NexoBrid

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NexoBrid 2 g geeli pulber ja geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 2 g bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraati, mis pärast kokku segamist vastab 0,09 g/g bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraadile (ehk 2 g/22 g geelis).

Proteolüütilised ensüümid on segu Ananas comosus’e (ananassitaim) varreosast saadud ensüümidest.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Geeli pulber ja geel.

Pulber on valkjas kuni helepruun. Geel on selge ja värvitu.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

NexoBrid on näidustatud põletusraia eemaldamiseks sügavate osaliselt ja kõiki nahakihte hõlmavate termaalsete põletushaavadega täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

NexoBrid’i tohivad peale kanda ainult väljaõppe saanud tervishoiutöötajad spetsialiseeritud põletuskeskustes.

Annustamine

2 g NexoBrid’i pulbrit ja 20 g geeli sisaldav segu kantakse 100 cm2 suurusega põletushaava pinnale.

NexoBrid’i ei tohi kanda peale rohkem kui 15%-le keha kogupindalast (vt ka lõik 4.4 “Koagulopaatia“).

NexoBrid tuleb põletushaavale jätta 4 tunniks. Väga vähe on teavet NexoBrid’i kasutamise kohta nendel piirkondadel, millelt põletusraig pärast ravimi esimest kasutamist ei eemaldunud.

Teine ja järgnev peale kandmine ei ole soovitatav.

Erirühmad

Neerukahjustus

Puudub teave NexoBrid’i kasutamise kohta neerukahjustusega patsientidel.

Maksakahjustus

Puudub teave NexoBrid’i kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel.

Eakad patsiendid

NexoBrid’i kasutamise kogemus eakatel patsientidel (>65 eluaasta) on piiratud. Kasu/riski hindamisel tuleb eakatel patsientidel arvestada sagedamat kaasuva haiguse esinemist või ravi muu ravimiga. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Lapsed

NexoBrid’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8 ja 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

NexoBrid ei ole näidustatud kasutamiseks alla 18-aastastel patsientidel.

Manustamisviis

Kutaanne.

Enne kasutamist tuleb pulber segada geeliga, mille tulemusena moodustub ühtne geel.

NexoBrid tuleb kanda puhtale, keratiinivabale (villid eemaldatud) ja niiskele haavapinnale.

Haavakohal paikselt kasutatavad ravimid (nt hõbesulfadiasiin või povidoonjodiid) tuleb enne NexoBrid’i kasutamist eemaldada ja haav tuleb puhastada.

Juhiseid NexoBrid’i geeli valmistamise kohta vt lõik 6.6.

Patsiendi ja haavapinna ettevalmistamine

Haava, mille kogupindala ei ole suurem kui 15% kogu kehapindalast, saab ravida NexoBrid’iga (vt ka lõik 4.4“Koagulopaatia“).

• Suure haavasideme vahetamisel tuleb kasutada tavapärast valuvastast ravi, mida tuleb alustada vähemalt 15 minutit enne NexoBrid’i peale kandmist.

• Haav tuleb korralikult puhastada ja haavapiirkonnalt pindmine keratiinikiht ehk villid eemaldada, sest keratiin takistab põletusraia vahetut kokkupuudet NexoBrid’iga ega lase NexoBrid’il põletusraiga eemaldada.

• Haavale tuleb 2 tunniks asetada antibakteriaalse lahusega immutatud haavaside.

• Enne NexoBrid’i kasutamist tuleb haavalt eemaldada kõik paikselt kasutatud antibakteriaalsed ravimid. Haavale jäävad antibakteriaalsed ravimid võivad mõjutada NexoBrid’i toimet selle efektiivsust vähendades.

• Ala, millelt te soovite põletusraiga eemaldada, tuleb ümbritseda steriilse parafiinisalvi liimpiirdega, asetades selle ravialast paar sentimeetrit väljapoole (kasutades dosaatorit). Parafiinikiht ei tohi ravitava alaga kokku puutuda, et vältida põletusraia kinni katmist, takistades seeläbi põletusraia vahetut kokkupuudet NexoBrid'iga.

Marraskil naha võimaliku ärritamise vältimiseks soovimatu kokkupuute tõttu NexoBrid’iga saab need alad kaitseks katte steriilse rasvase salvi kihiga.

• Põletushaavale tuleb piserdada steriilset isotoonilist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahust. Haav tuleb ravimi peale kandmise ajal hoida niiske.

NexoBrid’i peale kandmine

• NexoBrid tuleb niisutatud põletushaavale 1,5...3 millimeetri paksuselt paikselt peale kanda 15 minuti jooksul pärast kokku segamist.

• Seejärel tuleb haav katta steriilse umbse kile-haavasidemega, mis kleepub steriilsele liimpiirdematerjalile, mis on peale kantud ülalnimetatud juhiste kohaselt (vt „Patsiendi ja haavapinna ettevalmistamine“). NexoBrid’i geel peab katma kogu umbse haavasideme ja erilist tähelepanu tuleb pöörata sellele, et umbse haavasideme alla ei jää õhku. Umbse haavasideme õrn vajutamine liimpiirdega kokkupuute kohas tagab umbse kile ja steriilse liimpiirde kokkukleepumise ning ravitava ala täieliku kaetuse NexoBrid’iga.

• Haavasidemega haav tuleb katta lahtise paksu koheva haavasidemega, mida hoiab kohal bandaaž.

• Haavaside peab peale jääma 4 tunniks.

NexoBrid’i eemaldamine

• Manustada tuleb ennetavaid valuvastaseid ravimeid.

• Pärast 4-tunnist ravi NexoBrid’iga tuleb umbne haavaside eemaldada aseptiliselt.

• Eemaldada tuleb liimpiire, kasutades steriilset nüriotsalist vahendit (nt keele spaatlit).

• Haavalt tuleb eemaldada lahustunud põletusraig, pühkides selle ära steriilse nüriotsalise vahendiga.

• Haava tuleb esmalt pühkida suure steriilse kuiva marlitüki või salvrätiga, seejärel steriilse isotoonilise naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega immutatud marlitüki või salvrätiga. Ravitud ala tuleb hõõruda, kuni selle pind muutub roosakaks ja on kaetud veritsevate punktide või valgete koelaikudega. Hõõrumine ei eemalda kleepunud lahustumata põletusraiga piirkondadelt, mis on jätkuvalt põletusraiaga kaetud.

• Haavale tuleb veel 2 tunniks asetada antibakteriaalse lahusega immutatud haavaside.

Haava hooldamine pärast surnud naha eemaldamist

• Surnud nahast puhastatud ala tuleb kohe katta ajutise või püsiva nahaasendajaga või haavasidemega, et vältida kuivamist ja/või pseudokärna ja/või nakkuse tekkimist.

• Enne püsiva nahakatte või ajutise nahaasendaja peale kandmist äsja ensümaatiliselt surnud nahast puhastatud alale tuleb ala leotada märja haavasidemega kuni sideme kuivaks muutumiseni.

• Enne siirikute või peamise haavasideme kasutamist tuleb surnud nahast puhastatud ala puhastada ja värskendada, nt harjamine või kraapimine, et võimaldada haavasideme kleepumist.

• Kõiki nahakihte hõlmavad ja sügavad põletushaavad tuleb pärast NexoBrid’i abil surnud naha eemaldamist omasiirikuga katta niipea kui võimalik. Hoolikalt tuleb kaaluda ka püsivate nahakatete (nt omasiirikud) kandmist sügavatele osaliselt nahakihte hõlmavatele haavadele lühikest aega pärast NexoBrid’i abil surnud naha eemaldamist.

Vt lõik 4.4.

Iga NexoBrid’i viaali, geeli või manustamiskõlblikuks muudetud geeli tohib kasutada ainult ühe patsiendi jaoks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, ananassi või papaiini (vt ka lõik 4.4) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraat imendub põletushaava piirkondadest süsteemselt (vt lõik 5.2).

NexoBrid’i ei soovitata kasutada:

- läbistavatel põletushaavadel, kus võõrmaterjal (nt implantaadid, tehisrütmurid ja šundid) ja/või elutähtsad struktuurid (nt suured veresooned, silmad) puutuvad või võivad puutuda kahjustatud naha eemaldamise ajal kokku ravimiga;

- kemikaalidest põhjustatud põletushaavadel;

- radioaktiivsete või muude ohtlike ainetega saastunud haavadel, et vältida ettenägematuid reaktsioone ravimiga ja mürkaine suuremat levimisohtu.

Kasutamine kardiopulmonaalse ja kopsuhaigusega patsientidel

NexoBrid’i kasutamisel kardiopulmonaalse ja kopsuhaigusega, sh kopsude põletustrauma ja kahtlustatava kopsude põletustraumaga patsientidel tuleb olla ettevaatlik.

NexoBrid’i kasutamisel tuleb järgida asjakohase põletushaavahoolduse üldiseid põhimõtteid. Siia kuulub ka lahtise koe asjakohane haavakate.

Põletushaavad, millega kogemused on piiratud või puuduvad

Puudub NexoBrid’i kasutamise kogemus:

- perineaalsetel ja genitaalsetel põletushaavadel;

- elektrist põhjustatud põletushaavadel.

NexoBrid’i kasutamise kohta näo põletushaavadel on vähe teavet.

Nendel patsientidel tuleb NexoBrid’i kasutada ettevaatusega.

Farmakokineetilisi andmeid patsientide kohta, kelle kahjustus on suurem kui 15% kogu kehapindalast, on piiratud hulgal. Ohutuslikel kaalutlustel (vt ka lõik 4.4, Koagulopaatia) ei tohi NexoBrid’i kanda rohkem kui 15%-le keha kogupindalast.

Haavatüsistuste ennetamine

NexoBrid’i uuringutes lubati nähtavate nahajäänukitega haavadel paraneda epiteeli spontaanse taastumise kaudu. Mitmetel juhtudel piisavat paranemist ei toimunud ja haavaga seotud tüsistuste tekkimisel tuli kasutada omasiirikuga katmist. Seega tuleb kõiki nahakihte hõlmavad ja sügavad põletushaavad pärast NexoBrid’i abil kahjustatud naha eemaldamist omasiirikuga katta niipea kui võimalik (vt uuringutulemusi lõik 5.1). Hoolikalt tuleb kaaluda ka püsivate nahakatete (nt omasiirikud) kandmist sügavatele osaliselt nahakihte hõlmavatele haavadele lühikest aega pärast NexoBrid’i abil surnud naha eemaldamist. Vt ka lõike 4.2 ja 4.8.

Surnud naha kirurgilisel eemaldamisel tuleb surnud nahast puhastatud ala kuivamise ja/või pseudokärna ja/või nakkuse tekkimise vältimiseks kohe katta ajutiste või püsivate nahaasendajatega või haavasidemetega. Äsja ensümaatiliselt surnud nahast puhastatud alale püsiva nahakatte (nt omasiirik) või ajutise nahaasendaja (nt võõrsiirik) peale kandmisel tuleb hoolitseda surnud nahast puhastatud ala puhastamise ja värskendamise eest, nt harjamine või kraapimine, et võimaldada haavasideme kleepumist.

Silmade kaitsmine

Vältida tuleb otsekokkupuudet silmadega. Silmade kokkupuutumise ohu korral tuleb patsiendi silmade kaitsmiseks kasutada rasvast silmasalvi.

Silmadega kokkupuutumise korral loputage ravimiga kokku puutunud silmi rohke veega vähemalt 15 minutit.

Ülitundlikkusreaktsioonid, kokkupuude nahaga

NexoBrid’i võimaliku ülitundlikkuse hindamiseks on vähe kliinilisi andmeid.

Kirjanduses on teada antud allergilistest reaktsioonidest bromelaiini suhtes (sh anafülaktilised reaktsioonid ja muud kiiret tüüpi reaktsioonid koos selliste avaldustega nagu bronhospasm, angioödeem, urtikaaria ja limaskesta ning seedetrakti reaktsioonid). Teatatud on arvatavast sensibiliseerimisest pärast suukaudset kokkupuudet ja pärast korduvat tööalast kokkupuudet hingamisteedega. Lisaks on teatatud hilist tüüpi allergilisest nahareaktsioonist (keiliit) pärast pikaajalist dermaalset kokkupuudet (suuloputus).

NexoBrid’i (valgutoode) sensibiliseerimist põhjustavat võimet tuleb arvestada patsientide hilisemal taaskokkupuutel bromelaiini sisaldavate toodetega. NexoBrid’i kasutamine järgmise põletuskahjustuse korral ei ole soovitatav.

Naha kokkupuutel NexoBrid’iga tuleb naha sensibiliseerumise tõenäosuse vähendamiseks nahka veega loputada (vt lõik 6.6).

Risttundlikkus

Kirjanduses on kirjeldatud bromelaiini ja papaiini, aga ka lateksi proteiinide (tuntud lateksi-puuvilja sündroomina), mesilasemürgi ja oliivipuude õietolmu vahelist risttundlikkust.

Koagulopaatia

Ei ole teada, kas NexoBrid’i kasutamisel on mis tahes kliiniliselt oluline toime hemostaasile.

Bromelaiini suukaudsele manustamisele järgnenud võimalike toimetena on kirjanduses mainitud pulsi kiirenemist (sh tahhükardia), trombotsüütide agregatsiooni ja plasma fibrinogeenisisalduse vähenemist ning osalise tromboplastiiniaja ja protrombiiniaja mõõdukat pikenemist. In vitro ja loomkatsete andmed lubavad oletada, et bromelaiin võib soodustada ka fibrinolüüsi. NexoBrid’i kliinilise arendamise ajal ei ilmnenud märke suurenenud veritsusele kaldumisest ega surnud nahast puhastatud koha veritsemisest.

NexoBrid’i tuleb ettevaatusega kasutada koagulatsioonihäiretega, väikese trombotsüütide arvuga ja muudest põhjustest, nt peptiline haavand ja sepsis, põhjustatud suurenenud verejooksuriskiga patsientidel.

Patsiente tuleb jälgida võimalike koagulatsioonihäirete suhtes.

Jälgimine

Lisaks põletushaavadega patsientide tavapärasele jälgimisele (nt elutähtsad näitajad, mahu/vee/elektrolüütide olek, täisvereanalüüs, seerumi albumiinisisaldus ja maksaensüümide sisaldus) tuleb NexoBrid’iga ravitavaid patsiente jälgida järgmiste näitajate suhtes.

- Kehatemperatuuri tõus.

- Paiksete ja süsteemsete põletiku- ja nakkusprotsesside tunnused.

- Seisundid, mida ennetavad valuvaigistid (nt mao laienemine, iiveldus ja äkilise oksendamise oht, kõhukinnisus) või profülaktilised antibiootikumid (nt kõhulahtisus) võivad vallandada või ägestada.

- Paiksete või süsteemsete allergiliste reaktsioonide tunnused.

- Võimalikud toimed hemostaasile (vt ülalt).

Paikselt kasutatud antibakteriaalsete ravimite eemaldamine enne NexoBrid’i kasutamist

Enne NexoBrid’i kasutamist tuleb eemaldada kõik paikselt kasutatud antibakteriaalsed ravimid. Haavale jäävad antibakteriaalsed ravimid võivad mõjutada NexoBrid’i toimet selle efektiivsust vähendades.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid NexoBrid’iga ei ole uuritud.

Bromelaiini suukaudsele manustamisele järgnenud võimalike toimetena on kirjeldatud trombotsüütide agregatsiooni ja plasma fibrinogeenisisalduse vähenemist ning osalise tromboplastiiniaja ja protrombiiniaja mõõdukat pikenemist. In vitro ja loomkatsete andmed lubavad oletada, et bromelaiin võib soodustada ka fibrinolüüsi. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik ja patsienti jälgida, kui määratakse samaaegselt kasutatavad ravimid, mis mõjutavad vere hüübimist. Vt ka lõik 4.4.

Imendumisel toimib NexoBrid tsütokroomi P 450 2C8 (CYP2C8) ja P 450 2C9 (CYP2C9) inhibiitorina. Seda tuleb arvestada NexoBrid'i kasutamisel CYP2C8 substraate (sh amiodaroon, amodiakiin, klorokviin, fluvastatiin, paklitakseel, pioglitasoon, repagliniid, rosiglitasoon, sorafenib ja torasemiid) ja CYP2C9 substraate (sh ibuprofeen, tolbutamiid, glipisiid, losartaan, tselekoksiib, varfariin ja fenütoiin) saavatel patsientidel.

Paikselt pealekantavad antibakteriaalsed ravimid (nt hõbesulfadiasiin või povidoonjodiid) võivad vähendada NexoBrid’I efektiivsust (vt lõik 4.4).

Bromelaiin võib tugevdada fluorouratsiili ja vinkristiini toimeid.

Bromelaiin võib tugevdada AKE-inhibiitorite hüpotensiivset toimet, põhjustades vererõhu oodatust suuremat langust.

Bromelaiin võib suurendada mõnedest ravimitest (nt bensodiazepiinid, barbituraadid, narkootikumid ja antidepressandid) põhjustatud uimasust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

NexoBrid’i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomkatsete põhjal ei saa korralikult hinnata NexoBrid’i võimalikku toimet embrüo/loote arengule (vt lõik 5.2).

NexoBrid’i ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal, sest NexoBrid’i kasutamise ohutus raseduse ajal ei ole veel tõestatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraat või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Pärast NexoBrid’i kasutamist tuleb rinnaga toitmine lõpetada vähemalt 4 päevaks.

Fertiilsus

NexoBrid’i toimete hindamiseks fertiilsusele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed NexoBrid’i kasutamisel olid paikne valu ja mööduv palavik/hüpertermia. Kui NexoBrid’i kasutati põletustega patsientidel ulatuslike haavasidemete vahetamistel ja ravitava ala leotamisel antibakteriaalse vahendiga samaaegselt tavapärase valuvaigisti manustamisega enne ja pärast NexoBrid’i pealekandmist (vt lõik 4.2), teatati valu esinemisest 3,6% patsientidest, palaviku/hüpertermia esinemisest 19,1% patsientidest. Valu ja palaviku/hüpertermia esinemissagedus oli suurem ettevaatusabinõude mittekasutamisel (vt allolevat teavet).

Loetletud kõrvaltoimed

Esinemissageduse kohta kasutatakse järgmisi määratlusi.

Väga sage (>1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10)

Aeg-ajalt (>1/1000 kuni <1/100)

Harv (>1/10 000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedused peegeldavad NexoBrid’i kasutamist põletusraia eemaldamiseks sügavatelt osalistelt või kõiki nahakihte hõlmavatelt põletustelt koos raviskeemiga,

mis sisaldas profülaktilist paikset antibakteriaalset ravimit, tavapärast valuvaigistit ja ka NexoBrid’i kasutamise järgset haavapiirkonna 4 tunniks katmist umbse haavasidemega, et hoida NexoBrid haava peal.

Tärn (*) osutab vastavat kõrvaltoimet puudutavale täiendavale teabele, mis on nimetatud kõrvaltoimete loendi all.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: haavanakkus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused / Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: haavatüsistused*

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik/hüpertermia*

Sage: paikne valu*

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Palavik/hüpertermia

Uuringutes, kus kasutati ravitava ala tavapärast antibakteriaalse vahendiga leotamist enne ja pärast NexoBrid’i peale kandmist (vt lõik 4.2), esines palavik ehk hüpertermia 19,1%-l NexoBrid’iga ravitud patsientidest ja 15,8%-l kontrollpatsientidest, kes said standardset ravi. NexoBrid’i rühmas hinnati see sündmus kergeks, mõõdukaks või raskeks vastavalt 9,1%-l, 9,1%-l ja 0%-l patsientidest.

Uuringutes, kus ei kasutatud leotamist antibakteriaalse vahendiga, esines palavik ehk hüpertermia 35,6%-l NexoBrid’iga ravitud patsientidest ja 18,6%-l kontrollpatsientidest. NexoBrid’i rühmas hinnati see sündmus kergeks, mõõdukaks või raskeks vastavalt 30,0%-l, 5,6%-l ja 1,1%-l patsientidest.

Valu

Uuringutes, kus NexoBrid’i raviskeem sisaldas ennetava valuvaigisti tavapärast kasutamist põletustega patsientidel ulatuslike haavasidemete vahetamisel (vt lõik 4.2), esines paikne valu 3,6%-l NexoBrid’iga ravitud patsientidest ja 4,0%-l kontrollpatsientidest, kes said standardset ravi. NexoBrid’i rühmas hinnati see sündmus kergeks, mõõdukaks või raskeks vastavalt 0,9%-l, 0,9%-l ja 1,8%-l patsientidest.

Uuringutes, kus NexoBrid’iga ravitavatel patsientidel kasutati vajaduse tekkimisel valutustamist, esines paikne valu 23,3%-l NexoBrid’iga ravitud patsientidest ja 11,4%-l kontrollpatsientidest. NexoBrid’i rühmas hinnati see sündmus kergeks, mõõdukaks või raskeks vastavalt 6,7%-l, 7,8%-l ja 8,9%-l patsientidest.

Haava tüsistused

2. ja 3. faasi kliinilistes uuringutes esines NexoBrid’i saavas rühmas teatud tüüpi haavatüsistusi sagedamini kui kontrollrühmas, kes said uuringukeskuse standardravi. Nende juhtude hulka kuulusid haava sügavnemine või kuivamine (lagunemine) viiel (5) patsiendil (2,4%), kes said NexoBrid’i ja null (0) patsiendil, kes said standardset ravi; samuti (osaline) siiriku äratõuge kuuel (6) patsiendil (2,9%), kes said NexoBrid'i ja kahel (2) patsiendil (1,6%), kes said standardset ravi (vt lõik 4.4).

Üldised nakkused

2. faasi ja 3. faasi kliinilistes uuringutes teatati üldistest nakkustest (mitte haavaga seotud, nt kuseteede infektsioonid, viirusinfektsioonid) NexoBrid’i rühmas (0,147 juhtumit ühe patsiendi kohta) sagedamini kui standardravi saavas rühmas (0,079 juhtumit ühe patsiendi kohta).

Lapsed

Kasutamise kohta lastel on ohutust puudutavaid andmeid piiratud hulgal. Nende andmete põhjal eeldatatakse, et 4-aastaste ja vanemate laste ning noorukite üldine ohutusprofiil on sarnane täiskasvanute profiiliga.

4.9 Üleannustamine

Kliinilises uuringus läbi viidud sügavate osaliselt ja/või kõiki nahakihte hõlmavate põletustega patsientide ravi bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraadiga, mis valmistati pulbri/geeli suhtarvuga 1:5 (0,16 g ühe grammi segatud geeli kohta), ei andnud tulemuseks märkimisväärselt erinevaid kõrvaltoimeid võrreldes raviga bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentratsiooniga, mis valmistati pulbri/geeli suhtarvuga 1:10 (0,09 g ühe grammi segatud geeli kohta).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ATC-kood: ei ole veel omistatud

Bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraat on surnud nahka eemaldav aine, mida kantakse paikselt peale põletusraia eemaldamiseks sügavatelt osaliselt ja kõiki nahakihte hõlmavatelt põletustelt.

Toimemehhanism

NexoBrid’is sisalduvate ensüümide segu lahustab põletushaava põletusraia. Selle toime eest konkreetselt vastutavad koostisosad ei ole kindlaks tehtud. Peamine koostisosa on ananassitaime varreosast ekstraheeritud bromelaiin.

Kliiniline efektiivsus

Kliinilise arendamise käigus raviti bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraadiga kokku 362 patsienti.

NexoBrid’i efektiivsust inimestel hinnati, ja võrreldi standardraviga, randomiseeritud mitmekeskuselises mitmes riigis läbi viidud avatud 3. faasi uuringus hospitaliseeritud patsientidega, kellel olid sügavad osaliselt ja/või kõiki nahakihte hõlmavad termaalsed põletused, mis moodustasid 5...30% keha kogupindalast, kuid kellel põletuste kogumäär ei olnud suurem kui 30% keha kogupindalast.

NexoBrid’i (2 g / 100 cm2, vastab 0,02 g/cm2-le) kasutati nii nagu on kirjeldatud lõigus 4.2.

Standardravi koosnes surnud naha esmasest kirurgilisest ja/või mittekirurgilisest eemaldamisest, kasutades põletusraia leotamiseks ja autolüüsiks paikseid ravimeid vastavalt iga uuringukeskuse tavapraktikale.

NexoBrid-ravi saanud rühmas oli vanusevahemik 4,4 kuni 55,7 eluaastat. Kontrollrühmas oli vanusevahemik 5,1 kuni 55,7 eluaastat.

Põletusraia eemaldamise efektiivsuse hindamiseks määratleti põletusraiaga kaetuks jäänud haavapiirkonna osakaal, mis vajas edasist eemaldamist või dermabrasiooni, ning haavade osakaal, mis vajasid kirurgilist eemaldamist.

Toimet põletusraia eemaldamise ajale hinnati edukalt eemaldatud põletusraiaga patsientidel (vähemalt 90% põletusraia eemaldamist kõikide põletushaavadega patsientide hulgas), määratledes aja alates vigastuse tekkimisest ja ka informeeritud nõusolekust eduka eemaldaumiseni.

Efektiivsusanalüüsi esmased tulemusnäitajad olid järgmised.

- Sügavate osaliselt nahakihte hõlmavate haavade osakaal, mis vajasid eemaldamist või dermabrasiooni, ning

- sügavate osaliselt nahakihte hõlmavate ning omasiirikutega kaetud haavade osakaal.

Seda tulemusnäitajat saab hinnata ainult sügavatel osaliselt nahakihte hõlmavatel haavadel, mis ei hõlma kõiki nahakihte, sest kõiki nahakihte hõlmavate põletuste korral tuleb alati kasutada siirikut.

Allolevas tabelis on kokkuvõte efektiivsuse andmetest, mis saadi selles uuringus kokku kõikide vanuserühmade kohta ning laste ja noorukite alarühmade analüüsist.

Haava täieliku sulgumiseni kuluva aja erinevus on peamiselt seotud arsti rakendatava haavahoolduse strateegiaga; siirikute kasutamise minimeerimise püüe ja dermat jätkuvalt omavate haavapiirkondade epiteeli spontaanse taastumise lubamine võivad pikendada esimese omasiiriku kasutamiseni jõudmise aega (omasiiriku kasutamiseni kuluv aeg: NexoBrid’il 14,7 päeva, standarse ravi korral 5,9 päeva) ja seega pikendada ka haava täieliku sulgumiseni jõudmist.

Lapsed

Allpool on kokkuvõte efektiivsuse andmetest, mis saadi selles uuringus laste ja noorukite alarühma analüüsist. Saadaolevad andmed on piiratud ja NexoBrid’i ei tohi kasutada patsientidel, kes on nooremad kui 18 aastat.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada NexoBrid’iga läbi viidud uuringute tulemused välise kehapinna põletuseravis laste ühe või mõne alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

NexoBrid’is sisalduva bromelaiini põletushaavast süsteemse imendumise ulatust, Cmax-i, Tmax-i, AUC-d ja t½ , uuriti 16-l osaliselt nahakihte hõlmavate (keskmine ja sügav nahaalune kude) termaalsete põletustega patsiendil. Keskmine põletuspind kogu kehapindalast oli 10%. 60% ravitud haavapiirkondadest olid osaliselt nahakihte hõlmavad ja/või kõiki nahakihte hõlmavad. NexoBrid’i kanti põletushaavale üks kord annuses 2 g NexoBrid’i pulbrit / 20 g geeli 100 cm2 naha kohta.

NexoBrid’i seerumisisalduse määramiseks kasutati modifitseeritud sandwich-tüüpi elektrokemoluminestsentsi (ECL) immunoloogilist analüüsi.

NexoBrid’is sisalduvate bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraadi kasutatud koguannus oli vahemikus 5 kuni 30 g. Neljal (4) patsiendil, kes said vastavalt annuse 5, 9, 12 ja 17 g, ilmnes märkimisväärselt suurem süsteemne imendumine.

Cmax oli 15-st patsiendist koosnevas rühmas 6020 ± 5020 ng/ml (keskmine ± SD), vahemik 888 kuni 15 700 ng/ml. Neljal patsiendil, kellel ilmnes suurem imendumine, oli annuse alusel normaliseeritud Cmax vahemikus 788-900 ng/ml Nexobrid’i ühe grammi kohta. Ülejäänud patsientidel oli normaliseeritud Cmax vahemikus 141-523 ng/ml NexoBrid’i ühe grammi kohta.

Võttes arvesse, et farmakokineetikat on hinnatud peamiselt pindmiste põletustega patsientidel, kes said pool maksimaalsest annusest, on oodatav Cmax 40 μg/ml juhul kui NexoBrid’i manustatakse vastavalt ravimiomaduste kokkuvõttele,.

15-dil patsiendil oli AUClast (AUC null kuni 48 tundi) 43 400 ± 46 100 ng*h/ml (keskmine ± SD), vahemik 4560-167 000 ng*h/ml. Patsientidel, kellel ilmnes suurem imendumine, oli annuse alusel normaliseeritud AUClast vahemikus 4500-9820 ng*h/ml NexoBrid'i ühe grammi kohta. Ülejäänud patsientidel oli normaliseeritud AUClast vahemikus 887-3930 ng*h/ml NexoBrid’i ühe grammi kohta.

Need Cmax-i ja AUClast tulemused näitavad, et süsteemne imendumine võib sõltuda nii kasutatavast NexoBrid’i annusest (proportsionaalne kaetud haavapiirkonnaga) kui ka teistest patsiendispetsiifilistest teguritest.

15-st patsiendist kümnel oli Tmax 2 tundi ja viiel patsiendil 4 tundi.

Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg (arvutamiseks kasutati 12 patsiendi andmeid, mis saadi 16 kuni 48 tundi pärast annustamist) oli 11,7 ± 3,5 tundi (keskmine ± SD), vahemik 8,5 kuni 19,9 tundi.

Vastavalt kirjanduses avaldatud andmetele seondub plasmas ligikaudu 50% bromelaiinist inimese plasma antiproteinaaside α2-makroglobuliini ja α1-antikümotrüpsiiniga.

Lapsed

Farmakokineetilisi näitajaid ja imendumise määra ei ole lastel uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kääbussead, kellele kanti NexoBrid'i tervele nahale, talusid seda hästi, kuid kahjustatud (marraskil) nahale kantud ravim põhjustas tugevat ärritust ja valu.

Kääbussead talusid NexoBrid’i pulbrist valmistatud ühekordselt manustatud lahuse intravenoosset infusiooni hästi annustes kuni 12 mg/kg (saavutades inimese 2,5-kordsele plasmasisaldusele vastava plasmasisalduse pärast kliiniliselt soovitatud annuse peale kandmist 15%-le kogu kehapindalast), kuid suuremad annused olid varjamatult toksilised, põhjustades verejooku mitmetes kudedes. Kääbussead talusid korduvaid intravenoosseid süsteid annustes kuni 12 mg/kg iga kolme päeva järel hästi esimesel kolmel süstimisel, kuid ülejäänud kolme süstimise järgselt ilmnesid tugevad kliinilised mürgistusnähud (nt verejooksud mitmes elundis). Neid toimeid täheldati veel ka pärast 2-nädalast taastumisperioodi.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud embrüo/loote arengu uuringutes ei ilmnenud NexoBrid’i intravenoossel manustamisel ühtegi kaudse ega otsese toksilisuse tõendit embrüo/loote arengule. Emasloomadele manustatud annused olid siiski märkimisväärselt väiksemad kui maksimaalsed annused, millest on teatatud kliinilises kasutamises (10-500 korda väiksemad kui inimese AUC, 3-50 korda väiksemad kui inimese Cmax). Et emasloomad talusid NexoBrid’i halvasti, ei peeta neid uuringuid asjakohaseks riski hindamisel inimestele. Standardsetes in vitro ja in vivo uuringutes ei ilmnenud NexoBrid’il genotoksilist toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

NexoBrid’i pulber

Ammooniumsulfaat

Jää-äädikhape

Geel

Karbomeer 980

Dinaatriumvesinikfosfaat, veevaba

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Haavakohal paikselt kasutatavad ravimid (nt hõbesulfadiasiin või povidoonjodiid) tuleb enne NexoBrid’i kasutamist eemaldada ja haav tuleb puhastada. Haavale jäävad antibakteriaalsed ravimid võivad mõjutada NexoBrid’i toimet ning vähendada selle efektiivsust.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks ja seetõttu, et ravimi ensümaatiline aktiivsus väheneb pärast kokku segamist progressiivselt, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravimit kasutada kohe pärast valmistamist (15 minuti jooksul).

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 °C…8 °C).

Hoida püstises asendis, et geel püsiks pudelipõhjas, ja originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2 g pulbrit II tüüpi klaasviaalis, millel on kummist (bromobutüül) punnkork ja kaetud (alumiiniumist) kattega ning 20 g geeli pudelis (borosilikaadist, I tüüpi klaas), millel on keeratav kork (polüpropüleenist, pitseeritud).

Pakendi suurus: 1.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Teatatud on sensibiliseerumiseni viinud kutsealasest kokkupuutest bromelaiiniga. Sensibiliseerumist võib põhjustada bromelaiinipulbri sissehingamine. Bromelaiini suhtes tekkivate allergiliste reaktsioonide hulka kuuluvad anafülaktilised reaktsioonid ja muud kiiret tüüpi reaktsioonid koos selliste manifestatsioonidega nagu bronhospasm, angioödeem, urtikaaria ja limaskesta ning seedetrakti reaktsioonid. Seda tuleb arvestada NexoBrid’i pulbri segamisel geeliga. Pulbrit ei tohi sisse hingata. NexoBrid’is on bromelaiinis rikastatud proteolüütiliste ensüümide kontsentraati sisaldav pulber kämbuna, mis vähendab sissehingamisest tekkiva kokkupuute tõenäosust. Vt ka lõik 4.4.

Vältida tuleb juhuslikku kokkupuudet silmadega. Silmadega kokkupuutumise korral tuleb ravimiga kokku puutunud silmi loputada rohke veega vähemalt 15 minutit. Kokkupuutel nahaga tuleb NexoBrid veega maha loputada.

NexoBrid’i geeli valmistamine (pulbri segamine geeliga)

• NexoBrid’i pulber ja geel on steriilsed. Pulbri ja geeli segamisel tuleb kasutada aspetilisi töövõtteid.

• NexoBrid’i pulbrit sisaldavat viaali tuleb tugevalt raputada, et NexoBrid’i kämpu tükkideks murendada.

• Pulbriga viaal tuleb avada ettevaatlikult, rebides maha alumiiniumkatte ja eemaldades kummist punnkorgi.

• Geelipudelit avades tuleb veenduda, et rõngas on pudelil pitseeritud. Kui pitseeritud rõngas on korgilt juba enne avamist eemaldatud, tuleb geelipudel ära visata ja kasutada teist, uut geelipudelit.

• Pulber kantakse seejärel vastavasse geelipudelisse. Vajadusel võib eelnevalt viaalis oleva kuiva kämbu murendamiseks kasutada steriilset spaatlit.

• Pulber ja geel tuleb põhjalikult segada, kuni moodustub ühtne, kergelt pruunikas kuni kergelt pruun segu. Selleks tuleb pulbrit ja geeli tavaliselt segada 1...2 minutit.

• Geel tuleb valmistada patsiendi voodi ääres.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

MediWound Germany GmbH

Eisenstrasse 5

65428 Rüsselsheim

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/803/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18. detsembril 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel