Nuedexta

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg, kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab dekstrometorfaanvesinikbromiidmonohüdraati, mis vastab 15,41 mg

dekstrometorfaanile, ja kinidiinsulfaatdihüdraati, mis vastab 8,69 mg kinidiinile.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks kõvakapsel sisaldab 119,1 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Telliskivipunane želatiinkapsel, suurus 1, millele on valge tindiga trükitud „DMQ / 20-10”,.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

NUEDEXTA on näidustatud pseudobulbaarse afekti (PBA) sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel

(vt lõik 4.4). Efektiivsust on uuritud ainult patsientidel, kellel kaasneb amüotroofiline lateraalskleroos

või hulgiskleroos (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

NUEDEXTA soovitatav algannus on 15 mg / 9 mg üks kord ööpäevas. Soovitatav annuse

kohandamise kava on esitatud allpool.

 1. nädal (1.–7. päev)

Patsient peab esimesel 7 päeval võtma ühe NUEDEXTA 15 mg / 9 mg kapsli üks kord

ööpäevas hommikul.

 2.–4. nädal (8.–28. päev)

Patsient peab 21 päeva võtma ühe NUEDEXTA 15 mg / 9 mg kapsli kaks korda ööpäevas 12-

tunnise vahega, üks hommikul ja teine õhtul.

 Alates 4. nädalast

Kui NUEDEXTAga 15 mg /9 mg saavutatakse rahuldav kliiniline vastus, siis jätkatakse 2.–4.

nädalal võetud annusega.

Kui NUEDEXTAga 15 mg /9 mg saavutatakse ebarahuldav kliiniline vastus, määratakse

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg, mida võetakse kaks korda ööpäevas 12-tunnise vahega, üks kapsel

hommikul ja teine õhtul.

Alates 4. nädalast on NUEDEXTA maksimaalne annus 23 mg / 9 mg kaks korda ööpäevas.

3

Kui annus jääb vahele, ei tohi patsiendid võtta lisaannust, vaid peavad järgmise ettenähtud annuse

võtma tavalisel ajal. 24 tunni jooksul ei tohi võtta üle 2 kapsli, mille võtmise vahele peab jääma 12

tundi.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Kliinilistes uuringutes ei osalenud piisaval hulgal 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et teha järeldusi

nende ravivastuse efektiivsuse ja ohutuse kohta. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs kinnitas

ühesugust farmakokineetikat < 65-aastastel ja ≥ 65-aastastel patsientidel (vt lõik 5.2).

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik

4.4). Samas on soovitatav kõrvaltoimete täiendav jälgimine patsientidel, kellel mõõduka

maksakahjustuse tõttu täheldati kalduvust kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemisele. Raske

maksakahjustusega (Child-Pugh C) või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min/1,73 m2) peab hindama selle ravimi kasutamisega seotud riske ja ravivajadust (vt lõik

5.2).

CYP2D6 genotüüp

Aeglaste metaboliseerijatena tuntud mittefunktsionaalse CYP2D6 ensüümiga patsientidel ei ole vaja

annust kohandada. Ülikiirete metaboliseerijatena tuntud CYP2D6 suurenenud aktiivsusega patsientidel

ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2). Sobimatu kliinilise vastuse korral vaadake soovitatavat

annuse kohandamise skeemi.

Lapsed

Puudub NUEDEXTA asjakohane kasutus lastel pseudobulbaarse afekti sümptomaatiliseks ravimiseks.

Manustamisviis

Kapsleid võetakse suu kaudu iga päev umbes samal ajal. Kui võetakse kaks kapslit 24 tunni jooksul,

on soovitatav jätta annuste vahele 12 tundi. Kapsleid tohib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Patsiendid, kellel on anamneesis kinidiinist, kiniinist või meflokiinist põhjustatud trombotsütopeenia,

hepatiit, luuüdi depressioon või luupuselaadne sündroom (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes kasutavad samal ajal kinidiini, kiniini või meflokiini (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel on QT-intervalli pikenemine, kaasasündinud pika QT sündroom või kellel on

anamneesis viiteid torsade de pointes’i ventrikulaarsele tahhükardiale (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes saavad samal ajal tioridasiini, mis pikendab oluliselt QT-intervalli ja mida

metaboliseerib peamiselt CYP2D6. Koostoimel NUEDEXTAga võib esineda tugevam toime QTintervallile

(vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Täieliku atrioventrikulaarse blokaadiga patsiendid, kellele ei ole paigaldatud südamestimulaatorit, või

patsiendid, kellel on suur risk täieliku atrioventrikulaarse blokaadi tekkeks (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kes võtavad monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid või kes on eelneva 14 päeva jooksul võtnud

monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid, sest esineb raskete ja surmaga lõppeda võivate koostoimete,

sealhulgas serotoniinisündroomi, risk. Ravi monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega ei tohi alustada enne,

kui ravist NUEDEXTAga on möödunud vähemalt 14 päeva (vt lõik 4.5).

4

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nuedexta sobib ainult pseudobulbaarse afekti, mitte emotsionaalse labiilsuse muude põhjuste raviks.

Pseudobulbaarne afekt tuleneb neuroloogilistest haigustest, mis mõjutavad aju, või ajuvigastusest.

Seda iseloomustavad tahtmatud, kontrollimatu naeru ja/või nutuga kulgevad emotsionaalsed

tundepursked, mis ei ole kooskõlas ega vastavuses patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga.

Enne ravi alustamist Nuedextaga peab patsiente pseudobulbaarse afekti diagnoosi kinnitamiseks

põhjalikult uurima. Diagnoosimisel on kesksel kohal teadaolevalt pseudobulbaarset afekti tekitava

neuroloogilise haiguse olemasolu ja kinnitus, et emotsioonide väljendamine ei ole kooskõlas ega

vastavuses patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga.

Trombotsütopeenia

Kinidiin suuremates annustes kui NUEDEXTAs võib põhjustada immunoloogiliselt vahendatud

trombotsütopeeniat, mis võib olla raskekujuline või lõppeda surmaga. Trombotsütopeenia esinemise

risk NUEDEXTAs sisalduva kinidiini väiksemate annustega ei ole teada. Trombotsütopeeniale võivad

eelneda või sellega kaasneda mittespetsiifilised haigusnähud, nagu minestamistunne, külmavärinad,

palavik, iiveldus ja oksendamine. Trombotsütopeenia tekkimisel tuleb NUEDEXTA võtmine kohe

lõpetada, kui trombotsütopeenia ei ole selgelt tekkinud ravimiga mitteseotud põhjustel. Samuti ei tohi

seda ravimit uuesti võtta sensibiliseerunud patsiendid, sest võib tekkida esialgsest episoodist palju

kiirem ja oluliselt raskem trombotsütopeenia. Ravimit ei tohi kasutada, kui kahtlustatakse

immunoloogiliselt vahendatud trombotsütopeenia teket struktuurilt sarnaste toimeainete, sealhulgas

kiniini ja meflokiini tõttu, sest tekkida võib risttundlikkus. Kinidiiniga seotud trombotsütopeenia

möödub harilikult mõni päev pärast sensibiliseeriva ravimi võtmise lõpetamist, aga mitte alati.

Muud ülitundlikkusreaktsioonid

Suurtes annustes kinidiini seostatakse ka luupuselaadse sündroomiga, sealhulgas polüartriidiga, vahel

ka positiivse tuumavastase antikeha testiga. Muude nähtude hulka kuuluvad lööve, bronhospasm,

lümfadenopaatia, hemolüütiline aneemia, vaskuliit, uveiit, angioödeem, agranulotsütoos, kuiv

sündroom, lihasvalu, skeletilihasensüümide sisalduse suurenemine seerumis ja pneumoniit.

Dekstrometorfaani võib seostada ka ülitundlikkusreaktsioonidega, sealhulgas nõgestõve, angioödeemi

ja hingeldusega.

Hepatotoksilisus

Hepatiiti, sealhulgas granulomatoosset hepatiiti, on registreeritud kinidiini saavatel patsientidel

üldiselt esimeste ravinädalate jooksul. Avalduda võivad palavik või trombotsütopeenia või muud

ülitundlikkusega seotud nähud. Hepatiidi tekkimisel peab ravi NUEDEXTAga lõpetama, v.a kui ravim

ei ole selgelt haigusega seotud. Enamik juhtudest möödub kinidiini võtmise lõpetamisel.

Toimed südamele

NUEDEXTA võib tekitada QTc-intervalli pikenemist ja seega torsades de pointes’i tüüpi

ventrikulaarset tahhükardiat. Enne ravi alustamist tuleb korrigeerida hüpokaleemia ja

hüpomagneseemia ning kliinilise näidustuse korral peab ravi ajal jälgima seerumi kaaliumi- ja

magneesiumisisaldust. Ravi alustamisel NUEDEXTAga peab QT-intervalli pikenemise riskiga

patsientidel elektrokardiograafiliselt (EKG) hindama QT-intervalli nii algtasemel kui ka 2 tundi pärast

esimese annuse manustamist tühja kõhuga (vastab ligikaudu kinidiini Tmax-le). See hõlmab patsiente,

kellel esineb perekondlikus anamneesis QT patoloogia, ja neid, kes võtavad samal ajal QT-intervalli

pikendavaid ravimeid, samuti patsiente, kellel on vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) ja/või vasaku

vatsakese düsfunktsioon (LVD). Vasaku vatsakese hüpertroofia ja vasaku vatsakese düsfunktsioon

esinevad kõige tõenäolisemalt patsientidel, kellel on krooniline hüpertensioon, teadaolev pärgarterite

haigus või insult anamneesis.

Eriti ohtlikud võivad olla ravimid, mis pikendavad QT-intervalli ja mida peamiselt metaboliseerib

CYP2D6 (vt allpool). Tioridasiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

NUEDEXTAt tuleb ettevaatlikult manustada kombinatsioonis flekainiidi, kloorpromasiini ja

 

haloperidooliga. Kombinatsiooni toimet patsiendi QTc-intervallile tuleb hinnata annuseeelse ja -järgse

EKGga.

EKGd peab uuesti hindama, kui ravi ajal NUEDEXTAga muutuvad oluliselt QTc-intervalli

pikenemisega seotud riskitegurid. Kui patsientidel tekivad haigusnähud, mis võivad viidata südame

rütmihäirele, nt minestamine või südamepekslemine, siis peab ravi NUEDEXTAga lõpetama, kuni

patsienti täiendavalt uuritakse.

CYP2D6 substraatide/inhibiitorite samaaegne kasutamine

NUEDEXTAs sisalduv kinidiin inhibeerib CYP2D6 patsientidel, kellel CYP2D6 geneetiliselt ei

puudu või ei ole madala aktiivsusega (CYP2D6 aeglased metaboliseerijad vt alalõik 5.2

„Farmakogenoomika”). Sellest CYP2D6 toimest tingituna võivad CYP2D6 kaudu metaboliseeritavate

ravimite toimeained kuhjuda ja/või aktiivsete metaboliitide moodustumine häiruda ning seetõttu võib

nende ravimite ohutus ja/või efektiivsus muutuda, kui neid manustatakse koos NUEDEXTAga (vt

lõik 4.5). CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate, eriti suhteliselt kitsa terapeutilise laiusega ravimite

võtmist NUEDEXTAga samal ajal peab üldiselt vältima ja patsiente peab vastavalt juhendama. Kui

CYP2D6 substraatravimi samaaegne kasutamine on vajalik, peab CYP2D6 substraadi annust vastaval

määral vähendama, lähtudes substraadi farmakokineetikast (vt lõik 4.5). Patsientide kasutatavate

ravimite ülevaatamine on oluline osa nende patsientide uurimisest, kellele soovitatakse ravi

NUEDEXTAga.

Serotoniinisündroom

Kui NUEDEXTAt kasutatakse koos teiste serotoninergiliste ravimitega, võib serotoniinisündroomi

risk farmakodünaamilise koostoime tõttu suureneda. Serotoniinisündroomi haigusnähud hõlmavad

vaimse seisundi häireid, kõrget vererõhku, rahutust, müokloonust, hüpertermiat, hüperrefleksiat,

higistamist, külmavärinaid ja treemorit. Nende haigusnähtude tekkimisel peab ravi katkestama.

Kombineerimine monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). CYP2D6

metaboliseerib tritsüklilisi antidepressante (TTAd, nt desipramiini, nortriptüliini, imipramiini,

amitriptüliini) ja seega võivad need anda farmakokineetilisi koostoimeid kinidiiniga. Lähtudes

farmakodünaamilistest ja farmakokineetilistest koostoimetest, ei ole NUEDEXTA ja tritsükliliste

antidepressantide samaaegne kasutamine soovitatav, sest esineb serotoniinisündroomi tekkerisk (vt

lõik 4.5). Patsientide samaaegsel ravimisel selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI)

tuleb olla ettevaatlik.

Pearinglus

NUEDEXTA võib tekitada pearinglust (vt lõik 4.8). Kukkumisohu vältimiseks peab tarvitusele võtma

ettevaatusabinõud, eriti koordinatsiooni häiriva motoorse kahjustuse või kukkumiste anamneesiga

patsientide puhul.

Kinidiini antikolinergilised toimed

Patsiente tuleb jälgida myasthenia gravis’e halveneva kliinilise seisundi ja teiste seisundite suhtes,

mida antikolinergilised toimed võivad negatiivselt mõjutada.

Ravimite liigtarvitamine ja sõltuvus

Dekstrometorfaan on vähese afiinsusega mitte-konkureeriv NMDA antagonist ja sigma-1 retseptori

agonist, ravimit ei ole selle võimaliku kuritarvitamise, taluvuse või füüsilise sõltuvuse tekkimise tõttu

süsteemselt uuritud loomadel ega inimestel. Samas on peamiselt teismelistel teatatud

dekstrometorfaani kuritarvitamise juhtumitest.

Dekstrometorfaani kuritarvitamise võimaluse tõttu peavad arstid hindama patsientide anamneesi

narkootikumide kuritarvitamise osas ja jälgima selliseid patsiente hoolikalt väärkasutamise või

kuritarvitamise suhtes (nt tolerantsuse teke, annuse suurendamine, sõltuvuskäitumine).

Et tagada NUEDEXTA jätkuv toime, peab pikaajaliselt pidevalt jälgima, kas ravimi kliiniline toime

on patsiendil säilinud või on ravimi suhtes tekkinud taluvus.

 

Laktoosisisalduse hoiatus

NUEDEXTA sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on sellised harvaesinevad pärilikud haigused nagu

galaktoosi talumatus, Lapi laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda

ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Monoamiinoksüdaasi inhibiitorid

NUEDEXTAt ei tohi kasutada koos monoamiinoksüdaasi inhibiitoritega, nagu fenelsiin ja

moklobemiid, ega patsientidel, kes on võtnud monoamiinoksüdaasi inhibiitoreid eelmise 14 päeva

jooksul, sest võib tekkida serotoniinisündroom (vt lõik 4.3).

CYP3A4 inhibiitorid

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. CYP3A4 inhibeerivate ravimite samaaegne kasutamine võib

suurendada kinidiinisisaldust plasmas, mis võib suurendada QTc-intervalli pikenemisega seotud riski.

Tugevate või mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite võtmist tuleb ravi ajal NUEDEXTAga vältida. Nende

hulka kuuluvad, aga mitte ainult, atasanaviir, klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool,

nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin, amprenaviir, aprepitant, diltiaseem,

erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir, greibimahl ja verapamiil. Kui ravi tugevate ja mõõdukate

CYP3A4 inhibiitoritega peetakse vajalikuks, siis on soovitatav enne NUEDEXTA manustamist ja

järgnevalt korduvalt hinnata elektrokardiograafiliselt QT-intervalli.

Maksaensüümide indutseerijad

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. Tugevad CYP3A4 indutseerijad (nt rifampitsiin, fenütoiin,

fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepunaürt ehk Hypericum perforatum) võivad kinidiini metabolismi

kiirendada, mille tulemuseks on väiksemad plasmakontsentratsioonid ja seetõttu ka vähenenud

CYP2D6 inhibeerimine. See võib viia dekstrometorfaani väiksemate, võimalike subterapeutiliste

plasmakontsentratsioonideni ja NUEDEXTA vähenenud efektiivsuseni.

CYP2D6 substraadid

Kinidiin on tugev CYP2D6 inhibiitor. Seega võib ravi NUEDEXTAga põhjustada nende samal ajal

kasutatud ravimite suurenenud plasmakontsentratsiooni ja kuhjumist, mis läbivad enamjaolt CYP2D6

metabolismi. CYP2D6 substraatide hulka kuuluvad mõned beetablokaatorid, nagu metoprolool;

antipsühhootikumid, nagu haloperidool, perfenasiin ja aripiprasool; antidepressandid, nagu

nortriptüliin, imipramiin, amitriptüliin ja desipramiin; keemiaravim tamoksifeen ning noradrenaliini

transporteri inhibiitor atomoksetiin. CYP2D6 substraat tioridasiin, mis samuti pikendab QT-intervalli,

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). QT-intervall pikendavate CYP2D6 substraatide flekainiidi,

kloorpromasiini või haloperidooli samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Eelravimite kasutamisel, mille toimet vahendavad CYP2D6 abil moodustunud metaboliidid (nt

kodeiin või hüdrokodoon, mille valuvaigistavat ja köhavastast toimet vahendavad vastavalt morfiin ja

hüdromorfoon), võib nende toime NUEDEXTA tõttu oluliselt nõrgeneda, sest CYP2D6 inhibeeritakse

ja seega häirub aktiivsete metaboliitide moodustumine.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on uuritud koostoimet desipramiini ja paroksetiiniga, kasutades

suuremaid dekstrometorfaani/kinidiini annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg), kui

NUEDEXTA sisaldab. Uuringu tulemusi kirjeldatakse allpool. Teisi ravimite koostoimeid CYP2D6

substraatidega ei ole süsteemselt uuritud.

Desipramiin (CYP2D6 substraat)

Tritsüklilist antidepressanti desipramiini metaboliseerib peamiselt CYP2D6. Ravimite

koostoimeuuringus uuriti dekstrometorfaani/kinidiini suuremaid kombineeritud annuseid

(dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) ja desipramiini 25 mg. Dekstrometorfaani/kinidiini

 

kombineeritud annus suurendas desipramiini tasakaalukontsentratsiooni 8 korda. NUEDEXTA ja

tritsükliliste antidepressantide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Paroksetiin (CYP2D6 inhibiitor ja substraat)

Selektiivset serotoniini tagasihaarde inhibiitorit paroksetiini metaboliseerib peamiselt CYP2D6 ja see

on ka tugev CYP2D6 inhibiitor. Ravimite koostoimeuuringus lisati dekstrometorfaani/kinidiini

kombineeritud annus (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) paroksetiinile

(tasakaalukontsentratsioonid). Paroksetiini plasmakontsentratsioon (AUC0–24 ) suurenes 1,7 korda ja

Cmax suurenes 1,5 korda. Kui NUEDEXTA ja paroksetiin määratakse korraga, peab paroksetiini

algannust vähendama. Seejärel võib paroksetiini annust kohandada kliinilise toime alusel, kuid annus

üle 35 mg ööpäevas ei ole soovitatav.

NMDA retseptori antagonistid (memantiin)

Dekstrometorfaan ja memantiin on mõlemad N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) retseptori antagonistid,

mis teoreetiliselt põhjustavad lisatoime NMDA retseptoritele. Võimalik on kõrvaltoimete

esinemissageduse suurenemine. Ravimite koostoimeuuringus uuriti dekstrometorfaani/kinidiini

suuremaid kombineeritud annuseid (dekstrometorfaan 23 mg / kinidiin 26 mg) ja memantiini 20 mg

ööpäevas. Dekstrometorfaani ja dekstrorfaani plasmakontsentratsioonid ei erinenud oluliselt enne ega

pärast memantiini manustamist ning memantiini plasmakontsentratsioon ei muutunud enne ega pärast

dekstrometorfaani/kinidiini manustamist. Memantiini lisamisel suurenesid kinidiini

plasmakontsentratsioonid 20…30%. Mingeid farmakodünaamilisi koostoimeid ei täheldatud.

Digoksiin ja teised P-glükoproteiini substraadid

Kinidiin on P-glükoproteiini inhibiitor. Kinidiini ja P-glükoproteiini substraadi digoksiini samaaegne

kasutamine võib põhjustada digoksiinisisalduse kahekordse tõusu seerumis. Patsientidel, kes

kasutavad koos NUEDEXTAga digoksiini, peab digoksiinikontsentratsiooni hoolikalt jälgima ja

vajaduse korral digoksiini annust vähendama. Teised P-gp substraadid, mille puhul peab kaaluma

annuste vähendamist, on tikagreloor ja dabigatraaneteksilaat.

Alkohol

Selle ravimi võtmisel koos alkoholi või teiste tsentraalse toimega ravimitega peab olema ettevaatlik,

sest võib suureneda selliste kõrvaltoimete tekkerisk nagu unisus ja pearinglus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

NUEDEXTA kasutamise kohta rasedatel on vähe andmeid või need puuduvad. Loomkatsetes (rottidel

ja küülikutel) on täheldatud arengutoksilisust, sealhulgas teratogeensust ja embrüode letaalsust (vt lõik

5.3).

Et ravim võib kahjustada loodet, siis ei soovitata seda kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel,

kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Kinidiin eritub inimese rinnapiima, kuid ei ole teada, kas dekstrometorfaan eritub inimese rinnapiima

Riski vastsündinule/imikule ei saa välistada.

Otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine, hoiduda ravist NUEDEXTAga või see üldse lõpetada, tuleb teha,

arvestades imetamise kasulikku mõju lapsele ja ravi kasulikku toimet naisele.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud toimet isaste ja emaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

NUEDEXTA-l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente

tuleb hoiatada, et esineda võivad kesknärvisüsteemiga seotud toimed, nagu unisus, pearinglus ja

 

minestamine või ähmane nägemine (vt lõik 4.8). Neile peab soovitama, et nad ei juhiks

mootorsõidukeid ega töötaks masinatega, kui tekivad sellised haigusnähud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

NUEDEXTA ohutust uuriti 12-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga

mitmekeskuselises uuringus, milles osales 326 pseudobulbaarse afektiga patsienti, kellel

põhihaigusena oli amüotroofiline lateraalskeroos (60%) või hulgiskleroos (40%), ja 84-päevases

avatud jätku-uuringus, milles osales selle uuringu patsientide alarühm (253 patsienti).

Kõige sagedamad registreeritud kõrvaltoimed on seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus),

närvisüsteemi häired (nt pearinglus, peavalu, unisus) ja väsimus.

NUEDEXTA kasutamisega seoses on teatatud rasketest kõrvaltoimetest, nagu lihaste spastilisus,

hingamise aeglustumine ja vere hapnikusisalduse vähenemine.

10 patsienti lõpetas kõrvaltoimete tõttu uuringu, 1 neist raske kõrvaltoime tõttu (süvenev lihaste

spastilisus).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Allpool on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi esitatud kõrvaltoimed, mille puhul

esines kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele NUEDEXTAga ülalnimetatud kliinilise uuringu

platseebokontrolliga ja avatud jätku-uuringus.

 väga sage (≥ 1/10)

 sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

 aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

 harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

 väga harv (< 1/10 000)

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Aegajalt

Söögiisu vähenemine

Harv Anoreksia

Psühhiaatrilised häired Aegajalt

Ärevus

Harv

Bruksism, segasusseisund, depressiivne meeleolu,

depressioon, desorientatsioon, varane hommikune ärkamine,

emotsionaalne nüristumine, hallutsinatsioonid, impulsiivne

käitumine, ükskõiksus, unetus, rahutus, unehäired

Närvisüsteemi häired Sage Pearinglus, peavalu, unisus

Aegajalt

Maitsetundlikkuse häired, hüpersomnia, lihaste spastilisus,

minestamine, kukkumine

Harv Tasakaaluhäired, ebanormaalne koordinatsioon, düsartria,

motoorne düsfunktsioon, paresteesia, paraparees, sedatsioon

Silma kahjustused Harv Kahelinägemine, ähmane nägemine

Kõrva ja labürindi

kahjustused

Aegajalt

Merehaigus, tinnitus

Südame häired Aegajalt

Esimese astme atrioventrikulaarne blokaad, pikenenud QTintervalliga

elektrokardiogramm

Harv Müokardiinfarkt, südamepekslemine, ventrikulaarsed

ekstrasüstolid

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired Harv Ninaverejooks, farüngolarüngaalne valu, hingamise

aeglustumine, rinorröa, haigutamine

 

Seedetrakti häired Sage Kõhulahtisus, iiveldus

Aegajalt

Kõhuvalu, kõhukinnisus, suukuivus, kõhupuhitus,

ebamugavustunne maos, oksendamine

Harv Ebanormaalne roe, düspepsia, gastriit, suu hüpesteesia, suu

paresteesia, proktalgia, keele kuivus

Maksa ja sapiteede häired Aegajalt

Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (GGT, ASAT,

ALAT)

Harv Sapikivitõbi, vere bilirubiinisisalduse suurenemine,

kõrvalekalded maksatalitluse analüüsides

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Aegajalt

Lööve

Harv Nahapunetus, liighigistamine, näo hüpesteesia, öine

higistamine

Skeletilihaste ja sidekoe

kahjustused

Aegajalt

Lihasspasmid

Harv Skeletilihaste jäikus, lihasvalu, kaelavalu, jäsemevalu

Neerude ja kuseteede

häired Harv Pollakisuuria

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired Harv Seksuaalfunktsiooni häire

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Sage Väsimus

Aegajalt

Asteenia, ärrituvus

Harv

Ebamugavustunne rinnus, valu rinnus, külmavärinad,

kuumatunne, koordinatsioonihäired, gripilaadne haigus,

püreksia, vähenenud hapnikusaturatsioon

Vigastus, mürgistus ja

protseduuri tüsistused Harv Skeletivigastus

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi kaudu, mis on loetletud V lisas.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise hindamine ja ravi põhineb kogemusel üksikkomponentide dekstrometorfaani ja

kinidiiniga. Kinidiin inhibeerib dekstrometorfaani metabolismi, nii et NUEDEXTA üleannustamisest

tingitud kõrvaltoimed võivad olla raskemad või püsivamad võrreldes ainult dekstrometorfaani

üleannustamisega.

Ravimi väljatöötamise ajal uuriti dekstrometorfaani/kinidiini kombineeritud annuseid, milles

dekstrometorfaani annus oli 6 korda suurem ja kinidiini annus 12 korda suurem. Kõige levinumad

kõrvaltoimed olid kerge kuni mõõdukas iiveldus, pearinglus ja peavalu.

Dekstrometorfaan

Dekstrometorfaani üleannustamise kõrvaltoimed on iiveldus, oksendamine, stuupor, kooma,

hingamise aeglustumine, krambihood, tahhükardia, üleerutuvus ja toksiline psühhoos. Teised

kõrvaltoimed on ataksia, nüstagmid, düstoonia, ähmane nägemine ja lihasreflekside muutused.

Dekstrometorfaan võib suurendada serotoniinisündroomi tekkeriski, mis suureneb ka

üleannustamisega, eriti juhul, kui ravimit võetakse koos teiste serotoninergiliste ravimite, selektiivsete

serotoniini tagasihaarde inhibiitorite või tritsükliliste antidepressantidega.

 

Kinidiin

Kõige olulisemad ägeda üleannustamise nähud on ventrikulaarsed rütmihäired ja vererõhu alanemine.

Muud üleannustamise nähud ja sümptomid võivad olla oksendamine, kõhulahtisus, tinnitus,

kõrgsageduslike helide kuulmise kaotus, peapööritus, ähmane nägemine, kahelinägemine,

valguskartus, peavalu, segasus ja deliirium.

Kuigi südame rütmihäirete või malaaria ravimiseks kasutatakse ≥ 10 korra suuremaid kinidiini

annuseid võrreldes kinidiini annusega selles ravimis, võib NUEDEXTA üleannustamisest tingitud

kinidiinikogus põhjustada ohtlikke surmaga lõppevaid rütmihäireid, sealhulgas torsade de pointes’i.

Üleannustamise ravi

Kinidiin

Kardiaalsete nähtude ravi (hemodünaamiliselt ebastabiilne polümorfne ventrikulaarne tahhükardia, sh

torsades de pointes) on kas viivitamatu kardioversioon või kohene elektriline ülestimuleerimine. Teisi

I klassi (prokaiinamiid) või III klassi arütmikume peab (võimaluse korral) vältima. Madala vererõhu ja

muude haigusnähtude ning sümptomite raviks peab kasutama sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.

Aktiivsöe tavalise annuse 1 g/kg segamisel 8 ml/kg kraaniveega saadud massi manustamine iga 2…6

tunni järel võib parandada kinidiini süsteemset eritumist. Soolesulgusega patsiendil peab neid

ravimeetodeid vältima. Uriini happeliseks muutmine ja dialüüsi meetodid ei toimi. Kinidiini eritumist

vähendavate ravimite (tsimetidiin, karboanhüdraasi inhibiitorid, tiasiiddiureetikumid) võtmine tuleb

peatada, kui need ei ole tingimata vajalikud.

Dekstrometorfaan

Dekstrometorfaani üleannustamise raviks peab kasutama sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid. Teha

võib maoloputust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemile toimivad ained; ATC-kood: N07XX59

Dekstrometorfaanvesinikbromiid on farmakoloogiliselt aktiivne aine, mis toimib kesknärvisüsteemile.

Kinidiinsulfaat on CYP2D6-sõltuva oksüdatiivse metabolismi spetsiifiline inhibiitor, mida kasutatakse

dekstrometorfaani süsteemse biosaadavuse suurendamiseks.

Toimemehhanism

Dekstrometorfaani täpne mehhanism ravitoime saavutamiseks pseudobulbaarse afektiga patsientidel

on teadmata. Kinidiin suurendab dekstrometorfaani plasmakontsentratsioone, inhibeerides

konkureerivalt tsütokroom P450 2D6 (CYP2D6), mis katalüüsib dekstrometorfaani peamisi

biotransformatsiooni radu.

Farmakodünaamilised toimed

Dekstrometorfaan on sigma-1 retseptori agonist ja mitte-konkureeriv NMDA retseptori antagonist.

Lisaks on kirjeldatud afiinsust serotoniini transporteri (SERT) ja 5-HT1B/D retseptori suhtes. Et

dekstrometorfaan seondub NMDA, sigma-1, SERT ja 5-HT1B/D retseptoritega, arvatakse

dekstrometorfaanil olevat moduleeriv toime närviimpulsiülekannetele, milles osalevad glutamaat,

monoamiinid (sealhulgas serotoniin), aga ka ioonkanalite talitlusele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pseudobulbaarse afekti ravi efektiivsust dekstrometorfaani/kinidiiniga näidati kolmes randomiseeritud

kontrollitud topeltpimedas mitmekeskuselises kliinilises uuringus, kus osalesid pseudobulbaarse

afektiga patsiendid, kellel kaasnes amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos. Uuringusse valiti

patsiendid, kellel diagnoositi pseudobulbaarne afekt, mida iseloomustavad tahtmatud, kontrollimatud,

 

naeru ja/või nutuga kulgevad emotsionaalsed seisundid, mis ei ole kooskõlas ega proportsioonis

patsiendi emotsionaalse seisundi või meeleoluga.

Kõigis uuringutes olid efektiivsuse tulemusnäitajad naermise ja nutmise episoodide arv

(pseudobulbaarse afekti episoodid) ja patsiendi punktisumma Neuroloogiliste Uuringute Keskuse

labiilsusskaalal (Center for Neurologic Studies - Lability Scale, CNS-LS). See on valideeritud 7-

osaline isetäidetav küsimustik, mis mõõdab kvantitatiivselt pseudobulbaarse afekti sagedust ja raskust.

CNS-LSi punktiskaala ulatub 7st (nähtudeta) kuni maksimaalselt 35ni.

 Alusuuring (07-AVR-123)

Platseebokontrollitud 12-nädalasse uuringusse randomiseeriti 326 pseudobulbaarse afektiga patsienti,

kellel põhihaigustena esinesid amüotroofiline lateraalskleroos või hulgiskleroos, ja neile manustati 12

nädala jooksul NUEDEXTAt 15 mg / 9 mg (n=107), NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg (n=110) või

platseebot (n=109).

Osalejad olid vanuses 25…80 eluaastat, keskmine vanus oli ligikaudu 51 aastat. Umbes 74% olid

valged, 4% mustanahalised, 1% asiaadid ja 19% Hispaania päritolu. 60%-l patsientidest kaasnes

amüotroofiline lateraalskleroos ja 40%-l patsientidest hulgiskleroos. Kõigil osalejatel esinesid

kliiniliselt olulised pseudobulbaarse afekti haigusnähud, mille punktisumma CNS-LSi skaalal oli 13

või rohkem.

Keskmine pseudobulbaarse afekti episoodide arv päevas ravi alguses (arvutatud ravile eelneva 7 päeva

jooksul esinenud episoodide koguarvu alusel) oli NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas 4,7,

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas 6,8 ja platseeborühmas 4,5.

CNS-LSi keskmine punktisumma ravi alguses oli NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas 19,8,

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas 21,0 ja platseeborühmas 19,9.

Pikaajaliste andmete hindamiseks oli 253 patsiendil võimalus pärast topeltpimeda uuringufaasi lõppu

jätkata avatud jätku-uuringus, saades järgmise 84 päeva jooksul NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg.

Pseudobulbaarse afekti episoodide arv, mida mõõdeti „episoodide arvuna”, vähenes mõlemas

NUEDEXTA ravirühmas kogu uuringu vältel oluliselt, vastavalt 47% ja 49% võrreldes

platseeborühmaga (p < 0,0001 mõlema võrdluse puhul).

CNS-LSi punktisummade vähimruutude keskmine vähenes mõlemas ravirühmas võrreldes

platseeborühmaga ravi lõpus oluliselt (8,2-punktine vähenemine NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas,

7,5-punktine vähenemine NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühmas, 5,7-punktine vähenemine

platseeborühmas). NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühma p-väärtus platseeborühmaga võrreldes oli

p=0,0002 ja NUEDEXTA 15 mg / 9 mg rühma p-väärtus platseeborühmaga võrreldes oli p=0,008.

Uuringu 12-nädalane avatud jätku-uuring (sel ajal said kõik uuritavad NUEDEXTAt 23 mg / 9 mg)

näitas platseebokontrollitud faasis saavutatud toime püsimist.

• Uuringud dekstrometorfaani/kinidiini kombinatsiooni suuremate annustega

Kaks täiendavat III faasi uuringut tehti suurema kombineeritud annusega: dekstrometorfaani 23 mg ja

kinidiini 26 mg. Nendes uuringutes kasutatud suurem kinidiini annus oleks andnud ligikaudu

1,6 korda suurema dekstrometorfaanisisalduse võrreldes ravimiga NUEDEXTA 23 mg / 9 mg.

Esimene oli 4-nädalane uuring, kus osalesid pseudobulbaarse afektiga ja kaasneva amüotroofilise

lateraalskeroosiga patsiendid, teine oli 12-nädalane uuring, kus osalesid kaasneva hulgiskleroosiga

patsiendid. Mõlemas uuringus vähenesid nii esmane tulemusnäitaja (CNS-LS) kui ka teisene

 

tulemusnäitaja (naermise ja nutmise episoodide arv) dekstrometorfaani/kinidiini kombinatsiooni puhul

statistiliselt oluliselt.

12-kuulises avatud ohutusuuringus, milles samuti kasutati suures annuses dekstrometorfaani (23 mg)

ja kinidiini (26 mg) kombinatsiooni, osales 553 patsienti, kellel pseudobulbaarne afekt oli seotud 34

erineva neuroloogilise seisundiga. Ligikaudu 30%-l uuringus osalejatest kaasus muu haigus kui

amüotroofiline lateraalskeroos või hulgiskleroos, sealhulgas insult, traumaatiline ajuvigastus,

Parkinsoni tõbi, Alzheimeri tõbi ja muu dementsus, primaarne lateraalne skleroos, progresseeruv

bulbaarparalüüs ja progresseeruv supranukleaarparalüüs. Selles uuringus koguti ainult ohutusandmeid,

kusjuures ühtegi uut ohutussignaali ei tuvastatud.

• Südamega seotud toimete hindamise uuringud

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg (7 järjestikust annust) mõju QTc-intervalli pikenemisele hinnati

randomiseeritud topeltpimedas (välja arvatud moksifloksatsiini suhtes) platseebo- ja aktiivselt

kontrollitud (400 mg moksifloksatsiini) ristuva disainiga QT uuringus, milles osales 50 tervet meest ja

naist, kellel esines CYP2D6 kiire metaboliseerija genotüüp. QTcFi keskmine muutus oli 6,8 ms

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg rühmas ja 9,1 ms positiivse kontrolliga võrdlusrühmas (moksifloksatsiin).

Maksimaalne keskmine (95% usaldusvahemiku ülempiir) erinevus platseebost oli pärast algtaseme

suhtes korrigeerimist 10,2 (12,6) ms. Uuringus kasutatud annus kirjeldab ravimi püsikontsentratsioone

CYP2D6 kiire metaboliseerija fenotüübiga patsientidel.

Raviannust ületavates annustes dekstrometorfaani/kinidiini (23 mg / 26 mg ja 46 mg / 53 mg,

7 järjestikust annust) mõju QTc-intervalli pikenemisele hinnati randomiseeritud platseebokontrollitud

topeltpimedas ristuva disainiga uuringus koos täiendava avatud positiivse kontrollrühmaga (400 mg

moksifloksatsiini), kuhu kuulus 36 tervet vabatahtlikku. Maksimaalne keskmine (95%

usaldusvahemiku ülempiir) erinevus platseebost oli pärast algtaseme suhtes korrigeerimist

10,2 (14,6) ms ja 18,4 (22,7) ms pärast dekstrometorfaani/kinidiini annuseid vastavalt 23 mg / 26 mg

ja 46 mg / 53 mg. Antud uuringus kasutatud terapeutilistest annustest suuremad annused kirjeldavad

võimalikku QT-intervalli pikenemist ka ravimite koostoimetest tingitud kinidiini plasmatasemete

suurenemise korral või organpuudulikkusega patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama NUEDEXTAga läbiviidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta pseudobulbaarse afekti puhul (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg üksikute ja korduvate kombineeritud annuste võtmise järel suurenes

dekstrometorfaani sisaldus plasmas ligikaudu 20 korda võrreldes patsientidega, kellele manustati

dekstrometorfaani ilma kinidiinita.

NUEDEXTA 23 mg / 9 mg ja NUEDEXTA 15 mg / 9 mg korduvate annuste manustamise järel

saavutatakse dekstrometorfaani maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax ) umbes 3…4 tunni

jooksul ning kinidiini maksimaalne plasmakontsentratsioon umbes 2 tunni jooksul .

Kiiretel metaboliseerijatel suurenes dekstrometorfaani ja dekstrorfaani keskmine Cmax ja AUC0–12

väärtus, kui dekstrorfaani annus suurenes 15…23 mg ning kinidiini keskmise Cmax ja AUC0–12

väärtused olid sarnased.

NUEDEXTA 15 mg / 9 mg annuse võtmisel kaks korda ööpäevas oli pseudobulbaarse afektiga

patsientidel kinidiini keskmine Cmax 1…3% kontsentratsioonist, mida seostatakse arütmiavastase

toimega (2…5 μg/ml).

 

NUEDEXTA võtmisel ei ole toidukorrad tähtsad, sest toit ei mõjuta oluliselt dekstrometorfaani- ja

kinidiini imendumist.

Jaotumine

Pärast kombinatsioonravimi võtmist jääb seondumine valkudega sisuliselt samaks nagu pärast

üksikute toimeainete võtmist, kusjuures dekstrometorfaan seondub umbes 60…70% ulatuses ja

kinidiin ligikaudu 80…89% ulatuses valkudega.

Biotransformatsioon ja eritumine

CYP2D6 metaboliseerib dekstrometorfaani kiiresti selle metaboliidiks dekstrorfaaniks, mis kiiresti

glükuroonitakse ja eritatakse neerude kaudu. NUEDEXTA kinidiinkomponent inhibeerib valikuliselt

dekstrometorfaani CYP2D6-sõltuvat oksüdatiivset metabolismi, suurendades seega dekstrometorfaani

plasmakontsentratsiooni. Arvatakse, et kinidiini juuresolekul mängib CYP3A4-sõltuv oksüdatiivne

metabolism dekstrometorfaani eritumisel suuremat osa.

Pärast NUEDEXTA 23 mg / 9 mg andmist 14 CYP2D6 kiirele metaboliseerijale oli dekstrometorfaani

eritumise poolväärtusaeg 18,8 tundi ja kinidiini eritumise poolväärtusaeg 9,6 tundi.

CYP3A4 metaboliseerib kinidiini. Kinidiinil on mitu hüdroksüülitud metaboliiti. Olulisim metaboliit

on 3-hüdroksükinidiin, mille farmakoloogiline aktiivsus arvatakse olevat südamega seotud toime

puhul (nagu QT-intervalli pikendamine) kinidiiniga võrreldes vähemalt poole väiksem. CYP3A4

inhibiitorite mõju kinidiini ja selle metaboliitide farmakokineetilistele parameetritele, sealhulgas

võimalikku kuhjumist tasakaaluseisundis, on praegu veel vähe uuritud.

Kui uriini pH on alla 7, siis umbes 20% manustatud kinidiinist on uriinis muutumatul kujul, aga see

fraktsioon langeb 5%-le, kui uriin on aluselisem. Neerukliirens hõlmab glomerulaarfiltratsiooni ja

aktiivset tubulaarsekretsiooni, mida moduleerib (pH-sõltuv) tubulaarne tagasiimendumine.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Dekstrometorfaani ja dekstrorfaani plasmakontsentratsioonid on proportsionaalsed dekstrometorfaani

annusega, kui kinidiin on fikseeritud annuses nagu NUEDEXTAs. Kinidiini plasmakontsentratsioon

sõltub annusest.

CYP P450 koostoime uuringud in vitro

Dekstrometorfaani ja kinidiini võimet inhibeerida või indutseerida P450 tsütokroomi in vitro hinnati

inimese mikrosoomides. Dekstrometorfaan kontsentratsioonides kuni 5 μM ei inhibeerinud inimese

maksa mikrosoomides (inhibeerimine < 20%) ühtegi uuritud isoensüümi – CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 või CYP3A4. Kinidiin

kontsentratsioonides kuni 5 μM ei inhibeerinud inimese maksa mikrosoomides (inhibeerimine < 30%)

ühtegi uuritud isoensüümi – CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1

või CYP3A4. Kinidiin inhibeeris CYP2D6 kontsentratsioonis 0,05 μM, mis on pool maksimaalsest

inhibeerivast kontsentratsioonist (IC50). Dekstrometorfaan ja kinidiin kontsentratsioonis kuni 4,8 μM

ei indutseerinud inimese maksarakkudes CYP1A2, CYP2B6 ega CYP3A4.

Transporteri koostoime uuringud in vitro

Lähtudes vastavate uuringute tulemustest, ei ole alust eeldada ravi ajal NUEDEXTAga

ravimitevahelisi koostoimeid, mis on seotud dekstrometorfaani inhibeeriva toimega P-gp-le,

OATP1B1-le, OATP1B3-le, OCT2-le, OAT1-le, OAT3-le või BSEP-le. Dekstrometorfaan on

osutunud transporteri OCT1 nõrga/mõõduka tugevusega inhibiitoriks in vitro. Selle leiu kliiniline

olulisus seoses ravimitega, mis on OCT1 substraadid nagu metformiin, ei ole teada.

Kirjandusviidete alusel ei ole eeldada, et OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, BSEP, MATE1 ja

MATE2-K inhibeerimine kinidiini poolt põhjustab ravimitevahelisi koostoimeid.

 

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad

Dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikat ei ole eakatel (vähemalt 65-aastased) süstemaatiliselt

uuritud, kuigi sellised patsiendid osalesid kliinilises programmis (14% ≥ 65-aastaseid, 2% ≥ 75-

aastased).

Dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg saanud 170 patsiendi populatsiooni farmakokineetiline

analüüs (148 isikut < 65-aastased ja 22 isikut ≥ 65-aastased) kinnitas ühesugust farmakokineetikat

< 65-aastastel ja ≥ 65-aastastel isikutel.

Sugu

109 patsiendi andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs (75 meest, 34 naist) ei

näidanud soolisi erinevusi dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikas.

Rass

109 patsiendil põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs (21 valget ja 71 Hispaania päritolu,

18 mustanahalist) ei näidanud rassilisi erinevusi dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikas.

Neerukahjustus

Kombineeritud annuses dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg kaks korda ööpäevas manustamise

uuringus, kus osales 12 isikut, kellel oli kerge (CLCR 50…80 ml/min) või mõõdukas (CLCR

30…50 ml/min) neerukahjustus (6 mõlemas rühmas) ja keda võrreldi 9 terve isikuga (sobitatud soo,

vanuse ja kaalu järgi), ilmnes neerukahjustusega isikutel võrreldes tervetega väike erinevus kinidiini ja

dekstrometorfaani farmakokineetikas. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole seega

vaja annust kohandada. Dekstrometorfaani/kinidiini ei ole raske neerukahjustusega patsientidel

uuritud.

Maksakahjustus

Kombineeritud annuses dekstrometorfaani 23 mg / kinidiini 26 mg kaks korda ööpäevas manustamise

uuringus, kus osales 12 isikut, kellel oli kerge või mõõdukas maksakahjustus (hinnatud Childi-Pugh’

skoori alusel, 6 mõlemas rühmas) ja keda võrreldi 9 terve isikuga (sobitatud soo, vanuse ja kaalu

järgi), ilmnes mõõduka maksakahjustusega isikutel võrreldes tervetega samasugune dekstrometorfaani

AUC, Cmax ning kliirens. Kerge kuni mõõdukas maksakahjustus avaldab nõrka mõju kinidiini

farmakokineetikale. Kinidiinil kliirensile mõju pole, kuigi esineb suurem jaotusruumala, mis põhjustab

eritumise poolväärtusaja pikenemist. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel oli suurem

kõrvaltoimete sagedus. Seega ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust

kohandada, kuigi mõõduka maksakahjustusega patsientidel peab kaaluma kõrvaltoimete täiendavat

jälgimist. Kui nendel patsientidel on annuse suurendamine vältimatu, peab seda tegema ettevaatlikult.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole dekstrometorfaani monoteraapiat ega

dekstrometorfaani/kinidiini toimet uuritud.

Farmakogenoomika

NUEDEXTA kinidiinkomponent on ette nähtud CYP2D6 inhibeerimiseks, et saavutataks suurem

dekstrometorfaani plasmakontsentratsioon võrreldes dekstrometorfaani monoteraapiaga. Ligikaudu

7…8%-l valgetest Euroopa päritolu isikutest, 3…6%-l Aafrika päritolu isikutest, 2…3%-l Araabia

päritolu isikutest ja 1…2%-l Aasia päritolu isikutest puudub tavaliselt võime metaboliseerida CYP2D6

substraate ning neid nimetatakse aeglasteks metaboliseerijateks. Eeldatavalt ei paranda kinidiin

NUEDEXTA efektiivsust aeglastel metaboliseerijatel, aga kinidiiniga seotud kõrvaltoimed on siiski

võimalikud.

Ligikaudu 1…10%-l valgetest, 5…30%-l Aafrika päritolu isikutest, 12…40%-l Araabia päritolu

isikutest ja 1%-l Aasia päritolu isikutest esineb CYP2D6 substraatide osas suurenenud metaboolne

aktiivsus ning neid nimetatakse ülikiireteks metaboliseerijateks. Sellistel patsientidel

metaboliseeritakse dekstrometorfaan kiiresti, mis põhjustab väiksemaid, potentsiaalselt subterapeutilisi

kontsentratsioone.

 

Lapsed

Lastel ei ole dekstrometorfaani/kinidiini farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.1).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja viljakushäirete uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet

inimesele.

Dekstrometorfaanhüdrobromiidi/kinidiinsulfaadi embrüofetaalse ja arengutoksilisuse uuringutes

(rottidel ja küülikutel) leiti rottidel keskmiste ning suurte annuste korral väärarenguid koos vähenenud

luustumisega väikseima annuse korral, mis on vastavalt ligikaudu 1 ja 50 korda suurem inimannusest

30/18 mg päevas, arvutatuna mg/m2 kohta. Küülikutel on toimeta annus 2 ja 60 korda suurem RHD-st.

Pre- ja postnataalse arengutoksilisuse uuringus ilmnes keskmiste ning suurte annuste manustamisel

järglaste nõrk arengu mahajäämus. Poegade elulemus ja kaal veidi vähenesid alates väikseimast

annusest, mis oli vastavalt dekstrometorfaanvesinikbromiidmonohüdraadi ja kinidiinsulfaadi korral 1

ja 50 korda suurem inimestel kasutatavast annusest 30/18 mg päevas, arvutatuna mg/m2 kohta.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

naatriumkroskarmelloos

mikrokristalliline tselluloos

kolloidne ränidioksiid, veevaba

laktoosmonohüdraat

magneesiumstearaat

Kapsli kest:

želatiin

titaandioksiid (E171)

punane raudoksiid (E172)

Trükivärv:

šellaki glasuur (20% ulatuses esterdatud)

propüleenglükool

titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

16

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on lastekindel polüpropüleenist kork. Iga pudel on

pakitud pappkarpi.

Pakendi suurus: 60 kapslit

Alumiiniumfooliumkattega läbipaistva PVC-kilega blister. Iga blister on pakitud ümbrisesse.

Pakendi suurus: 13 kapslit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Jenson Pharmaceutical Services Limited

Carradine House, 237 Regents Park Road

N3 3LF London

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/833/001

EU/1/13/833/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK-AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel