettkiirgust tõkestavad kreemid ei kaitse fotosensitiivsete reaktsioonide

eest, sest fotoaktivatsioon on tingitud nähtavast valgusest.

Maksapuudulikkus

PhotoBarri ohutus ja farmakokineetilised andmed maksapuudulikkusega haigetel pole tõestatud. Kuna

fotoaktiivsed ained elimineeruvad eelkõige maksa/sapi kaudu, võib olla tõusnud fototoksiliste

reaktsioonide raskusaste ja kestvus ükskõik millise raskusega maksapuudulikkuse puhul. Raske

maksapuudulikkusega patsientidele on PhotoBarr vastunäidustatud. Kerge või mõõduka raskusega

maksapuudulikkusega patsiente tuleb selgelt teavitada, et periood, mil on vajalikud allpool kirjeldatud

ohutusmeetmed, võib olla pikem kui 90 päeva.

Okulaarne tundlikkus

Patsientidele tuleb selgitada, et nad pöörduksid kohe silmaarsti poole, kui nad täheldavad pärast

fotodünaamilist ravi PhotoBarr’iga ükskõik milliseid nägemishäireid.

Ülitundlikkus

Teatatud on ägeda ülitundlikkuse reaktsioonidest, sh anafülaksiast. Allergilise reaktsiooni puhul tuleb

rakendada kohaseid meetmeid (standardne hooldus) ning PDT ravi tuleb katkestada. Ravimit võib

manustada ainult juhul, kui anafülaksia hindamiseks ja raviks vajalikud materjalid ja vastavate

kogemustega personal on koheselt saadaval.

Rindkerevalu (mitte südamega seotud)

Pärast fotodünaamilist ravi PhotoBarr’iga võivad patsiendid kaevata valu rinnaku taga, mis on tingitud

põletikulisest reaktsioonist ravipiirkonnas. Nimetatud valu võib olla nii tugev, et võib vajada

lühiaegset ravi opiaatidega.

Ösofageaalne stenoos

Fotodünaamilise ravi ajal tuleks hoiduda profülaktilisest kortikosteroidide manustamisest söögitoru

striktuuri tekkevõimaluse vähendamiseks, sest on leitud, et kortikosteroidide kasutamine ei vähenda

striktuuri tekkevõimalust, vaid võib seda hoopis soodustada.

Patsientide toitumine

Fotodünaamiline ravi PhotoBarr’iga põhjustab sageli düsfaagiat, odünofaagiat, iiveldust ja

oksendamist. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada esimestel päevadel (kuni 4 nädalat) pärast

laservalguse aplikatsiooni süüa vedelat toitu. Kui söömine ja/või joomine osutub võimatuks või

patsient oksendab korduvalt, tuleb seisundi hindamiseks soovitada haiglasse pöördumist ja patsiendile

vajadusel intravenoosselt vedelikku manustada.

Kasutada enne või pärast radioteraapiat

Kui fotodünaamilist ravi kasutatakse enne või pärast kiiritusravi, peab kahe nimetatud raviprotseduuri

vahel olema piisavalt pikk ajaline intervall, et eelneva ravi poolt põhjustatud põletikureaktsioon oleks

järgmise raviprotseduuri ajaks taandunud.

Trombembolism

Suureneda võib ka trombembolismi oht, eriti pikaajalise liikumatusega patsientidel, pärast ulatuslikku

operatsiooni ning muude trombembolismi riskifaktorite esinemisel.

Järelmeetmed

Käesolevaks ajaks puuduvad andmed PhotoBarr’i pikaajalise (üle 2-aastase) toime kohta. Samuti peab

raviarst arvestama sarvestunud lameepiteeli vohamise võimalusega, mis võib maskeerida

söögitoruvähki. Seetõttu tuleb patsiente adekvaatselt ja hoolikalt jälgida ka pärast ravitud ala

endoskoopiliselt kindlaks tehtud osalist või täielikku kattumist normaalse sarvestunud lameepiteeliga.

PhotoBarr’iga läbi viidud kliinilistes uuringutes toimusid järelkontrollid iga kolme kuu tagant või

kuue kuu möödudes, kui neljal järjestikusel biopsiauuringul ei leitud kõrgelt diferentseerunud

düsplaasiat (vt lõik 5.1). Samuti tuleb juhinduda olemasolevatest ravi ja jälgimise juhistest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Formaalseid koostoimeuuringuid teiste ravimitega farmakokineetiliste ravimitevaheliste koostoimete

hindamiseks ei ole PhotoBarr’iga läbi viidud.

Farmakodünaamiliste koostoimete uuringus leiti, et enne fotodünaamilist ravi või fotodünaamilise ravi

ajal söögitoru striktuuri tekkeohu vähendamiseks manustatud kortikosteroidid võivad vähendada ravi

ohutust.

On võimalik, et fotosensibiliseerivate ainete (näiteks tetratsükliinid, sulfoonamiidid, fenotiasiinid,

sulfanüüluurea, hüpoglükeemilised preparaadid, tiasiiddiureetikumid, griseofulviin ja

fluorokinoloonid) samaaegne kasutamine võib võimendada fotosensitiivsusreaktsiooni.

PhotoBarr kutsub vabade radikaalide ahelreaktsioonide käivitamise teel esile otseseid rakusiseseid

kahjustusi, mille väljenduseks on eelkõige intratsellulaarsete membraanide ja mitokondrite

kahjustused. Koekahjustus tuleneb ka sekundaarsest isheemiast vasokonstriktsiooni, trombotsüütide

aktivatsiooni ja agregatsiooni ning trombide tekke tõttu. Katseloomadel ja rakukultuuridel läbi viidud

uuringutest on selgunud, et fotodünaamilise ravi toimet võivad mõjutada paljud ained, millest mõned

on loetletud allpool. Antud toimeid kinnitavad või ümberlükkavad inimuuringute andmed puuduvad.

Ained, mis seovad aktiivseid hapnikuosakesi või vabu radikaale (näiteks dimetüülsulfoksiid,

beetakaroteen, etanool, formiaat ja mannitool), vähendavad PhotoBarr’i fotodünaamilist toimet.

Prekliinilistest uuringutest on ilmnenud, et koeisheemia, allopurinool, kaltsiumkanali blokaatorid ja

mõned prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid võivad häirida PhotoBarr’iga läbi viidavat

fotodünaamilist ravi. Ravimid, mis vähendavad vere hüübivust, vasokonstriktsiooni või

trombotsüütide agregatsiooni (näiteks tromboksaan A2 inhibiitorid), võivad vähendada

fotodünaamilise ravi tõhusust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Porfimeernaatriumi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa

välistada toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada. Porfimeernaatriumi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole

hädavajalik. Fertiilses eas naised peavad enne ravi, ravi ajal ja vähemalt 90 päeva pärast ravi kasutama

mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Ei ole teada kas porfimeernaatrium eritub rinnapiima või mitte. Imetavatel rottidel eritub

porfimeernaatrium rinnapiima. Imetamine tuleb enne ravi algust lõpetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Fotodünaamilise ravi protseduuri läbi viimiseks võib olla vajalik premedikatsioon sedatiivse toimega

ravimiga, mistõttu tuleb olla ettevaatlik. Protseduuri jaoks sedatiivse toimega ravimite kasutamisel ei

tohi vahetult pärast valgusravi juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõik patsiendid, kes saavad PhotoBarr’i, on fotosensitiivsed ja peavad kasutama vastavaid meetmeid,

et hoiduda otsesest päikesevalgusest ja eredast kunstlikust valgusest (vt lõik 4.4). Avatud

farmakokineetilises uuringus täheldati kõigil 24-l tervel vabatahtlikul fotosensitiivsusreaktsioone,

mille tüüpilisteks väljendusteks olid erütematoosne lööve ja turse ning mis oma intensiivsuselt olid

kerged kuni mõõdukad. Fotosensitiivsusreaktsioonid tekkisid eelkõige näol, kätel ja kaelal – need on

nahapiirkonnad, mis kõige tõenäolisemalt võivad tahtmatult päikesevalguse kätte sattuda. Muid

harvemaid nahareaktsioone (näiteks karvakasvu intensiivistumine, paiksed nahavärvi muutused,

nahasõlmed, kortsud ja õrn nahk) täheldati piirkondades, kus eelnevalt oli esinenud

fotosensitiivsusreaktsioone. Antud nähte võib seostada pseudoporfüüria seisundiga (mööduv ravimi

poolt põhjustatud porfüüria nahavorm). Nimetatud uuringus täheldatud fotosensitiivsusreaktsioonide

esinemissagedus ja iseloom erinesid varasemates pahaloomuliste kasvajatega patsientidel läbi viidud

uuringutes leitud esinemissagedusest (umbes 20%) või PhotoBarr’i ärilistel eesmärkidel kasutamisel

teatatud spontaansest esinemissagedusest (<20%). On võimalik, et täheldatud

fotosensitiivsusreaktsioonide kõrge esinemissagedus oli tingitud kestvast viibimisest valguse käes

kliinilise uuringu läbiviimise kohas või päikesevalguse käes pärast uuringukohast lahkumist. Samuti

võis fotosensitiivsusreaktsioonide tekkimisel oma osa etendada tervete ja suhteliselt nooremate

uurimisaluste aktiivsem elustiil pahaloomuliste kasvajatega patsientidega võrreldes.

Kontrollitud uuringus Barretti söögitoru ja kõrgelt diferentseerunud düsplaasiga patsientidel võrreldi

fotodünaamilist ravi PhotoBarr’i + omeprasooliga (PDT+OM) ainult omeprasooliga (OM). PDT+OMi

grupis raviti kokku 133 patsienti. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks olid

fotosensitiivsusreaktsioonid (69%-l patsientidest), söögitoru stenoos (40%-l), oksendamine (32%-l),

mittekardiaalse päritoluga valu rindkeres (20%-l), püreksia (20%-l), düsfaagia (19%-l), kõhukinnisus

(13%-l), dehüdratsioon (12%-l) ja iiveldus (11%-l). Enamus nimetatud kõrvaltoimetest olid oma

intensiivsuselt kerged kuni mõõdukad.

b. Kõrvalnähtude tabuleeritud kokkuvõte

Täheldatud kõrvaltoimed on toodud tabelis 5 ja on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ning

esinemissageduse alusel. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100,

1/1000, <1/100); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete põhjal).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5. Kokkuvõte porfimeernaatriumi kõrvalnähtudest.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: Bronhiit, küüne seeninfektsioon, sinusiit, nahainfektsioon.

Teadmata: Kopsupõletik

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt: Basaalrakuline kartsionoom, lentiigo.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: Leukotsütoos.

Teadmata: Aneemia

Immuunsüsteemi häired

Teadmata: Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Dehüdratsioon*.

Sage: Söögiisu vähenemine, elektrolüütide tasakaalu häired.

Aeg-ajalt: Hüpokaleemia.

Psühhiaatrilised häired

Sage: Ärevus, unetus.

Aeg-ajalt: Rahutus.

Närvisüsteemi häired

Sage: Peavalu, paresteesia, maitsetundlikkuse häire.

Aeg-ajalt: Peapööritus, hüpesteesia, treemor.

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: Silma ärritus, silma turse.

Teadmata: Katarakt

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: Kurtus, kõrvade kumisemine, kõrvade kumisemise süvenemine.

Südame häired

Sage: Tahhükardia, valu rindkeres.

Aeg-ajalt: Stenokardia, kodade virvendus, kodade laperdus, ebamugavustunne rinnus.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: Hüpertensioon, hemorraagia, kuumad hood, hüpotensioon, ortostaatiline

hüpotensioon.

Teadmata: Embolism, süvaveenitromboos, flebiit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Pleuraefusioon, farüngiit, atelektaas, düspnoe.

Aeg-ajalt: Lämbumistunne, pingutusdüspnoe, veriköha, hüpoksia, ninakinnisus,

aspiratsioonipneumoonia, produktiivne köha, hingamise depressioon, verepais

hingamiselundkonnas, ähkimine.

Seedetrakti häired

Väga sage: Omandatud söögitoru stenoos*, oksendamine*, düsfaagia, kõhukinnisus,

iiveldus*.

Sage: Luksumine, odünofaagia, kõhulahtisus, düspepsia, söögitoru haavand,

ülakõhuvalu*, kõhuvalu, veriokse, söögitoru valu, röhitised, veriroe, söögitoru

häire, toidu regurgitatsioon, kõhu rigiidsus, söögitoruspasm, ösofagiit.

Aeg-ajalt: Vedel väljaheide, haavandiline ösofagiit, ebamugavustunne kõhus, kõhu

paisumine, alakõhuvalu, omandatud maolukuti stenoos, lõhenenud huuled,

koliit, kõhupuhitus, gastriit, seedetrakti verejooks, halitoos, söögitoru

verejooks, söögitoru perforatsioon.

Teadmata: Trahheoösofageaalne fistul, seedeelundite nekroos

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Fotosensitiivsusreaktsioon.

Sage: Nahasügelus, lööve, õrn nahk, paikne nahavärvuse muutus, naha haavand,

eksfoliatiivne dermatiit, kuiv nahk, miilium, makulopapuloosne lööve,

papuloosne lööve, arm, naha hüperpigmentatsioon, nahakahjustus, nahasõlm,

urtikaaria.

Aeg-ajalt: Külm higi, dermatiit, ebanormaalne karvakasv, suurenenud tendents veritsuste

tekkeks, keloidne haavand, öine higistamine, fotosensitiivne lööve, makulaarne

lööve, kestendav lööve, kärn, armi valu, vitiliigo.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: Seljavalu, jäsemevalu.

Aeg-ajalt: Liigese kontraktuur, liigese liikuvuse ulatuse vähenemine, muskuloskeletaalne

valu rindkeres, plantaarne fastsiit.

Neerude ja kuseteede häired:

Aeg-ajalt: Uriinipeetus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: Günekomastia.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

Aeg-ajalt: Pigmentsünnimärk.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Püreksia.

Sage: Kangestus, jõuetus.

Aeg-ajalt: Kuumatunne, erüteem süstekohas, letargia, üldine halb enesetunne, perifeerne

turse, valu, pastoosne turse, temperatuuri talumatus, nõrkus.

Uuringud

Sage: Kaalulangus, kehatemperatuuri tõus.

Aeg-ajalt: Vere albumiinisisalduse vähenemine, vere kloorisisalduse suurenemine, vere

uureasisalduse suurenemine, hematokriti vähenemine, hemoglobiinisisalduse

vähenemine, hapnikuga küllastumuse vähenemine, üldvalgu vähenemine.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: Valu pärast protseduuri, abrasioon.

Aeg-ajalt: Vill, verejooks pärast protseduuri.

* vt lõik c.

c. Valitud kõrvalnähtude kirjeldus

Tõsistest kõrvaltoimetest loeti PhotoBarr’i PDT+OM grupis 44 (23,1%) raviga seotud olevat. Kõige

sagedasemaks raviga seotud tõsiseks kõrvaltoimeks oli dehüdratsioon (4%), mida täheldati 5

patsiendil. Enamus kõrvaltoimeid olid seedetrakti häired (8% - 11 patsienti), täpsemalt iiveldus (3% -

4 patsienti), oksendamine (3% - 4 patsienti) ja ülakõhuvalu (2% - 2 patsienti).

Enamus raviga seotud söögitoru stenoosidest (hõlmab söögitoru ahenemist ja söögitoru striktuuri)

PhotoBarr’i PDT+OM grupis olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad (92%). Kõiki söögitoru

striktuuri juhte peeti raviga seotuks, 1% juhtudest oli tegemist raske striktuuriga.

Esimese ravikuuri ajal täheldatud söögitoru striktuuride esinemissagedus oli 12%. Pärast teist

ravikuuri tõusis striktuuride esinemissagedus 32%-ni, striktuure täheldati eelkõige piirkondades, kus

teine ravipiirkond kattus esimesega. Kolm ravikuuri saanud patsientidel oli striktuuride

esinemissagedus 10%. Enamusel juhtudest olid striktuurid kerge kuni mõõduka raskusastmega ja

nende kõrvaldamiseks piisas 1…2 söögitoru dilatatsiooni protseduurist. 8% juhtudest oli tegemist

raske striktuuriga, mis nõudis korduvaid (6…>10) dilatatsiooni protseduure. Steroidid ei vähenda ega

hoia ära söögitoru stenoosi teket.

4.9 Üleannustamine

PhotoBarr

PhotoBarr’i üleannustamise kohta puuduvad andmed. Soovitatav annus 2 mg/kg manustati ühe korra

asemel kaks korda kahepäevaste intervallide tagant (10 patsienti) ja kolmel korral kahe nädala vältel (1

patsient) ilma märkimisväärsete kõrvaltoimeteta. Üleannustamise mõju fotosensitiivsuse kestusele ei

ole teada. PhotoBarr’i üleannustamise korral ei tohi laserravi kasutada. Üleannustamise korral peavad

patsiendid kaitsma 90 päeva vältel oma silmi ja nahka otsese päikesevalguse või ereda kunstliku

valguse eest. Nimetatud ajavahemikul tuleb patsientidel testida residuaalset fotosensitiivsust (vt lõik

4.4). Porfimeernaatrium ei ole dialüüsitav.

Laservalgus

Mõnedel pindmise endobronhiaalse tuumoriga patsientidel on kasutatud valgusdoose, mis ületavad

2…3 korda soovitatavaid doose. Ühel patsiendil täheldati selle järgselt eluohtlikku düspnoed, samas

kui teistel märkimisväärsed tüsistused puudusid. Valguse üledoseerimise korral võib eeldada

sümptomite tugevnemist ja normaalsete kudede kahjustumist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: fotodünaamilise/kiiritusravi sensibilisaator, ATC-kood: L01XD01

Toimemehhanism

Porfimeernaatrium on porfüüriühikute segu, mis on kahe- kuni kaheksakaupa ahelatesse ühendatud.

Porfimeernaatriumi tsütotoksiline toime sõltub valgusest ja hapnikust. Fotodünaamiline ravi

PhotoBarr’iga on kaheetapiline protsess. Fotodünaamilise ravi esimeses etapis manustatakse

intravenoosse süstena PhotoBarr’i. Ravimi kliirens enamikust kudedest toimub 40…72 tunni vältel,

kuid tuumorikoes, nahas ja retikuloendoteliaalsüsteemi kuuluvates organites (näiteks maksas ja

põrnas) püsib porfimeernaatrium pikemat aega. Teiseks ravietapiks on kahjustunud piirkonna

valgustamine 630 nm laservalgusega. Ravi selektiivsus tuumorikoe ja düsplastilise koe suhtes võib

osaliselt olla tingitud porfimeernaatriumi selektiivsest retentsioonist nimetatud kudedes, ent peamiselt

tuleneb see siiski kahjustuskoldele suunatud valguse toimest. Rakukahjustus porfimeernaatriumiga

läbi viidud fotodünaamilise ravi korral on intensiivistunud vabade radikaalide reaktsioonide tagajärg.

Vabad radikaalid võivad tekkida seetõttu, et porfimeernaatrium neelab valgust, moodustades

ergastusseisundis porfüriini. Spinni ülekanne porfimeernaatriumilt molekulaarsele hapnikule võib

genereerida atomaarset hapnikku. Järgnevatel vabade radikaalide reaktsioonidel võivad moodustuda

superoksiid ja hüdroksüülradikaalid. Tuumorirakkude surm võib tuleneda ka sekundaarsest

isheemilisest nekroosist osaliselt tromboksaan A2 poolt vahendatud veresoonte oklusiooni tagajärjel.

Laserravi avaldab fotokeemilist, mitte termilist toimet. Mõne päeva pärast areneb nekrootiline

reaktsioon ja sellega seotud põletikuline reaktsioon.

Kliiniline efektiivsus

Kontrollitud kliinilises uuringus võrreldi PhotoBarr’i PDT+OM (omeprasool) gruppi (n=183) ainult

OM-i grupiga (n=70). Uuringusse lülitati üksnes Barretti söögitoruga patsiendid, kellel oli

histoloogiliselt tõestatud kõrgelt diferentseerunud düsplaasia. Uuringusse ei lülitatud patsiente, kellel

oli tegemist invasiivse söögitoruvähiga, kellel oli esinenud mõni pahaloomuline kasvaja (v.a muu

nahavähk peale melanoomi) või kes olid eelnevalt saanud fotodünaamilist ravi söögitoru piirkonnas.

Muudeks uuringusse mittelülitamise kriteeriumiteks oli teadaolev vastunäidustus omeprasoolraviks.

Fotodünaamilise ravi gruppi randomiseeritud patsiendid said PhotoBarr’i annuses 2 mg/kg kehakaalu

kohta 3…5 minutit vältava aeglase intarvenoosse süstena. Pärast PhotoBarr’i manustamist rakendati

ühel või kahel korral laservalgusravi. Esimene laservalguse aplitseerimine toimus 40…50 tundi pärast

PhotoBarr’i manustamist ja vajadusel teile aplitseerimine 96…120 tundi pärast manustamist.

Omeprasooli manustamine (20 mg kaks korda ööpäevas) algas vähemalt 2 päeva enne PhotoBarr’i

manustamist. Ainult OM-i gruppi randomiseeritud patsiendid said kogu uuringu vältel suukaudselt

omeprasooli annuses 20 mg kaks korda ööpäevas.

Patsiente kontrolliti iga 3 kuu tagant, kuni 4 järjestikulist, iga kolme kuu tagant läbi viidud

kontrollendoskoopial võetud biopsiat olid kõrgelt diferentseerunud düsplaasia suhtes negatiivsed.

Seejärel kontrolliti patsiente kaks korda aastas, kuni viimane uuringusse lülitatud patsient oli pärast

randomiseerimist käinud järelkontrollis vähemalt 24 kuu jooksul.

PhotoBarr’iga läbi viidud fotodünaamiline ravi osutus Barretti söögitoruga patsientidel kõrgelt

diferentseerunud düsplaasia kõrvaldamisel tõhusaks. Viimasel hindamisel, mis toimus vähemalt

24 kuud väldanud jälgimisperioodi möödudes, leiti PhotoBarr’i PDT+OM grupis statistiliselt olulisel

määral rohkem kõrgelt diferentseerunud düsplaasia täieliku ablatsiooniga patsiente (77%) kui ainult

OM-i grupis (39%) [p<0,0001]. 52%-l patsientidest PDT+OM-i grupis täheldati normaalset

sarvestunud lameepiteeli ja 59%-l puudus düsplaasia, samal ajal kui OM-i grupis olid vastavad

näitajad 7% ja 14% (p<0,0001). Antud tulemused kinnitavad pärast 6-kuulist jälgimisperioodi saadud

andmeid, milles kõrgelt diferentseerunud düsplaasia täielik ablatsioon leiti 72%-l patsientidest

PhotoBarr’i PDT+OM grupis ja 31%-l patsientidest ainult OM-i grupis. 41%-l patsientidest täheldati

normaalset sarvestunud lameepiteeli ja 49%-l puudus düsplaasia.

Kaks aastat väldanud minimaalse jälgimisperioodi lõpuks oli düsplaasia arenenud vähiks

13%-l ravikavatsusliku populatsiooni patsientidest PhotoBarr’i PDT+OM grupis võrrelduna 28%-ga

ainult OM-i grupis. Patsientide osakaal, kellel arenes vähk, oli PhotoBarr’i PDT+OM grupis

statistiliselt olulisel määral madalam kui ainult OM-i grupis (p=0,0060). Elulemuse kõverad näitasid,

et jälgimisperioodi lõpuks oli PhotoBarr’i PDT+OM gruppi kuuluvatel patsientidel 83%-line võimalus

mitte vähki haigestuda võrrelduna 53%-ga ainult OM-i grupis. Kahe raviviisi elulemuskõverate

analüüsimisel logaritmilise järkude testiga selgus, et kaks kõverat erinevad ravikavatsuslikus

populatsioonis statistiliselt olulisel määral (p=0,0014), mis viitab haiguse vähiks progresseerumise

tunduvalt aeglasemale kulule PhotoBarr’i PDT+OM grupis.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetiline uuring porfimeernaatriumile on läbi viidud 12 endobronhiaalse vähiga patsiendil

ja 23 tervel katseisikul (11 meest ja 12 naist), kellele manustati porfimeernaatriumi aeglase

intravenoosse süstena annuses 2 mg/kg kehakaalu kohta. Plasmaproove koguti süstimise järgselt kuni

56 päeva (patsiendid) või 36 päeva (vabatahtlikud).

Patsientidel oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) vahetult peale manustamist 79,6 μg/ml

(variatsioonikoefitsient 61%, kõikumine 39…222 μg/ml), vabatahtlike Cmax oli 40 μg/ml ja AUCinf

2400 μg/h/ml.

Jaotumine

In vitro on porfimeernaatriumi seondumine inimese plasmavalkudega umbkaudu 90% ja

plasmakontsentratsioonid vahemikus 20 μg/ml kuni 100 μg/ml, sõltumata ravimi kontsentratsioonist.

Eritumine

PhotoBarr eritub organismist aeglaselt, patsientide keskmine kogukehakliirens (CLT) on 0,859 ml/h/kg

kehakaalu kohta (variatsioonikoefitsient 53%). PhotoBarr’i sisalduse vähenemine plasmas oli

bieksponentsiaalne, lühikese jaotumisfaasi ja väga pika eliminatsioonifaasiga, mis algas umbes 24

tundi pärast manustamist. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) patsientidel oli 21,5 päeva

(variatsioonikoefitsient 26 %, kõikumine 264…672) ja vabatahtlikel 17 päeva.

Eripopulatsioonid

Neeru- ja maksafunktsiooni puudulikkuse mõju porfimeernaatriumi ekspositsioonile ei ole uuritud (vt

lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Sugu ei mõjuta farmakokineetilisi parameetreid peale maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise

aja (tmax), mis naistel on umbes 1,5 tundi ja meestel 0,17 tundi. Soovitatava fotoaktivatsiooni ajal

40…50 tundi pärast manustamist on porfimeernaatriumi farmakokineetiline profiil meestel ja naistel

sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Standardsetes genotoksilisuse uuringutes ei osutunud porfimeernaatrium valguse puudumisel

mutageenseks. Koos aktiveerimisega valguse toimel oli porfimeernaatrium mõnedes in vitro

uuringutes mutageenne.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole tõestanud porfimeernaatriumi ohutust raseduse ajal, sest ei

ole kasutatud aktiveerimist valgusega. Prekliinilistes uuringutes on rottidel ja küülikutel täheldatud

fetotoksilisust, kuid mitte teratogeensust, seda suuremate annuste (suuremad kui 4 mg/kg) ja sagedama

manustamise korral (iga päev) kui kliinilises praktikas.

Prekliinilised uuringud näitavad, et porfimeernaatriumi koostisosad erituvad peamiselt väljaheitega.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Soolhape (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber: 3 aastat.

Süstelahus: kasutada kohe (3 tunni jooksul).

Pärast lahustamist tuleb PhotoBarr kohe (3 tunni jooksul) valguse eest kaitstult ära kasutada.

Temperatuuril 23 °C on süstelahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus tagatud 3 tunni jooksul.

Mikrobioloogilisest vaatenurgast tuleks süstelahust kasutada kohe. Kui süstelahust kohe ei kasutata,

langeb vastutus säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutajale.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Mitte kasutada pärast väliskarbil ja viaalil märgitud kõlblikkusaja lõppu.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida viaal valguse eest kaitsmiseks väliskarbis.

Lahustatud ravimi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

15 mg pulbrit halli värvi butüülkummist korgiga klaasviaalis (I tüüpi klaas, maht 7 ml).

Pakendi suurus: 1 viaal.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitlemiseks

Juhised lahustamiseks

PhotoBarr’i 15 mg viaal lahustatakse 6,6 ml 5%-lise glükoosi süstelahusega, mis annab

porfimeernaatriumi süstelahuse lõppkontsentratsiooniks 2,5 mg/ml.

Teisi lahuseid ei tohi lahustamiseks kasutada. PhotoBarr’i ei tohi samas lahuses segada koos teiste

ravimitega.

Lahustage vajalik arv PhotoBarr viaale, et patsient saaks vajaliku annuse, 2 mg/kg kehakaalu kohta.

Enamikul patsientidest (kehakaaluga kuni 75 kg) piisab kahest PhotoBarr’i 75 mg viaalist. Iga

PhotoBarr’i 15 mg viaal katab täiendavalt 7,5 kg kehakaalu.

Mahapillamine ja hävitamine

PhotoBarr mahakukkunud jäägid tuleb ära pühkida niiske lapiga. Vältige kokkupuudet silmade ja

nahaga, kuna valgusele eksponeerides võivad esineda fotosensitiivsed reaktsionid. Soovitatav on

kasutada kummikindaid ja silmade kaitset.

PhotoBarr on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada vastavalt

kohalikele seadustele.

Juhuslik kokkupuude

PhotoBarr ei ole ei primaarne silmaärritaja ega primaarne nahaärritaja. PhotoBarr võib olla silmaja/

või nahaärritaja, kuna ereda valguse olemasolul esineb fotosensitiivsuse tekkimise võimalus.

Ravimi valmistamise ja/või manustamise ajal on oluline vältida kokkupuudet silmade ja nahaga.

Juhusliku üleannustamise korral tuleb ravimit saanud inimene hoida ereda valguse eest kaitstult.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Axcan Pharma International B.V.

Engelenkampstraat 72

NL-6131JJ Sittard

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/272/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25. märts 2004

Müügiloa uuendamise kuupäev: 4. märts 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Selle toote kohta leiate põhjalikku teavet Euroopa Ravimiameti veebilehelt