Preotact

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Preotact 100 mikrogrammi pulber ja lahusti süstelahuse valmistamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Preotact sisaldab parathormooni, mis on toodetud Escherichia coli tüvest rekombinantse DNA

tehnoloogia abil.

Ravimit tarnitakse kahekambrilises kolbampullis.

Kolbampulli esimene kamber sisaldab 1,61 mg parathormooni.

Üks annus (71,4 mikroliitrit) sisaldab 100 mikrogrammi parathormooni. Üks kolbampull sisaldab 14

annust.

Kolbampulli teine kamber sisaldab steriilset lahustit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber ja lahusti süstelahuse valmistamiseks.

Valge või kollakasvalge pulber ja selge, värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi kõrge luumurru tekke riskiastmega postmenopausis naistel (vt lõik 5.1).

Uuringutes on näidatud lülisamba murdude, ent mitte reieluukaela murdude esinemissageduse olulist

vähenemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Parathormooni soovitatav annus on 100 mikrogrammi, manustatuna üks kord ööpäevas süstena kõhu

naha alla.

Patsientidele tuleb õpetada õiget süstimistehnikat (vt lõik 6.6). Preotact’i pensüstlaga on kaasas

kasutusjuhend, mis õpetab patsiente pensüstalt õigesti kasutama. Pensüstal ei kuulu kolbampulle

sisaldava pakendi koosseisu.

Patsiendid peavad täiendavalt kasutama kaltsiumi ja D-vitamiini preparaate kui nende sisaldus toidus

on ebapiisav.

Olemasolevatele andmetele tuginedes võib pidev ravi Preotact’iga kesta kuni 24 kuud (vt lõik 4.4).

Pärast ravi lõpetamist Preotact’iga võib patsientide ravimist jätkata bisfosfonaatidega, et saavutada luu

mineraalse tiheduse edasine suurenemine (vt lõik 5.1).

Eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) ei ole vaja

annust korrigeerida. Kasutamise kohta raske neerupuudulikkusega patsientidel puuduvad andmed.

Seetõttu ei tohi Preotact’i raske neerupuudulikkusega patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (7…9 punkti Child-Pugh hindamisskaalal) ei

ole vaja annust korrigeerida. Kasutamise kohta raske maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad

andmed. Seetõttu ei tohi Preotact’i raske maksapuudulikkusega patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Lapsed ja noorukid

Preotact’i ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud. Preotact’i ei tohi lastel ja

noortel täiskasvanutel kasutada.

Eakad patsiendid

Annuse korrigeerimine sõltuvalt vanusest ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Preotact on vastunäidustatud patsientidel:

• kellel on tegemist ülitundlikkusega parathormooni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

(vt lõik 6.1);

• kes on varasemalt saanud kiiritusravi skeleti piirkonda;

• kellel on tegemist hüperkaltseemia ja muude fosfori ja kaltsiumi ainevahetuse häiretega;

• kellel esinevad muud metaboolsed luuhaigused kui primaarne osteoporoos (sealhulgas

hüperparatüreoidism ja Paget’i luutõbi);

• kellel esineb luuspetsiifilise alkaalse fosfataasi sisalduse teadmata põhjusega suurenemine

veres;

• kellel on tegemist raske neerupuudulikkusega;

• kellel on tegemist raske maksapuudulikkusega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsientidel, kellel alustatakse ravi Preotact’iga, tuleb 1., 3. ja 6. ravikuul kontrollida seerumi ja/või

uriini kaltsiumisisaldust. Patsientidel, kellel seerumi üldkaltsiumisisaldus on olnud esimese kuue

ravikuu vältel normi piires, ei ole hilisem jälgimine enam vajalik.

Ravi ajal Preotact’iga on täheldatud seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist. Seerumi

kaltsiumisisaldus saavutab maksimumi 6…8 tundi pärast manustamist ning langeb lähteväärtuseni

20…24 tundi pärast igat parathormooni annuse manustamist. Seega, kui patsiendilt võetakse

vereproov seerumi kaltsiumisisalduse jälgimiseks, siis tuleb seda teha vähemalt 20 tundi pärast viimast

manustamist.

Juhised vere suurenenud kaltsiumisisalduse puhuks

Patsiente, kellel ravi ajal Preotact’iga täheldatakse püsivalt vere kaltsiumisisalduse suurenemist (üle

normi ülempiiri), tuleb uurida kaasuvate haiguste suhtes (näiteks hüperparatüreoidism). Kui muud

hüperkaltseemia põhjust ei leita, tuleb järgida järgmisi ravisoovitusi:

• Lõpetada kaltsiumi ja D-vitamiini preparaatide kasutamine.

• Vähendada Preotact’i annustamise sagedust 100 mikrogrammile ülepäeviti.

• Kui vere kaltsiumisisaldus on jätkuvalt üle normi ülempiiri, tuleb Preotact’i manustamine

katkestada ja jälgida patsienti kuni vere kaltsiumisisalduse normaliseerumiseni.

Hüperkaltseemia ja/või hüperkaltsiuuriaga patsiendid

Preotact’i kasutamist on uuritud patsientidel, kellel esines hüperkaltseemia ja/või hüperkaltsiuuria.

Nimetatud patsientidel oli ravi ajal suurem tõenäosus hüperkaltseemia ja/või hüperkaltsiuuria

taastekkimiseks.

Preotact’i kasutamist ei ole uuritud aktiivse neerukivitõvega patsientidel. Aktiivse või varasemalt

esinenud neerukivitõvega patsientidel tuleb Preotact’i kasutada ettevaatusega.

Preotact’i kasutamisel südameglükosiide saavatel patsientidel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Rottidel läbi viidud uuringutes täheldati Preotact’i pikaajalise manustamisega seoses osteosarkoomi

esinemissageduse suurenemist (vt lõik 5.3). Siiski täheldati osteosarkoome ainult annuste korral, mille

puhul saavutatud süsteemne ekspositsioon ületas enam kui 27-kordselt süsteemse ekspositsiooni

inimesel, mis saavutatakse 100 mikrogrammise annuse manustamisel. Täiendavate kliiniliste andmete

saamiseni ei tohi ravi kestvus ületada soovitatavat 24 kuud.

Preotact sisaldab metakresooli, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Antud ravimi üks annus sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Parathormoon on kehaomane peptiid, mis ei metaboliseeru maksas ega inhibeeri maksa

mikrosomaalseid ravimeid metaboliseerivaid ensüüme (näiteks tsütokroom P450 isoensüümid).

Parathormoon ei seondu veres valkudega ja sellel on väike jaotusruumala. Seetõttu ei ole Preotact’i

kasutamisel oodata koostoimeid teiste ravimitega ning spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi

viidud. Preotact’i väljatöötamise kliinilise programmis ei ole ravimite koostoimeid täheldatud.

Parathormooni kombineerimisel alendronaadiga ei ole täheldatud suuremat efektiivsust (kasutades

tulemusnäitajana luu mineraalse tiheduse muutusi) kui kummagi raviviisi puhul eraldivõetuna (vt lõik

5.1).

Arvestades Preotact’i toimemehhanismi, võib samaaegne kasutamine koos südameglükosiididega luua

eelsoodumuse digitaalise toksilisuse tekkeks kui areneb hüperkaltseemia.

4.6 Rasedus ja imetamine

Parathormooni kasutamise kohta raseduse ja rinnaga toitmise ajal puuduvad andmed. Katseloomadel

läbi viidud reproduktiivse toksilisuse uuringud on mittetäielikud (vt lõik 5.3).

Raseduse ja rinnaga toitmise ajal ei tohi parathormooni kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna mõnedel Preotact’iga ravitud patsientidel on täheldatud peapöörituse episoode, peavad

patsiendid kuni sümptomite kadumiseni hoiduma autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevad andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad kahest platseebokontrolliga kliinilisest uuringust,

milles kokku osales 2642 postmenopausaalse osteoporoosiga naist, kellest 1341 said parathormooni.

Vähemalt ühte kõrvaltoimet täheldati uuringutes ligikaudu 71,4%-l parathormooni saanud

patsientidest.

Hüperkaltseemia ja/või hüperkaltsiuuria väljendavad parathormooni teadaolevat farmakodünaamilist

toimet seedetraktile, neerudele ja luustikule. Hüperkaltseemiat täheldati 25,3%-l ja hüperkaltsiuuriat

39,3%-l Preotact’iga ravitud patsientidest. Hüperkaltseemia oli mööduva iseloomuga ja seda täheldati

kõige sagedamini esimese kolme ravikuu vältel. Kliinilistes uuringutes kasutati hüperkaltseemiaga

toimetulemiseks vere kaltsiumisisalduse jälgimist ning eeldefineeritud ravi algoritmi (vt lõik 4.3, 4.4 ja

5.1).

Väga sageli täheldatud kõrvaltoimeks oli veel iiveldus.

Alljärgnev tabel annab ülevaate kõrvaltoimetest, mida parathormooni grupis täheldati vähemalt 0,5%

võrra sagedamini kui platseebogrupis. Kõrvaltoimete esinemissageduse kirjeldamiseks on kasutatud

järgmisi kategooriaid: väga sage (>1/10); sage (>1/100, 1/1000, <1/100); harv

(>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000), sealhulgas üksikjuhud.

Preotact suurendab seerumi kusihappesisaldust. Kõigist 100 mikrogrammi ööpäevas parathormooni

saanud patsientidest täheldati vere kusihappesisalduse suurenemist 8 patsiendil (0,6%) ja

hüperurikeemiat 5 patsiendil (0,4%). Ehkki kõrvaltoimetena teatati ka podagrast, artralgiast ja

neerukivitõvest, ei ole täiesti selge kas vere kusihappesisalduse suurenemine on seotud Preotact’i

manustamisega.

Parathormooni vastased antikehad

Ulatuslikus III-faasi kliinilises uuringus täheldati parathormooni vastaseid antikehi 3%-l Preotact’i

saanud naistest võrrelduna 0,2%-ga platseebogrupis. Positiivse antikehade tiitriga naistel ei täheldatud

ülitundlikkusreaktsioone, allergilisi reaktsioone, mõju luu mineraalse tiheduse muutustele ega vere

kaltsiumisisaldusele.

4.9 Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Preotact’iga läbi viidud kliinilistes uuringutes on teatatud 17-st tahtmatust üleannustamise juhust.

Ühekordse annusena on Preotact’i manustatud kuni 5 mikrogrammi/kg kohta ning korduva annusena 3

mikrogrammi/kg kohta ööpäevas 3 päeva vältel ja 2,5 mikrogrammi/kg kohta ööpäevas 7 päeva vältel.

Üleannustamise korral esinevateks oodatavateks sümptomiteks on kestev hüperkaltseemia, iiveldus,

oksendamine, peapööritus ja peavalu.

Üleannustamise ravi

Preotact’ile ei ole spetsiifilist antidooti. Oletatava üleannustamise ravi peaks hõlmama Preotact’i

manustamise ajutist katkestamist, seerumi kaltsiumisisalduse jälgimist ja sobivat toetavat ravi, nagu

näiteks vedeliku manustamine. Preotact’i suhteliselt lühiajalise farmakoloogilise toime tõttu ei ole

muud ravimeetodid tavaliselt vajalikud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: parathormoon, ATC-kood: H05 AA03

Toimemehhanism

Preotact sisaldab rekombinantset inimese parathormooni, mis on identne täispika kehaomase 84

aminohappest koosneva polüpeptiidiga.

Parathormooni füsioloogilisteks toimeteks on luu moodustumise stimuleerimine, mis põhineb otsesel

toimel luud moodustavatesse rakkudesse (osteoblastidesse), ning kaudne kaltsiumi soolest imendumise

soodustamine ja kaltsiumi tubulaarse tagasiimendumise ja fosfaatide renaalse eritumise suurendamine.

Farmakodünaamilised toimed

Parathormooni toimed luustikule sõltuvad süsteemse ekspositsiooni mudelist. Parathormooni sisalduse

mööduv suurenemine Preotact’i subkutaanse manustamise järgselt stimuleerib uue luukoe

moodustumist trabekulaarsetele ja kortikaalsetele (periostaalsetele ja/või endostaalsetele)

luupindadele, kuna stimuleerib eelistatult osteoblastide, mitte osteoklastide aktiivsust.

Toime seerumi kaltsiumisisaldusele

Parathormoon on peamine seerumi kaltsiumisisalduse homöostaasi reguleerija. Vastusena Preotact’i

(100 mikrogrammi parathormooni) subkutaansele manustamisele suureneb seerumi kaltsiumisisaldus

järk-järgult, saavutades maksimaalse väärtuse (keskmine kaltsiumisisalduse suurenemine 129

patsiendil oli 0,15 mmol/l) umbes 6…8 tundi pärast manustamist. Üldreeglina langeb seerumi

kaltsiumisisaldus 24 tunni vältel pärast manustamist tagasi lähteväärtusele.

Kahes platseebokontrolliga kliinilises uuringus, mis hõlmas kokku 2642 postmenopausaalse

osteoporoosiga naist täheldati hüperkaltseemiat 25,3%-l Preotact’iga ravitud patsientidest, võrrelduna

4,3%-ga platseeboga ravitud patsientidest. Hüperkaltseemia oli mööduva iseloomuga ja seda täheldati

kõige sagedamini esimese kolme ravikuu vältel. Kliinilistes uuringutes kasutati hüperkaltseemiaga

toimetulemiseks vere kaltsiumisisalduse jälgimist ning eeldefineeritud ravi algoritmi (vt lõik 4.3 ja

4.4).

Kliiniline efektiivsus

Mõju luumurdude esinemissagedusele

Keskses 18-kuulises topeltpimedas, platseebokontrolliga, III-faasi kliinilises uuringus (TOP-uuring)

uuriti postmenopausaalse osteoporoosiga naistel Preotact’i toimet luumurdude esinemissagedusele.

Kokku 2532 patsienti (1286 Preotact’i ja 1246 platseebogrupis) vanuses 45…94 aastat (8,1% vanuses

45…54 aastat ja 11,4% vanuses ≥75 aasta) said randomiseeritult kas 100 mikrogrammi Preotact’i

ööpäevas või platseebot. Kõik patsiendid said täiendavalt ravi kaltsiumi (700 mg ööpäevas) ja Dvitamiini

(400 RÜ ööpäevas) preparaatidega.

Mõlemas uuringugrupis oli umbes 19%-l patsientidest enne uuringusse lülitamist esinenud vähemalt

üks lülisamba murd. Keskmine lülisamba nimmeosa T-skoor oli mõlemas uuringugrupis enne uuringu

algust ligikaudu -3,0.

Kokku 2532-st randomiseeritud ravikavatsuslikust (ITT – Intention-to-treat) patsiendist täheldati 59-l

patsiendil uuringu käigus vähemalt ühte uut lülisamba murdu: 42-l patsiendil platseebogrupis (3,37%)

ja 17-l patsiendil Preotact’i grupis (1,32%), p=0,001. Preotact’i gruppi kuulunud patsientidel vähenes

18-kuulise raviperioodi järgselt uue lülisamba murru tekke suhteline risk platseebogrupiga võrreldes

61%.

Ühe või enama uue lülisamba murru vältimiseks tuli uuringu üldpopulatsioonist ravida 48 naist

keskmiselt 18 kuu vältel. Varasemalt esinenud luumurdudega patsientidel oli vastav näitaja (NNT –

Number Needed to Treat) 21 patsienti.

Mitte-lülisamba murdude esinemissageduse osas ei täheldatud uuringugruppide vahel statistiliselt

olulist erinevust (5,52% Preotact’i ja 5,86% platseebogrupis).

Kõige suuremat luumurdude esinemissageduse vähenemist täheldati kõrge luumurru tekke

riskiastmega patsientidel, nagu näiteks eelneva luumurruga patsientidel ja patsientidel, kellel lülisamba

nimmeosa T-skoor oli < -3.

III-faasi kliinilisse uuringusse lülitati suhteliselt väike arv patsiente (2…3%) , kellel oli menopausist

möödas vähem kui 5 aastat ja kes olid vanuses 45…54 aastat. Nimetatud patsientide tulemused ei

erinenud uuringu üldistest tulemustest.

Mõju luu mineraalsele tihedusele

Keskses kliinilises uuringus suurendas 18-kuuline ravi Preotact’iga lülisamba nimmeosa luu

mineraalset tihedust 6,5% võrra, võrrelduna -0,3%-ga platseebogrupis (p<0,001). Puusa (üldine,

reieluukael ja trohhanter) luu mineraalne tiheduse osas täheldati samuti platseebogrupiga võrreldes

statistiliselt olulist suurenemist: vastavalt 1,0%, 1,8% ja 1% Preotact’i grupis võrrelduna -1,1%, -0,7 ja

-0,6% platseebogrupis (p<0,001).

Ravi jätkamisel kuni 24. kuuni antud uuringu avatud jätku-uuringus täheldati luu mineraalse tiheduse

edasist suurenemist. Lülisamba nimmeosas ja reieluukaela luu mineraalse tiheduse suurenemine

Preotact’iga ravitavatel patsientidel oli võrreldes lähtetasemega vastavalt 6,8% ja 2,2%.

Preotact’i mõju luu arhidektoonikale hinnati kvantitatiivse kompuutertomograafia ja perifeerse

kvantitatiivse kompuutertomograafia abil. Volumeetriline trabekulaarne luu mineraalne tihedus

lülisamba nimmeosas suurenes 18-kuulise ravi vältel lähtetasemega võrreldes 38% võrra.

Analoogiliselt suurenes ka üldine puusa volumeetriline trabekulaarne luu mineraalne tihedus 4,7%

võrra. Sarnast volumeetrilist trabekulaarset luu mineraalse tiheduse suurenemist täheldati ka

reieluukaelas, trohhanteris ja trohhanterite vahelisel alal. Ravi Preotact’iga vähendas volumeetrilist

kortikaalset luu mineraalset tihedust (mõõdetuna kodarluu distaalses osas ja sääreluu diafüüsi

keskosas), samas kui luu periostaalne ümbermõõt ja muud luu kortikaalse tugevuse näitajad jäid

samaks.

24-kuulises parathormooni ja alendronaadi kombinatsioonravi uuringus (PaTH) hinnati Preotact’i

mõju luu arhidektoonikale samuti kvantitatiivse kompuutertomograafia abil. Volumeetriline

trabekulaarne luu mineraalne tihedus lülisamba nimmeosas suurenes 12-kuulise ravi järgselt

lähteväärtusega võrreldes vastavalt 26%, 13% ja 11% (ainult Preotact, Preotact ja alendronaat ning

ainult alendronaat). Sarnaselt suurenes antud kolmes uuringugrupis ka üldine puusa luu mineraalne

tihedus (vastavalt 9%, 6% ja 2%).

Osteoporoosi ravi kombinatsioon- või järjestikulise raviga

PaTH uuring oli Rahvusliku Tervishoiuinstituudi (NIH) poolt sponsoreeritud randomiseeritud,

platseebokontrolliga, 2 aastat vältav, mitmekeskuseline topeltpime uuring, milles hinnati ainult

alendronaadi, ainult Preotact’i ning alendronaadi ja Preotact’i kombinatsioonravi efektiivsust

postmenopausaalse osteoporoosi ravis. Uuringusse lülitati naised vanuses 55…85 aastat, kelle luu

mineraalse tiheduse T-skoor oli väiksem kui -2,5 või väiksem kui -2 juhul kui esines vähemalt üks

täiendav luumurru riskifaktor. Kõik naised said täiendavalt ravi kaltsiumi (400…500 mg) ja Dvitamiini

(400 RÜ) preparaatidega.

Kokku 238 postmenopausis naist randomiseeriti esimeseks 12 kuuks kolme ravigruppi: Preotact (100

mikrogrammi parathormooni), alendronaat (10 mg) või Preotact’i ja alendronaadi kombinatsioonravi.

Uuringu teisel aastal randomiseeriti Preotact’i gruppi kuulunud naised omakorda saama kas

alendronaati või sobivat platseebot. Kahte ülejäänud uuringugruppi kuulunud naised said teisel aastal

alendronaati.

Uuringu alguses oli kokku 165 naisel (69%) T-skoor alla -2,5 ja 112 naisel (47%) oli pärast menopausi

esinenud vähemalt üks luumurd.

Aastase ravi järgselt täheldati järgmisi tulemusi: lülisamba nimmeosa luu mineraalse tiheduse

suurenemine võrreldes lähtetasemega oli Preotact’i ning Preotact’i ja alendronaadi kombinatsioonravi

grupis sarnane (vastavalt 6,3% ja 6,1%), ent mõnevõrra väiksem alendronaadi grupis (4,6%). Puusa

luu mineraalse tiheduse suurenemine oli antud kolmes grupis vastavalt 0,3%, 1,9% ja 3,0%.

Teise uuringuaasta lõpus (s.t. 12 kuud pärast Preotact’i võtmise lõpetamist) täheldati teisel

uuringuaastal alendronaati saanud patsientidel kahekordse energiaga röntgenabsorptsiomeetrilisel

(DXA) uuringul lülisamba luu mineraalse tiheduse keskmiselt 12%-list suurenemist. Patsientidel, kes

teisel uuringuaastal olid saanud platseebot, oli keskmine luu mineraalse tiheduse suurenemine

lähtetasemega võrreldes 4%, ent see oli mõnevõrra langenud võrreldes esimese uuringuaasta lõpus

täheldatud väärtusega. Puusa luu mineraalne tihedus oli üheaastase alendronaatravi järgselt keskmiselt

4,5% võrra suurem kui enne ravi algust, võrreldes 0,1%-lise langusega platseebogrupis.

180-l postmenopausis naisel läbi viidud uuringus suurendas 12-kuuline kombineeritud ravi Preotact’i

ja hormoonasendusraviga lülisamba nimmeosa luu mineraalset tihedust oluliselt enam kui ainult

hormoonasendusravi (7,1% vs. 1,1%; p<0,001). Preotact’i ja hormoonasendusravi kombinatsioon oli

tõhus sõltumata vanusest ning luu regeneratsiooni ja resorptsiooni vahekorrast ja luu mineraalsest

tihedusest enne ravi algust.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

100 mikrogrammi parathormooni manustamisel kõhunaha alla suureneb vereplasma parathormooni

kontsentratsioon kiiresti, saavutades maksimumi 1…2 tundi pärast manustamist. Keskmine

poolväärtusaeg on umbes 1,5 tundi. 100 mikrogrammi parathormooni absoluutne biosaadavus

subkutaansel manustamisel kõhu naha alla on 55%.

Jaotumine

Tasakaalukontsentratsiooni staadiumi jaotusruumala intravenoosse manustamise järgselt on ligikaudu

5,4 l. Parathormooni jaotusruumala varieeruvus eri indiviidide vahel on umbes 40%.

Biotransformatsioon

Parathormoon eemaldatakse kiiresti verest maksas leiduva vastava retseptori vahendusel ning

lammutatakse lühemateks peptiidfragmentideks. Amino-terminaalsed fragmendid lammutatakse edasi

maksarakkude sees, samas kui karboksü-terminaalsed fragmendid vabastatakse uuesti verre ja

eritatakse neerude kaudu. Arvatakse, et nimetatud karboksü-terminaalsed fragmendid omavad tähtsust

parathormooni aktiivsuse regulatsioonis. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes moodustab täispikk

parathormoon (1-84) ainult 5…30% molekuli veres tsirkuleerivatest vormidest, samas kui 70…95%

esineb karboksü-terminaalsete fragmentidena. Pärast Preotact’i subkutaanset manustamist

moodustavad C-terminaalsed fragmendid 60…90% molekuli veres tsirkuleerivatest vormidest.

Parathormooni süsteemne kliirens (45,3 l/tunnis) pärast intravenoosset annust vastab ligikaudu maksa

normaalsele verevoolule ja viitab toimeaine ekstensiivsele hepaatilisele metabolismile. Süsteemse

kliirensi varieeruvus eri indiviidide vahel on umbes 15%.

Eliminatsioon

Parathormoon metaboliseerub peamiselt maksas, vähemal määral ka neerudes. Parathormooni ei

eritata muutumatul kujul organismist. Veres tsirkuleerivad karboksü-terminaalsed fragmendid

filtreeritakse neerude kaudu, edasise tubulaarse reabsorptsiooni käigus lammutatakse need veel

väiksemateks fragmentideks.

Maksapuudulikkus

Kuuel mõõduka maksapuudulikkusega mehel ja naisel läbi viidud uuringus täheldati parathormooni

keskmise lähtetaseme suhtes korrigeeritud ekspositisiooni (AUC) umbes 20%-list suurenemist

võrreldes kokku 12 samast soost normaalse maksafunktsiooniga indiviidiga.

Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud.

Neerupuudulikkus

Kaheksal kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega mehel ja naisel (kreatiniini kliirens 30…80

ml/min) täheldati parathormooni üldise ekspositsiooni ja Cmax-i vähest suurenemist (vastavalt 22% ja

56%) võrreldes kokku 16 samast soost normaalse neerufunktsiooniga indiviidiga.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) ei ole parathormooni

farmakokineetikat uuritud.

Eakad patsiendid

Preotact’i farmakoneetikas ei ole täheldatud ealisi erinevusi (vahemikus 47…88 aastat). Annuse

korrigeerimine sõltuvalt vanusest ei ole vajalik.

Sugu

Ravimi kasutamist on uuritud ainult postmenopausis naistel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, mutageensuse, viljakuse- ja reproduktsioonitoksilisuse ja lokaalse

talutavuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Ahvidel, kellele manustati Preotact’i 6 kuu vältel subkutaanselt, täheldati ravimi ekspositsiooni juures,

mis oli madalam kliinilisest ekspositsioonist, neerutuubuluste mineraliseerumise sagenemist.

Rottidel, kellele manustati peaaegu terve eluaja vältel üks kord ööpäevas Preotacti, täheldati annusest

sõltuvat liigset luukoe moodustumist ja luukasvajate, sealhulgas osteosarkoomi, esinemissageduse

suurenemist, mis oli kõige tõenäolisemalt tingitud epigeneetilistest mehhanismidest. Roti ja inimese

luufüsioloogia erinevustest tulenevalt on antud leiu kliiniline tähendus arvatavasti väike. Kliinilistes

uuringutes ei ole mitte ühtegi osteosarkoomi täheldatud.

Puuduvad uuringud lootelise, arengulise, perinataalse või postnataalse toksilisuse kohta. Ei ole teada

kas rekombinantne inimese parathormoon eritub imetavate loomade rinnapiima.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Mannitool

Sidrunhappe monohüdraat

Naatriumkloriid

Soolhape, lahjendatud (pH korrigeerimiseks)

Naatriumhüdroksiid 1N (pH korrigeerimiseks)

Lahusti

Metakresool

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber: 30 kuud

Valmislahus: kasutusel oleva ravimi keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud säilitamisel 28

päeva vältel temperatuuril 2 ºC…8 ºC. 28-päevase kasutusperioodi vältel võib valmislahust säilitada

kuni 7 päeva vältel temperatuuril kuni 25 ºC.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC. Mitte külmutada.

Hoida kolbampull väliskarbis, et kaitsta seda valguse eest.

Valmislahus: Hoida külmkapis (2 ºC…8 ºC). Mitte külmutada. Pärast süstelahuse valmistamist võib

seda 28-päevase kasutusaja vältel kuni 7 päeva säilitada väljaspool külmkappi temperatuuril kuni 25

ºC (vt lõik 6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend koosneb kahekambrilisest kolbampullist, keskmisest korgist, gofreeritud korgist (sisaldab

kummitihendit), mis eraldab eesmises kambris oleva lüofiliseeritud pulbri, ja tagumisest korgist, mis

eraldab teises kambris oleva lahusti.

Kolbampull: kahekambrilise kolbampulli klaasosad on valmistatud I tüüpi klaasist.

Kork (keskmine ja tagumine): kork on valmistatud hallist bromobutüülkummist.

Gofreeritud kork (sisaldab kummitihendit): Gofreeritud kork on valmistatud alumiiniumist ja

kummitihend on valmistatud bromobutüülkummist.

Üks kahekambriline kolbampull sisaldab 1,61 mg parathormooni ja 1,13 ml lahustit (14 annust).

Preotact on saadaval 2 ja 6 kahekambrilist kolbampulli sisaldavas pakendis. Kõik pakendi suurused ei

pruugi olla müügil.

Pakend ei sisalda Preotact pensüstalt ja süstlanõelu.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Preotact’i süstitakse korduvkasutatava Preotact pensüstla abil. Kahekambrilise kolbampulli sisu

segatakse Preotact pensüstlas. Pärast segamist peab lahus olema selge ja värvitu.

MITTE LOKSUTADA; loksutamine võib põhjustada toimeaine denatureerumise.

Juhul kui Preotact’i valmislahus on hägune, värvust muutnud või sisaldab lahustumata osakesi, tuleb

kolbampull pensüstlast eemaldada ja uus kolbampull pensüstlasse laadida.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Nycomed Danmark ApS

Langebjerg 1

DK-4000 Roskilde

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/339/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

24.04.2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV