Orphacol

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orphacol 50 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 50 mg koolhapet.

Abiaine(d): laktoos (145,79 mg kapsel).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Piklik, läbipaistmatu, sinine ja valge kapsel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Orphacol on näidustatud 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusest tingitud sapphapete sünteesi kaasasündinud häirete raviks vähemalt 1 kuu vanustel imikutel, kuni 18-aastastel lastel ja noorukitel ning täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima kogenud hepatoloog, lastel pediaater-hepatoloog.

Kui koolhappe monoteraapia kasutamisel ravivastus püsivalt puudub, tuleb kaaluda teiste ravivõimaluste kasutamist (vt lõik 4.4). Patsientidel tuleb ravivastust hinnata järgmiselt: esimese aasta jooksul iga 3 kuu tagant, järgmise 3 aasta jooksul iga 6 kuu tagant ja seejärel kord aastas (vt allpool).

Annustamine

Annus tuleb eriarstiabi osutavas üksuses igale patsiendile vastavalt veres ja/või uriinis kromatograafiliselt määratud sapphapete profiilile eraldi kohandada.

3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkus

Imikute, laste, noorukite ja täiskasvanute ööpäevane annus on 5–15 mg/kg. Minimaalne annus on kõikides vanuserühmades 50 mg ja annust kohandatakse 50 mg kaupa. Täiskasvanutel ei tohi ööpäevane annus ületada 500 mg.

Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkus

Imikute, laste, noorukite ja täiskasvanute ööpäevane annus on 5–15 mg/kg. Minimaalne annus on kõikides vanuserühmades 50 mg ja annust kohandatakse 50 mg kaupa. Täiskasvanutel ei tohi ööpäevane annus ületada 500 mg.

Kui ööpäevane annus koosneb mitmest kapslist, võib annuse jaotada mitmeks osaks, et imiteerida koolhappe pidevat tekkimist organismis ja vähendada korraga võetavate kapslite arvu.

Ravi alustamisel ja annuse kohandamisel tuleb (esimese raviaasta jooksul iga 3 kuu tagant või sagedamini ja teise aasta jooksul iga 6 kuu tagant) seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsiooni hoolikalt jälgida, kasutades gaaskromatograafiat-mass-spektromeetriat (GC-MS) või samaväärset meetodit koos mass-spektromeetriaga. Määrata tuleb 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkuse (3β, 7α-dihüdroksü- ja 3β, 7α, 12α-trihüdroksü-5-koleenhapete) või Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkuse (3-okso-7α-hüdroksü- ja 3-okso-7α, l2α-dihüdroksü-4-koleenhapete) korral sünteesitavate sapphappe ebanormaalsete metaboliitide kontsentratsioonid. Iga analüüsi käigus tuleb annuse kohandamise vajadus uuesti läbi vaadata. Tuleb valida väikseim koolhappe kontsentratsioon, mis efektiivselt vähendab sapphapete metaboliitide kontsentratsiooni võimalikult nulli lähedale.

Patsiente, keda on varem ravitud teiste sapphapetega või teiste koolhappepreparaatidega, tuleb ravi alustamisel Orphacoliga samamoodi tähelepanelikult jälgida. Annus tuleb kohandada eespool kirjeldatud viisil.

Jälgida tuleb ka maksanäitajaid, soovitatavalt sagedamini kui seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsiooni. Seerumi gamma-glutamüültransferaasi (GGT), alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse tõus ja/või seerumi sapphapete kontsentratsiooni samaaegne suurenemine üle normaalse võib viidata üleannustamisele. Ravi alustamisel koolhappega on täheldatud transaminaaside aktiivsuse lühiajalist tõusu, mis ei viita vajadusele annust vähendada, kui GGT ei ole tõusnud ja kui seerumi sapphapete kontsentratsioon väheneb või on normaalvahemikus.

Pärast ravi algperioodi tuleb seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsioon (kasutades mass-spektromeetriat) ning maksanäitajad määrata vähemalt kord aastas ja tulemustele vastavalt annust kohandada. Organismi kiire kasvu, samaaegse haiguse ja raseduse ajal tuleb ravi jälgimiseks teha lisaanalüüse või sagedamaid uuringuid (vt lõik 4.6).

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel kasutamise kogemus puudub. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel kasutamise andmed ei ole kättesaadavad. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Maksakahjustus

3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusest tingitud kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta on andmeid vähe. Eeldatakse, et diagnoosimise ajal esineb patsiendil osaline maksakahjustus, mis koolhappe manustamise korral paraneb. Koolhappe annust tuleb kohandada individuaalselt.

Puudub kasutamise kogemus patsientidel, kelle maksakahjustuse põhjus on muu kui 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkus, ja annuseid soovitada ei saa. Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Familiaalne hüpertriglütserideemia

Familiaalse hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas imendub koolhape sooles tõenäoliselt halvasti. Familiaalse hüpertriglütserideemiaga patsientidel tuleb koolhappe annus kindlaks teha ja kohandada nii, nagu eespool kirjeldatud, kuid sel

juhul võib olla vaja suuremat annust, mis ületab märkimisväärselt täiskasvanute maksimaalset annust 500 mg ööpäevas ning on ohutu.

Lapsed

Koolhapet on kasutatud vähemalt 1 kuu vanustel imikutel ning lastel ja noorukitel. Soovituslikud annused põhinevad koolhappe kasutamise kogemustel selles populatsioonis. 1 kuu kuni 2 aasta vanuste imikute ja väikelaste ning laste ja noorukite ööpäevane annus on 5–15 mg/kg ja annus tuleb kohandada igale patsiendile individuaalselt.

Manustamisviis

Orphacoli kapsleid tuleb võtta koos toiduga iga päev umbes samal kellaajal, hommikuti ja/või õhtuti. Toiduga manustamine võib suurendada koolhappe biosaadavust ja parandada talutavust. Ravimi regulaarne ja kindlatel kellaaegadel manustamine kergendab seda, et patsient või hooldaja järgib raviskeemi. Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega, ilma närimata.

Imikutele ja lastele, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapslid avada ja sisu lisada imiku piimasegule või mahlale. Lisainfo vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus koolhappe või ravimi mis tahes abiaine suhtes.

Fenobarbitaali samaaegne kasutamine koolhappega (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi koolhappega tuleb lõpetada, kui hepatotsellulaarne talitlushäire, mida hinnatakse protrombiini aja mõõtmisega, ei parane 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist koolhappega. Tuleb jälgida kaasneva nähuna esinevat sapphapete üldkontsentratsiooni vähenemist uriinis. Kui ilmnevad selged raskekujulise maksapuudulikkuse nähud, tuleb ravi lõpetada varem.

Familiaalne hüpertriglütserideemia

Familiaalse hüpertriglütserideemia esmakordse diagnoosiga patsientidel või haiguse esinemise korral perekonnas võib koolhape sooles halvasti imenduda. Neil patsientidel tuleb koolhappe annus leida ja kohandada nii, nagu eespool kirjeldatud, kuid võib olla vaja suuremat annust, mis ületab märkimisväärselt 500 mg ööpäevast maksimaalset annust täiskasvanutel.

Abiained

Orphacoli kapslid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fenobarbitaal on koolhappe antagonist. 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusega patsientidel, keda ravitakse koolhappega, on fenobarbitaali kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kasutada tuleb teisi ravimeid.

Tsüklosporiin mõjutab nii koolhappe farmakokineetikat, pärssides sapphapete maksas imendumist ja hepatobiliaarset eritumist, kui ka farmakodünaamikat, pärssides kolesterooli 7α-hüdroksülaasi. Tsüklosporiini koosmanustamist koolhappega tuleb vältida. Kui tsüklosporiini manustamist peetakse vajalikuks, tuleb jälgida sapphapete kontsentratsiooni seerumis ja uriinis ning koolhappe annust sellele vastavalt kohandada.

Sapphapete sekvestrandid (kolestüramiin, kolestipool, kolesevelaam) ja teatud antatsiidid (nt alumiiniumhüdroksiid) seovad sapphappeid ja põhjustavad nende väljutamist. Eeldatavasti vähendab nende ravimite manustamine koolhappe toimet. Sapphapete sekvestrantide või antatsiidide annuse ja koolhappe annuse manustamise vahele peab jääma 5 tundi, sõltumata sellest, mis ravimit manustatakse esimesena.

Toidu toimet koolhappe biosaadavusele ei ole uuritud. Esineb teoreetiline võimalus, et koos toiduga manustamine võib suurendada koolhappe biosaadavust ja parandada talutavust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võivad naised ja nende partnerid ei pea koolhappe manustamise ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Rasestuda võivad naised peavad rasedustesti tegema niipea, kui tekib raseduse kahtlus.

Rasedus

Koolhappe kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid (4 rasedusjuhtu). Ravi ajal rasestunutel ei täheldatud koolhappest tingitud kõrvaltoimeid ning vastsündinud olid normaalse arenguga ja terved. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

On äärmiselt oluline, et rasedad jätkaksid raseduse ajal ravi. Ettevaatuse mõttes tuleb rasedaid ja loodet tähelepanelikult jälgida.

Imetamine

Koolhape ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima, kuid kasutades Orphacoli terapeutilistes annustes, ei ole oodata toimet rinnaga toidetavatele vastsündinutele/imikutele. Orphacoli võib kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Andmed koolhappe toime kohta fertiilsusele puuduvad. Terapeutiliste annuste kasutamisel ei ole oodata toimet fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Koolhappel toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole või on see toime tühine.

4.8 Kõrvaltoimed

Alljärgnevas tabelis on kirjanduse põhjal loetletud kõrvaltoimed, mis koolhappe raviga on kaasnenud. Nimetatud kõrvalnähtude esinemissagedus ei ole teada (ei saa hinnata kättesaadavate andmete alusel).

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede häired

Transaminaaside aktiivsuse tõus

Sapikivid

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Kihelus

Ravi ajal Orphacoliga on täheldatud kiheluse ja/või kõhulahtisuse esinemist. Need reaktsioonid taandusid pärast annuse vähendamist ja viitavad üleannustamisele. Patsientidel, kellel esineb kihelus ja/või püsiv kõhulahtisus, tuleb uurida võimalikku üleannustamist, määrates seerumi ja/või uriini sapphapete kontsentratsiooni (vt lõik 4.9).

Pärast pikaajalist ravi on registreeritud sapikivide esinemist.

Lapsed

Esitatud ohutusandmed pärinevad peamiselt lastelt. Kättesaadavad kirjandusandmed ei ole piisavad, et teha kindlaks koolhappe ohutuse erinevus laste vanuserühmades või laste ja täiskasvanute vahel.

4.9 Üleannustamine

Registreeritud on sümptomaatilise üleannustamise episoode, sealhulgas juhusliku üleannustamise juhtum. Kliinilistest nähtudest täheldati vaid kihelust ja kõhulahtisust. Laborianalüüsid näitasid seerumi gamma-glutamüültransferaasi (GGT) transaminaaside aktiivsuse tõusu ja seerumi sapphapete kontsentratsiooni suurenemist. Annuse vähendamise korral kliinilised nähud taandusid ja laborinäitajad normaliseerusid.

Juhusliku üleannustamise korral tuleb ravi pärast kliiniliste sümptomite ja/või bioloogiliste kõrvalekallete normaliseerumist soovitusliku annusega jätkata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: sapi ja maksa ravimid, sapphappe preparaadid, ATC-kood: A05AA03

Koolhape on inimese peamine esmane sapphape. 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi kaasasündinud puudulikkusega patsientidel on esmaste sapphapete biosünteesi aktiivsus väike või puudub. Mõlemad kaasasündinud haigused on väga haruldased: Euroopas on esinemissagedus 10 miljoni elaniku kohta ligikaudu 3–5 patsienti, kellel on 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkus, ja Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkuse esinemissagedus on hinnanguliselt kümme korda väiksem. Ravimata jätmise korral muutub sapphapete mittefüsioloogiliste kolestaatiliste ja hepatotoksiliste metaboliitide kontsentratsioon maksas, seerumis ja uriinis valdavaks. Ravi põhineb sapphappest sõltuva sapivoolu komponendi taastamisel, mis võimaldab sapierituse taasteket ja toksiliste metaboliitide eritamist sapi toimel; sapphapete toksiliste metaboliitide tekke pärssimisel negatiivse tagasiside kaudu kolesterooli 7α-hüdroksülaasile, mis on sapphapete sünteesi kiirust piirav ensüüm; patsientide toitumuse parandamisel, korrigeerides rasvade ja rasvlahustuvate vitamiinide vähest imendumist sooles.

Kirjanduses avaldatud kliinilised andmed põhinevad väikestel patsiendikohortidel ja üksikutel haigusjuhtudel; patsientide koguarv on väike, sest haigused on haruldased. Haiguste haruldus ei võimaldanud teha ka kontrollitud kliinilisi uuringuid. Kokku on kirjanduses avaldatud ligikaudu 60 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi puudulikkusega patsiendi koolhappe ravitulemused. Detailsed pikaajalised andmed koolhappe monoteraapia kohta on olemas 15 patsiendi kohta, keda jälgiti kuni 12,9 aastat. Kirjanduses on koolhappe kasutamise tulemused avaldatud 7 Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi puudulikkusega patsiendi kohta, keda on jälgitud kuni 14 aastat. Detailsed keskpikad kuni pikaajalised andmed on olemas neist 5 patsiendi kohta, kellest 1 patsiendile oli määratud koolhappe monoteraapia. On näidatud, et suukaudne koolhappe ravi lükkab edasi või ennetab vajadust maksasiirdamise järele, normaliseerib laborinäitajad, parandab maksa histoloogilisi kahjustusi ja parandab oluliselt kõiki patsiendi sümptomeid. Uriini mass-spektromeetriline analüüs koolhappe ravi ajal näitas koolhappe olemasolu ja sapphapete toksiliste metaboliitide märkimisväärset vähenemist või isegi täielikku kadumist. See viitab sapphapete sünteesi efektiivse tagasiside ja metaboolse tasakaalu taastumisele. Lisaks sellele oli vere koolhappe kontsentratsioon normaalne ja rasvlahustuvate vitamiinide normaalne kontsentratsioonivahemik taastunud.

Lapsed

Kirjanduses avaldatud kliinilised andmed pärinevad patsiendipopulatsioonist, kellel esineb 3β-hüdroksü-Δ5-C27-steroidi oksidoreduktaasi või Δ4-3-oksüsteroid-5β-reduktaasi kaasasündinud puudulikkus ja mis peamiselt hõlmab vähemalt 1-kuuseid imikuid ning lapsi ja noorukeid. Haigusjuhtude koguarv on siiski väike.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ja eetilistel põhjustel ei ole olnud võimalik saada täielikku teavet ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Koolhape – esmane sapphape – imendub osaliselt ileumis. Ülejäänud osa muundavad soolebakterid 7α-hüdroksürühma redutseerimise teel desoksükoolhappeks (3α, 12α-dihüdroksü-5-β-kolaan-24-karboksüülhape). Desoksükoolhape on teisene sapphape. Üle 90 % esmastest ja teisestest sapphapetest reabsorbeeritakse ileumis spetsiifiliste aktiivsete transporterite abil ja viiakse portaalveeni kaudu tagasi maksa; ülejäänud osa väljutatakse roojaga. Väike osa sapphapetest väljutatakse uriiniga.

Farmakokineetiliste uuringute andmeid Orphacoli kohta ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringuid ei ole aga tehtud sama üksikasjalikult kui ravimitega, sest koolhape on loomade ja inimeste füsioloogias tekkiv aine.

Koolhappe intravenoosne LD50 hiirtel on 350 mg/kg kehakaalu kohta. Parenteraalne manustamine võib põhjustada hemolüüsi ja südameseiskumist. Suukaudsel manustamisel on sapphapetel ja nende sooladel üldjuhul vaid väike toksiline toime. Suukaudne LD50 hiirtel on 1520 mg/kg. Kroonilise toksilisuse uuringutes on koolhappe kõrvaltoimetena sageli registreeritud kehakaalu vähenemist, kõhulahtisust ja maksakahjustust koos transaminaaside aktiivsuse tõusuga. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus koolhapet manustati koos kolesterooliga, täheldati maksa suurenemist ja sapikivide teket.

Genotoksilisuse in vitro katsed ei näidanud koolhappe olulist mutageenset aktiivsust. Loomkatsed näitasid, et koolhape ei põhjustanud teratogeenset toimet ega lootetoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

laktoosmonohüdraat,

kolloidne veevaba ränidioksiid,

magneesiumstearaat.

Kapsli kate:

želatiin,

titaandioksiid (E171),

karmiinsinine (E132).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC-alumiiniumblister, mis sisaldab 10 kapslit.

Pakendi suurused: 30, 60, 120.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamine lastel

Vt ka lõik 4.2. Imikutele ja lastele, kes ei saa kapsleid neelata, võib kapslid avada ja sisu lisada imiku piimasegule või imikutele kohandatud õuna-/apelsini- või õuna-/aprikoosimahlale. Manustamiseks võivad sobida ka teised toidud, nagu puuviljakompott või jogurt, kuid sobivuse ja maitse kohta puuduvad andmed.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoire CTRS

69 rue d’Aguesseau

92100 Boulogne-Billancourt

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel