Orfadin

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Orfadin 2 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 2 mg nitisinooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapslid.

Valged läbipaistmatud kapslid, millele on mustalt trükitud märge „NTBC 2mg”.

Kapsel sisaldab valget kuni valkjat pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kinnitatud diagnoosiga 1. tüüpi päriliku türosineemiaga (HT-1) patsientide ravi kombinatsioonis

türosiini ja fenüülalaniini piiramisega dieedis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi nitisinooniga peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemusi HT-1 patsientide ravimisel. Kõigi

haiguse genotüüpide ravi tuleb alustada nii varakult kui võimalik, et suurendada üldist elulemust ning

vältida tüsistusi nagu maksapuudulikkus, maksavähk või neeruhaigused. Lisaks ravile nitisinooniga

tuleb piirata fenüülalaniini ja türosiini sisaldust dieedis ning pidevalt kontrollida plasma aminohapete

sisaldust (vt. lõike 4.4 ja 4.8).

Nitisinooni annust tuleb reguleerida vastavalt patsiendi eripärale.

Soovituslik algannus lastel ja täiskasvanutel on 1 mg kehakaalu kilogrammi kohta päevas, jagatuna

kaheks annuseks ning manustatud suu kaudu.

Annuse reguleerimine

Regulaarse kontrolli käigus tuleb jälgida suktsinüülatsetooni sisaldust uriinis, maksafunktsiooni teste

ning alfa-fetoproteiinide taset (vt. lõik 4.4). Kui suktsinüülatsetoon on uriinis ikkagi leitav kuu aega

pärast nitisinooni ravi alustamist, tuleb nitisinooni annust suurendada 1,5 mg/ kehakaalu kilogrammi

kohta päevas, jagatuna kaheks annuseks. Kõigi biokeemiliste näitajate analüüsi põhjal võib osutuda

vajalikuks ka annus 2 mg/kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Seda annust tuleb lugeda kõigi

patsientide puhul maksimaalseks annuseks.

Kui biokeemiline reaktsioon ravimile on rahuldav, tuleb annust reguleerida üksnes vastavalt kehakaalu

suurenemisele.

Ent lisaks ülal nimetatud testidele võib ravi alguses või seisundi halvenemisel osutuda vajalikuks

jälgida täpsemalt ka teisi biokeemilisi näitajaid (s.t. plasma suktsinüülatsetoon, uriini 5-

aminolevulinaat (ALA) ja erütrotsütaarse porfobilinogeeni (PBG) - süntaasi aktiivsus).

Eripopulatsioonid

Puuduvad spetsiifilised annustamissoovitused eakatele patsientidele või neeru- või maksapuudulikkusega

patsientidele.

Lapsed

Nitisinooni ohutust ja toimet on lastel uuritud. Soovitatav annus milligrammides kehakaalu

kilogrammi kohta on lastel sama mis täiskasvanutel.

Manustamisviis

Kapsli võib avada ning selle sisu võib vahetult enne manustamist lahustada väheses vees või

toitesegus.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Nitisinooni võtvad emad ei tohi imetada (vt lõike 4.6 ja 5.3).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Plasma türosiinisisalduse jälgimine

Enne ravi alustamist nitisinooniga on soovitatav teostada patsiendi silmade läbivaatus pilulambiga.

Patsient, kellel ilmnevad nitisinoon-ravi käigus nägemishäired, tuleks viivitamatult saata silmaarsti

juurde läbivaatusele. Tuleb tagada, et patsient järgiks oma toitumisrežiimi, ning mõõta plasma

türosiini kontsentratsioon. Kui plasma türosiini tase ületab 500 mikromooli/l, tuleb veelgi piirata

türosiini ja fenüülalaniini sisaldust toidus. Plasma türosiini kontsentratsiooni alandamiseks ei ole

soovitatav vähendada nitisinooni annust või ravi katkestada, sest metaboolne puudulikkus võib

halvendada patsiendi kliinilist seisundit.

Maksa jälgimine

Maksafunktsiooni tuleb jälgida regulaarselt maksafunktsiooni testide ja maksa piltdiagnostika abil.

Samuti soovitatakse jälgida seerumi alfa-fetoproteiini kontsentratsiooni. Seerumi alfa-fetoproteiini

kontsentratsiooni tõus võib olla märk ravi sobimatusest. Patsientide puhul, kelle alfa-fetoproteiini

kontsentratsioon on suurenenud või kelle maksas on märke sõlmedest, tuleb alati uurida pahaloomulise

protsessi esinemist maksas.

Vereliistakute ja valgete vereliblede (WBC) jälgimine.

Soovitav on regulaarselt kontrollida vereliistakute ja valgete vereliblede arvu, kuna kliinilise

hindamise käigus täheldati mõnel juhul pöörduva trombotsütopeenia ja leukopeenia esinemist.

Kontrollvisiitidel tuleb käia iga 6 kuu tagant; kõrvalnähtude korral on soovitatav lühem

visiitidevaheline intervall.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Formaalseid koostoimete uuringuid teiste ravimitega pole teostatud.

In vitro metaboliseerub nitisinoon CYP 3A4 abil ning seetõttu võib vajalikuks osutuda annuse

reguleerimine, kui nitisinooni manustatakse samaaegselt selle ensüümi inhibiitorite või

indutseerijatega.

In vitro uuringute põhjal ei ole põhjust eeldada, et nitisinoon inhibeeriks CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1 või 3A4 abil toimuvat metabolismi.

Formaalseid koostoimeuuringuid toitudega ei ole teostatud. Efektiivsus- ja ohutusuuringute käigus

manustati nitisinooni koos toiduga. Seetõttu on soovituslik, et nitisinoonravi alustamisel koos toiduga,

peaks see ka edaspidi jätkuma samamoodi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Nitisinooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada. Nitisinooni ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole

hädavajalik.

Imetamine

Nitisinooni sattumine inimese rinnapiima ei ole teada. Loomkatsetes on selgunud emapiimas leiduva

nitisinooni põhjustatud sünnijärgsed kõrvaltoimed. Nitisinooni võtvad emad ei tohi last rinnaga toita,

sest lapse tervise kahjustumine rinnapiimas leiduva nitisinooni tõttu ei ole välistatud (vt lõike 4.3

ja 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kui patsiendil tekivad nägemisteravust mõjutavad kõrvalnähud, tuleb kaaluda autojuhtimise ja

masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt on loetletud raviga seotud ning vähemalt võimalikuks peetavad kõrvaltoimed jagatuna

kehasüsteemi organiklassi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedust määratletakse kui

väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni

<1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: trombotsütopeenia, leukopeenia, granulotsütopeenia

Aeg-ajalt: leukotsütoos

Silma kahjustused

Sage: konjunktiviit, sarvkestahägusus, keratiit, fotofoobia, silmavalu

Aeg-ajalt: blefariit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: eksfoliatiivdermatiit, erüteemne lööve, pruritus

Ravi nitisinooniga on seotud suurenenud türosiini tasemetega. Suurenenud türosiini taset on seostatud

sarvkestahägususe ja hüperkeratootiliste lesioonide esinemisega. Seda tüüpi türosineemiaga seotud

toksilisust peaks vähendama türosiini ja fenüülalaniini sisalduse piiramine toidus (vt lõige 4.4).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisjuhtudest ei ole teatatud. Juhuslikult sissevõetud nitisinoon põhjustab türosiini taseme

tõusu isikul, kes on tavalisel toidul ilma türosiini ja fenüülalaniini piiramiseta. Kõrgenenud türosiini

kontsentratsiooni organismis on seostatud silma-, naha- ja närvisüsteemikahjustustega. Türosiini ja

fenüülalaniini piiramine toidus peaks vähendama selle türosineemia tüübiga seostatavat toksilisust.

Üleannustamise spetsiifilise ravi kohta informatsioon puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained, mitmesugused

seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained, ATC-kood: A16A X04.

Päriliku türosineemia tüüp 1 (HT-1) biokeemiline olemus seisneb fumarüülatsetoatsetaadi hüdrolüaasi

puudulikkuses, mis on türosiini kataboolse raja viimane ensüüm. Nitisinoon on 4-hüdroksüfenüülpüruvaadi

dioksügenaasi inhibiitor; see ensüüm eelneb türosiini kataboolsel rajal fumarüülatsetoatsetaadi

hüdrolüaasile. Tänu normaalse katabolismi inhibeerimisele HT-1’ga patsientidel hoiab

nitisinoon ära toksiliste vaheühendite, maleüülatsetoatsetaadi ja fumarüülatsetotatsetaadi akumuleerumise.

HT-1’ga patsientidel tekivad nendest vaheühenditest toksilised metaboliidid

suktsinüülatsetoon ja suktsinüülatsetoatsetaat. Suktsinüülatsetoon inhibeerib porfüriini sünteesi rada,

tuues kaasa 5-aminolevulinaadi akumuleerumise.

Ravi nitisinooniga normaliseerib porfüriini metabolismi, nii et erütrotsütaarse PBG-süntaasi aktiivsus

ja uriini 5-ALA muutuvad normaalseks, suktsinüülatsetooni eritumine uriinis väheneb, plasma

türosiini kontsentratsioon suureneb ning fenoolhapete eritumine uriinis kasvab. Kliinilise uuringuga

saadud andmed viitavad, et esimesel ravinädalal normaliseerus uriini suktsinüülatsetooni sisaldus

enam kui 90% patsientidest. Kui nitisinooni annus on õigesti määratud, siis ei ole suktsinüülatsetoon

uriinis või plasmas tuvastatav.

Mõju üldisele elulemusele

Ajalooliste võrdlusandmete põhjal võib öelda, et ravi nitisinooniga ning samaaegsed toitumispiirangud

suurendavad elulemuse tõenäosust kõigi HT-1 fenotüüpide puhul. Seda demonstreerib järgnev tabel:

Elulemuse tõenäosus

Nitisinooni ravi Toitumise kontroll *

Vanus ravi alguses või

diagnoosimisel

5 aastat 10 aastat 5 aastat 10 aastat

< 2 kuud 82 -- 28 --

> 2-6 kuud 95 95 51 34

> 6 kuud 92 86 93 59

* Jooniselt 1, Van Spronsen et al., 1994.

Samuti leiti, et nitisinoonravi vähendab hepatotsellulaarse kartsinoomi ohtu (2,3 kuni 3,7 korda),

võrreldes ajalooliste võrdlusandmetega, kus ravis kasutati ainult toitumispiiranguid. Hepatotsellulaarse

kartsinoomi tekke ohtu vähendab veelgi ravi varane alustamine (oht väheneb 13,5 korda, kui ravi

alustatakse enne patsiendi saamist 12 kuu vanuseks).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Puuduvad formaalsed imendumise, jaotumise, metabolismi ja eliminatsiooni uuringud nitisinooniga.

10 terve meessoost vabatahtliku uurimisel, kellele manustati kapslites ühekordne annus nitisinooni

(1 mg/kehakaalu kilogrammi kohta), oli nitisinooni keskmine poolväärtusaeg plasmas 54 tundi.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs on teostatud 207 HT-1 patsiendi põhjal. Kliirensi ja

poolväärtusaja näitajateks saadi vastavalt 0,0956 l/kehakaalu kilogrammi kohta päevas ning 52,1

tundi.

In vitro uuringud, milles kasutati inimese maksa mikrosoome ja cDNA P450 ensüüme, on näidanud

CYP 3A4 vahendusel toimuvat piiratud metabolismi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirtel ja küülikutel on kliiniliselt kasutatavates doosides näidatud embrüofetaalset toksilisust.

Küülikutel kutsus nitisinoon esile annussõltuvaid väärarenguid (nabasong ja gastroskiis) alates doosist,

mis oli 2,5 korda suurem kui maksimaalne inimese soovituslik päevaannus

(2 mg/kehakaalu kilogrammi kohta päevas).

Hiirte pre- ja postnataalse arengu uuringus leiti statsitiliselt erinev poegade elulemuse ja kasvu

vähenemine võõrutusperioodil, kui ekspositsiooni tase oli vastavalt 125- ja 25- kordne võrreldes

maksimaalse soovitusliku annusega inimesel; toimet poegade elulemusele täheldati alates annusest

5 mg kehakaalu kilogrammi kohta päevas. Rottidel vähendas ekspositsioon emapiima kaudu poegade

kehakaalu ning tekitas sarvkesta lesioone.

In vitro uuringud ei näidanud mutageenset toimet, küll aga nõrka klastogeenset toimet. Tõendeid

genotoksilisusest in vivo ei leitud (hiire mikrotuuma test ja hiire maksa mitteplaanilise DNA-sünteesi

test). Kartsinogeensusuuringuid ei ole teostatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

eelželatineeritud (maisi)tärklis

Kapsli kest

želatiin

titaandioksiid (E 171)

Kirjavärv

must raudoksiid (E 172),

šellak,

propüleenglükool.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C…8C).

Kõlblikkusaja vältel võib patsient hoida valmistoodet kuni 3 kuu jooksul temperatuuril kuni 25°C;

selle aja möödumisel tuleb ravim minema visata.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Suure tihedusega polüetüleenpudel, millel on omavolilist avamist tõkestav väikese tihedusega

polüetüleenkork; pudel sisaldab 60 kapslit.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/303/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21/02/2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21/02/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel