Nplate

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 250 μg romiplostiimi. Pärast lahustamist sisaldab 0,5 ml lahust 250 μg romiplostiimi (500 μg/ml). Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 250 μg romiplostiimi manustamise.

Romiplostiimi toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogiaga Escherichia coli’s (E .coli).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Pulber on valge.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nplate on näidustatud kroonilise immunoloogilise (idiopaatilise) trombotsütopeenilise purpura (ITP) raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on teostatud splenektoomia ja kes ei allu muule ravile (nt kortikosteroidid, immuunglobuliin).

Nplate’i võib kaaluda teise valiku ravina täiskasvanud patsientide puhul, kelle põrn on eemaldamata ning kirurgiline ravi on vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab toimuma hematoloogiliste haiguste ravis pädeva arsti järelevalve all.

Annustamine

Nplate’i manustatakse üks kord nädalas subkutaanse süstena.

Algannus

Romiplostiimi algannus on 1 μg/kg tegeliku kehakaalu kohta.

Annuse arvutamine

Algannus või järgnevad annused üks kord nädalas:

Kaal* kg x annus μg/kg = individuaalne patsiendi annus μg

Manustatav maht:

Näide:

75 kg patsiendil alustatakse romiplostiimi manustamist 1 μg/kg. Patsiendi individuaalne annus =

75 kg x 1 μg/kg = 75 μg

Vastav kogus Nplate lahust süstimiseks =

* Romiplostiimi annuse arvutamiseks peab alati kasutama tegelikku kehakaalu ravi alguses. Hilisemad annuse kohandamised põhinevad ainult trombotsüütide arvu muutusel ja need teostatakse 1 μg/kg kaupa (vt tabel allpool).

Annuse kohandamine

Annus tuleb arvutada isiku tegeliku kehakaalu alusel ravi alguses. Romiplostiimi iganädalane annus peab suurenema 1 μg/kg kaupa, kuni patsiendi trombotsüütide arvuks saavutatakse ≥ 50 x 109/l. Trombotsüütide arvu peab kontollima iga nädal, kuni on saavutatud stabiilne trombotsüütide arv (≥ 50 x 109/l vähemalt 4 nädala jooksul, annust kohandamata). Seejärel kontrollitakse trombotsüütide arvu korra kuus. Maksimaalset annust 10 μg/kg üks kord nädalas ei tohi ületada.

Kohandage annust järgmiselt:

Trombotsüütide arv (x 109/l)

Tegevus

< 50

Suurendage annust üks kord nädalas 1 μg/kg võrra

> 150 kaks nädalat järjest

Vähendage annust üks kord nädalas 1 μg/kg võrra

> 250

Ärge manustage, jätkake trombotsüütide arvu kontrolli üks kord nädalas.

Kui trombotsüütide arv on langenud < 150 x 109/l, jätkake manustamist, 1 μg/kg võrra vähendatud annusega

Individuaalselt varieeruva trombotsüütide ravivastuse tõttu võib annuse vähendamisel või ravi katkestamisel trombotsüütide arv mõnedel patsientidel järsult langeda allapoole 50 x 109/l. Sellistel juhtudel võib kliinilise põhjendatuse korral vastavalt arsti hinnangule kaaluda kõrgemaid trombotsüütide arvu piirväärtusi annuse vähendamiseks (200 x 109/l) ja ravi katkestamiseks (400 x 109/l).

Trombotsüütide ravivastuse puudumisel või selle säilitamise ebaõnnestumise korral romiplostiimiga soovitatud annusvahemikus peab otsima seda põhjustavaid asjaolusid (vt lõik 4.4, ravivastuse puudumine romiplostiimile).

Ravi katkestamine

Ravi romiplostiimiga tuleb katkestada, kui pärast neljanädalast ravi maksimaalse romiplostiimi annusega 10 μg/kg nädalas ei tõuse trombotsüütide arv piisavale tasemele, et hoida ära kliiniliselt ohtlikku verejooksu.

Patsiente tuleb perioodiliselt kliiniliselt hinnata ja ravi jätkamise otsustab raviarst individuaalsel alusel. Pärast ravi katkestamist on trombotsütopeenia taasteke tõenäoline (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Üldiseid ohutuse ja efektiivsuse erinevusi < 65- ja ≥ 65-aastastel patsientidel ei ole täheldatud (vt lõik 5.1). Ehkki nende andmete alusel ei ole eakatel patsientidel vaja annust kohandada, on soovitatav olla ettevaatlik, arvestades siiani kliinilistes uuringutes osalenud eakate patsientide väikest arvu.

Lapsed

Romiplostiimi efektiivsus ja ohutus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Romiplostiimiga ei tohi ravida mõõduka kuni tõsise maksakahjustusega (Child-Pugh’i skoor ≥ 7) patsiente, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu ületab portaalveenitromboosi tuvastatud riski patsientidel, kellel on trombotsütopeenia seoses maksapuudulikkusega, mida ravitakse trombopoetiini (TPO) agonistidega (vt lõik 4.4).

Kui romiplostiimi kasutamine on vajalik, peab hoolikalt jälgima trombotsüütide arvu, et minimeerida trombemboolsete tüsistuste riski.

Neerukahjustus

Nendes populatsioonides ei ole kliinilisi uuringuid tehtud. Nplate’i peab nendes populatsioonides kasutama ettevaatlikult.

Manustamisviis

Subkutaanne.

Pärast pulbri lahustamist manustatakse Nplate’i süstelahust subkutaanselt. Süstitava lahuse maht võib olla väga väike. Nplate’i ettevalmistamisel peab olema ettevaatlik annuse arvutamisel ja lahustamisel õige süstevee kogusega. Peab olema eriti ettevaatlik, et subkutaanseks manustamiseks tõmmatakse viaalist süstlasse õige kogus Nplate’i; selleks peab kasutama 0,01 ml gradueerimisvahemikuga süstalt.

Juhiseid Nplate’i lahustamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiaine või E.coli valkude suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teglikkuses on täheldatud alljärgnevaid hoiatusi ja ettevaatusabinõusid või on tegemist TPO retseptorite stimulaatorite farmakoloogilisest toimest tulenevate võimalike klassiefektidega.

Trombotsütopeenia taasteke ja veritsus pärast ravi katkestamist

Pärast ravi katkestamist romiplostiimiga on trombotsütopeenia taasteke tõenäoline. Kui ravi romiplostiimiga katkestatakse antikoagulantide või antiagregantide foonil, suureneb verejooksu risk. Pärast ravi katkestamist romiplostiimiga on vaja tähelepanelikult jälgida trombotsüütide arvu vähenemist patsientidel ja veritsusi meditsiiniliselt vältida. On soovitatav, et koos romiplostiimi katkestamisega taasalustatakse ITP ravi kooskõlas käibivate ravijuhistega. Täiendavate ravimeetmete

hulka kuuluvad ravi lõpetamine antikoagulantide ja/või antiagregantidega, hüübimisvastase toime kummutamine või trombotsüütide ülekanne.

Retikuliini hulga suurenemine luuüdis

Retikuliini hulga suurenemine luuüdis on usutavasti TPO retseptorite stimulatsiooni tulemus, mis viib megakarüotsüütide arvu tõusule luuüdis, mis seejärel võib vabastada tsütokiine. Retikuliini hulga tõus võib viidata morfoloogilistele muutustele perifeersetes vererakkudes ja on sedastatav luuüdi biopsial. Seetõttu on soovitatav uurida rakkude morfoloogilisi anomaaliaid perifeerse vere äigepreparaadis ja täisvere analüüsis enne ravi ja ravi ajal romiplostiimiga. Informatsiooni romiplostiimi kliinilistes uuringutes ilmnenud retikuliinihulga suurenemise kohta vt lõik 4.8.

Kui täheldatakse efektiivsuse langust ja patsiendi perifeerse vere äigepreparaat on ebanormaalne, tuleb romiplostiimi manustamine lõpetada, teha arstlik läbivaatus ja kaaluda luuüdi biopsiat koos sobiva värvimisega retikuliini sedastamiseks. Võimalusel peab võrdlema varasema luuüdi biopsiaga. Kui efektiivsus püsib ja patsiendil leitakse ebanormaalne perifeerse vere äigepeparaat, peab arst lähtuma asjakohasest kliinilisest hinnangust, sh kaaluma luuüdi biopsia vajadust ning taashindama romiplostiimi riski/kasu suhet ja alternatiivseid ITP ravi võimalusi.

Trombootilised/trombemboolsed tüsistused

Normist suurem trombotsüütide arv kujutab endast trombootiliste/trombemboolsete tüsistuste riski. Kliinilistes uuringutes täheldatud trombootiliste/trombemboolsete juhtude sagedus oli romiplostiimiga 6,0% ja platseeboga 3,6%. Peab olema ettevaatlik, manustades romiplostiimi patsientidele, kellel on teadaolevad trombemboolia ohutegurid, sealhulgas pärilikud ohutegurid (nt Leiden’i V faktor) või omandatud (nt ATIII puudulikkus, antifosfolipiid-sündroom), kõrge vanus, kes on pikajalisel voodirežiimil, pahaloomuliste kasvajatega, saavad rasestumisvastast või hormoonasendusravi ning kirurgia/trauma, rasvumuse ja suitsetamise korral.

Romiplostiimiga ravitud kroonilise maksahaigusega patsientidel on teatatud trombembooliajuhtudest, sh portaalveenitromboosist, ehkki põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud. Nende populatsioonide ravimisel romiplostiimiga peab olema ettevaatlik. Peab järgima annuse kohandamise juhiseid (vt lõik 4.2).

Ravivead

Nplate’iga ravitavatel patsientidel on teatatud ravivigadest, sealhulgas üle- ja alaannustamisest. Üleannustamise tulemuseks võib olla trombotsüütide arvu ülemäärane tõus koos trombootiliste ja trombemboolsete tüsistustega. Kui trombotsüütide arv on ülemäära kõrge, katkestage ravi Nplate’iga ja monitoorige trombotsüütide arvu. Taasalustage ravi Nplate’iga vastavalt annustamis- ja manustamissoovitustele. Alaannustamise tulemuseks võib olla ootuspärasest madalam trombotsüütide arv ja veritsusoht. Nplate’iga ravitavatel patsientidel peab monitoorima trombotsüütide arvu (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.9).

Olemasolevate müelodüsplastiliste sündroomide (MDS) progresseerumine

Positiivne riski/kasu suhe on kindlaks tehtud ainult kroonilise ITP-ga seotud trombotsütopeenia ravis romiplostiimiga ja romiplostiimi ei tohi kasutada muude kliiniliste seisunditega seotud trombotsütopeenia korral.

ITP diagnoos täiskasvanud ja eakatel patsientidel peab olema kinnitatud teiste, trombotsütopeeniat põhjustavate kliiniliste seisundite välistamisega; eriti tuleb välistada MDS diagnoos. Luuüdi aspiratsioonbiopsia peab tavapäraselt olema tehtud haiguse ja ravi vältel, ennekõike üle 60-aastastel patsientidel ning neil, kellel on süsteemsed sümptomid.või ebatavalised nähud, nt blastsete rakkude arvu suurenemine perifeerses veres.

Kliinilistes uuringutes täheldati MDS-iga patsientide ravimisel romiplostiimiga blastsete rakkude arvu transitoorse tõusu juhte ja MDS-i progresseerumist ägedaks müeloidseks leukeemiaks. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus peatati MDS-iga uuritavate ravi romiplostiimiga enneaegselt haiguse AML-iks progresseerumiste arvulise ülekaalu ja tsirkuleerivate blastsete rakkude arvu suurenemise tõttu üle 10% romiplostiimiga ravitud patsientidel. MDS-i AML-iks progresseerumise täheldatud juhtude hulgas oli haiguse AML-iks progresseerumise tõenäosus suurem patsientidel, kelle haigus lähteseisundis vastas RAEB-1 klassifikatsioonile, võrreldes madalama riskiga MDS-iga patsientidega.

Romiplostiimi ei tohi kasutada MDS-ist põhjustatud trombotsütopeenia või mistahes ITP-st erineval põhjusel tekkinud trombotsütopeenia raviks, välja arvatud kliinilistes uuringutes.

Ravivastuse kadu romiplostiimile

Trombotsüütide ravivastuse kadumisel või selle säilitamise ebaõnnestumise korral romiplostiimiga soovitatud annusvahemikus peab otsima seda põhjustavaid asjaolusid, sh immunogeensust (vt lõik 4.8) ja luuüdi retikuliinisisalduse tõusu (vt eespool).

Romiplostiimi toime punavere- ja valgevererakkudele

Mitte-kliinilistes toksikoloogiauuringutes (rotid ja ahvid) on täheldatud kõikumisi punavererakkude arvus (langus) ja valgevererakkude arvus (tõus), mida ei ole täheldatud ITP-ga patsientidel. Romiplostiimiga ravitavatel patsientidel peab kaaluma nende näitajate jälgimist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid ei ole läbi viidud. Romiplostiimi võimalikke koostoimeid koosmanustatavate ravimitega, tulenevalt seondumisest vereplasma valkudega, ei ole teada.

Kliinilistes uuringutes koos romiplostiimiga ITP raviks kasutatud ravimite hulka kuulusid kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin, intravenoosne immuunglobuliin (IVIG) ja anti-D immuunglobuliin. Romiplostiimi kasutamisel koos teiste ITP ravimitega peab jälgima trombotsüütide arvu, säilitamaks trombotsüütide arvu soovitatud piirides (vt lõik 4.2).

Samaaegsel ravil romiplostiimiga võib kortikosteroidide, danasooli ja asatiopriini kasutamist vähendada või need hoopis ära jätta (vt lõik 5.1). Kui teiste ITP ravimite kasutamist vähendatakse või jäetakse need ära, peab jälgima trombotsüütide arvu, vältimaks selle langust allapoole soovitatud vahemikku (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Romiplostiimi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele, nt platsentaarbarjääri läbimine ja trombotsüütide arvu tõusu roti lootel (vt lõik 5.3).

Romiplostiimi ei soovitata raseduse ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastast vahendit.

Imetamine

Ei ole teada, kas rommiplostiim ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Ohtu vastsündinutele ja imikutele ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või ravi romiplostiimiga, arvestades imetamise kasu imikule ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Andmeid mõjust fertiilsusele ei ole.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kliinilistes uuringutes kogesid mõned patsiendid kergeid või mõõdukaid mööduvaid pööritushooge, mis võivad kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

4 kontrollitud ja 5 kontrollimata kliinilises uuringus osalenud kõikide romiplostiimi saanud täiskasvanud, ITP-ga patsientide analüüsi põhjal oli romiplostiimiga ravitud uuritavatel kõikide kõrvaltoimete üldine esinemissagedus 91,5% (248/271). Uuritavate keskmine kokkupuude romiplostiimiga oli 50 nädalat.

Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedus on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas MedDRA organsüsteemi klassis ja sagedusgrupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lisaks arvati alljärgnevalt loetletud kõrvaltoimed olevat seotud romiplostiimiga.

Trombotsütoos

4 kontrollitud ja 5 kontrollimata kliinilises uuringus osalenud kõikide romiplostiimi saanud täiskasvanud, ITP-ga patsientide analüüsi põhjal teatati 3 trombotsütoosi juhust, n = 271. Ühelgi neist 3 uuritavast ei kaasnenud trombotsüütide arvu tõusuga kliinilisi tagajärgi.

Trombotsütopeenia pärast ravi lõpetamist

4 kontrollitud ja 5 kontrollimata kliinilises uuringus osalenud kõikide romiplostiimi saanud täiskasvanud, ITP-ga patsientide analüüsi põhjal teatati ravi lõpetamise järgselt 4 trombotsütopeenia juhust, n = 271 (vt lõik 4.4).

Olemasoleva müelodüsplastilise sündroomi (MDS) progresseerumine

Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus peatati MDS-iga uuritavate ravi romiplostiimiga enneaegselt haiguse AML-iks progresseerumiste arvulise ülekaalu ja tsirkuleerivate blastsete rakkude arvu mööduva suurenemise tõttu romiplostiimiga ravitud patsientidel, võrreldes platseebot saanutega. MDS-i AML-iks progresseerumise täheldatud juhtude hulgas oli haiguse AML-iks progresseerumise tõenäosus suurem patsientidel, kelle haigus lähteseisundis vastas RAEB-1 klassifikatsioonile (vt lõik 4.4). Üldine elulemus oli platseeboga sarnane.

Luuüdi retikuliini hulga suurenemine

Kliinilistes uuringutes katkestati romiplostiimi manustamine 4 patsiendil 271-st retikuliini ladestumise tõttu luuüdis. Lisaks leiti 6 patsiendil retikuliini luuüdi biopsial (vt lõik 4.4).

Immunogeensus

Kliinilistes uuringutes täiskasvanud, ITP-ga patsientidega uuriti romiplostiimivastaseid antikehi.

Antikehi romiplostiimile leiti 5,8% uuritavatest ja TPO-le 3,9% uuritavatest; ainult 2 uuritaval (0,4%) oli tegemist neutraliseerivate antikehadega romiplostiimile, kuid need ei ristreageerinud endogeense TPO-ga. 4 kuud pärast romiplostiimi manustamise lõppu oli neutraliseerivate antikehade leid mõlemal uuritaval negatiivne. Ravieelselt leiti antikehi romiplostiimile 8,0% ja TPO-le 5,4%.

Nagu kõigi terapeutiliste valkudega, on immunogeensus võimalik. Kui kahtlustatakse neutraliseerivate antikehade teket, siis võtke ühendust müügiloa hoidja kohaliku esindajaga (vt pakendi infoleht lõik 6) antikehade määramiseks.

Spontaanselt teatatud kõrvaltoimed

Spontaansete teatiste alusel määratletud kõrvaltoimete, millest kliinilistes uuringutes ei teatatud, esinemissagedust ei saa hinnata (sagedus: teadmata). Spontaanselt teatatud kõrvaltoimete hulka kuuluvad:

Vaskulaarsed häired: erütromelalgia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Rottidel ei ilmnenud mingeid kõrvaltoimeid pärast romiplostiimi ühekordset manustamist annuses 1000 μg/kg ja ahvidel pärast korduvat manustamist annuses 500 μg/kg (maksimaalsest kliinilisest annusest – 10 μg/kg – vastavalt 100 või 50 korda suuremas annuses).

Üleannustamise korral võib trombotsüütide arv tõusta liigselt ning põhjustada trombootilisi/trombemboolseid tüsistusi. Trombotsüütide arvu ülemäärase tõusu korral katkestage ravi

Nplate’iga ja jälgige trombotsüütide arvu. Taasalustage ravi Nplate’iga vastavalt annustamis- ja manustamisjuhistele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, ATC-kood: B02BX04

Toimemehhanism

Romiplostiim on Fc-peptiidi sünteesiv valk (peptiidkeha), mis edastab signaali ja aktiveerib TPO retseptorite (nimetatakse ka cMpl) kaudu rakusiseseid transkriptsiooniteid, suurendades trombotsüütide produktsiooni. Peptiidkeha molekul sisaldab endas inimese immuunglobuliini IgG1 Fc domeeni, mille iga üksikahela komponent on kovalentselt seotud C-lõpposaga peptiidahelal, mis sisaldab 2 TPO retseptorit siduvat domeeni.

Romiplostiimi aminohapete järjestus ei ole homoloogne endogeense TPO-ga. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes ei ristreageerinud romiplostiimivastased antikehad endogeense TPO-ga.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Romiplostiimi ohutust ja efektiivsust on hinnatud kuni 3-aastase pideva ravi käigus.

Kliinilistes uuringutes oli romiplostiimravi tulemuseks annusest sõltuv trombotsüütide arvu suurenemine. Trombotsüütide maksimaalse arvuni jõudmiseks kuluv aeg on ligikaudu 10...14 päeva, sõltumata annusest. Pärast romiplostiimi ühekordset subkutaanset manustamist ITP-ga patsientidele annuses 1...10 μg/kg oli maksimaalne trombotsüütide arv 1,3...14,9 korda suurem kui enne manustamist 2...3-nädalase perioodi jooksul ning ravivastus oli patsienditi varieeruv. Enamusel ITP-ga patsientidest, kellele manustati romiplostiimi 6 nädala vältel iganädalase annusena 1 või 3 μg/kg, oli trombotsüütide arv vahemikus 50...450 x 109/l. ITP kliinilistes uuringutes romiplostiimi saanud 271 patsiendist 55 (20%) olid vähemalt 65-aastased ja 27 (10%) vähemalt 75-aastased. Platseebokontrolliga uuringutes ei täheldatud üldist erinevust ohutuses ja efektiivsuses vanemate ja nooremate patsientide vahel.

Platseebokontrolliga olulise tähtsusega uuringute tulemused

Romiplostiimi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes platseebokontrolliga, topeltpimemeetodil teostatud uuringus ITP-ga täiskasvanud patsientidel, kellel enne uuringusse kaasamist oli lõpule viidud vähemalt üks ravi ning kes esindasid selliste ITP patsientide kogu spektrit.

Uuringus S1 (212) hinnati eemaldamata põrnaga patsiente, kes ei talunud eelnevat ravi või ravivastus eelnevale ravile oli ebapiisav. Patsientidel oli diagnoositud ITP ligikaudu 2 aastat enne uuringusse kaasamist. Patsiendid olid enne uuringut saanud 3 ITP ravi (mediaan, vahemik 1...7). Eelnevate ravide hulka kuulusid kortikosteroidid (90% kõigist patsientidest), immuunglobuliinid (76%), rituksimab (29%), tsütotoksilised ravimid (21%), danasool (11%) ja asatiopriin (5%). Patsientide trombotsüütide arvu mediaan uuringusse kaasamisel oli 19 x 109/l.

Uuringus S2 (105) hinnati patsiente, kellel oli tehtud splenektoomia ja trombotsütopeenia püsis. Patsientidel oli ITP diagnoositud ligikaudu 8 aastat enne uuringusse kaasamist. Splenektoomiale lisaks olid patsiendid enne uuringusse kaasamist saanud 6 ITP ravi (mediaan, vahemik 3...10). Eelnevate ravide hulka kuulusid kortikosteroidid (98% kõigist patsientidest), immuunglobuliinid (97%), rituksimab (71%), danasool (37%), tsütotoksilised ravimid (68%) ja asatiopriin (24%). Patsientide trombotsüütide arvu mediaan uuringusse kaasamisel oli 14 x 109/l.

Mõlemad uuringud olid ülesehituselt sarnased. Patsiendid (≥ 18-aastased) randomiseeriti suhtes 2:1 saama romiplostiimi algannust 1 μg/kg või platseebot. Patsiendid said 24 nädalat ühe subkutaanse

süsti nädalas. Annust kohandati trombotsüütide arvu säilitamiseks (50...200 x 109/l). Mõlemas uuringus oli efektiivsus määratletud püsiva trombotsütaarse vastuse saavutanud patsientide osakaalu suurenemisena. Keskmise nädalase annuse mediaan splenektoomiaga patsientidel oli 3 μg/kg ja splenektoomiata patsientidel 2 μg/kg.

Mõlemas uuringus saavutati kestev trombotsütaarne ravivastus oluliselt suuremal osal romiplostiimi saanud patsientidest, võrreldes platseebot saanutega. Platseebokontrolliga uuringutes säilitas romiplostiim 50%...70% patsientidest pärast esimest 4 nädalat trombotsüütide arvud tasemel ≥ 50 x 109/l 6-kuulise raviperioodi jooksul. Platseeborühmas saavutas 6-kuulise ravi jooksul trombotsüütide arvu ravivastuse 0%...7% patsientidest. Järgnevalt on esitatud põhiliste efektiivsuse tulemusnäitajate kokkuvõte.

Platseebokontrolliga uuringute olulisemate efektiivsustulemuste kokkuvõte

Samaaegse lubatud ITP medikamentoosse ravi vähendamine

Mõlemas platseebokontrolliga, topeltpimemeetodil teostatud uuringus lubati patsientidel, kes juba said ITP ravi (kortikosteroidid, danasool ja/või asatiopriin) püsiva annustamisskeemi alusel, jätkata seda ravi kogu uuringu kestel. 21 splenektoomiata ja 18 splenektoomiaga patsienti said alguses uuringu ajal lisatud ITP ravimeid (peamiselt kortikosteroide). Kõigil (100%) splenektoomiaga patsientidel, kes said romiplostiimi, oli võimalik vähendada annust vähemalt 25% või lõpetada samaaegne medikamentoosne ITP ravi raviperioodi lõpuks, võrreldes 17% platseebot saanud patsientidest. 73% splenektoomiata patsientidest, kes said romiplostiimi, oli võimalik vähendada annust vähemalt 25% või lõpetada samaaegne medikamentoosne ITP ravi raviperioodi lõpuks, võrreldes 50% platseebot saanud patsientidest (vt lõik 4.5).

Veritsusjuhud

Kogu ITP kliinilise programmi raames täheldati pöördvõrdelisust veritsusjuhtude ja trombotsüütide arvu vahel. Kõik kliiniliselt olulised (≥ 3. aste) veritsused esinesid trombotsüütide arvu korral < 30 x 109/l. Kõik ≥ 2. astme veritsused esinesid trombotsüütide arvu korral < 50 x 109/l. Verejooksu juhtude esinemissagedus Nplate’iga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel ei erinenud statistiliselt olulisel määral.

Kahes platseebokontrolliga uuringus tekkis 9 patsiendil verejooks, mida hinnati raskeks (romiplostiimiga 5 [6,0%], platseeboga 4 [9,8%]; riskisuhe [romiplostiim/platseebo] = 0,59; 95% CI = (0,15; 2,31)). 2. või kõrgema raskusastmega verejooksu juhtudest teatati 15% romiplostiimi saanud ja 34% platseebot saanud patsientidest (riskisuhe [romiplostiim/platseebo] = 0,35; 95% CI = (0,14; 0,85)).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Romiplostiimi farmakokineetika hõlmab ümberpaiknemist sihtmärgi vahendusel, mida vahendavad eeldatavasti TPO retseptorid trombotsüütidel ja teistel trombopoeetilise rea rakkudel, nt megakarüotsüütidel.

Imendumine

Pärast 3...15 μg/kg romiplostiimi subkutaanset manustamist täheldati romiplostiimi maksimaalset taset seerumis ITP-ga patsientidel 7...50 tunni pärast (mediaan 14 tundi). Kontsentratsioon seerumis varieerus patsienditi ja ei olnud korrelatsioonis manustatava annusega. Romiplostiimi tase seerumis oli pöördvõrdeline trombotsüütide hulgaga.

Jaotumine

Romiplostiimi jaotusruumala tervetel inimestel vähenes mittelineaarselt 122, 78,8 kuni 48,2 ml/kg pärast romiplostiimi veenisisest manustamist annuses vastavalt 0,3; 1,0 ja 10 μg/kg. Jaotusruumala mittelineaarne vähenemine on kooskõlas romiplostiimi seondumisega sihtmärkidega (megakarüotsüüdid ja trombotsüüdid), mis võivad küllastuda kõrgemate annuste kasutamisel.

Eritumine

Romiplostiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg ITP-ga patsientidel on vahemikus 1...34 päeva (mediaan 3,5 päeva). Romiplostiimi eliminatsioon seerumist on osalt sõltuv TPO retseptorist trombotsüütidel. Selletõttu on konkreetse annusega seotud kontsentratsioon seerumis suure trombotsüütide arvuga patsientidel madal ja vastupidi. Teises ITP kliinilises uuringus ei täheldatud ravimi seerumkontsentratsioonide kumulatsiooni pärast romiplostiimi iganädalast manustamist (3 μg/kg) 6 nädalat.

Patsientide erirühmad

Romiplostiimi farmakokineetikat ei ole uuritud neeru- ja maksakahjustusega patsientidel. Vanus, kehakaal ja sugu ei mõjuta romiplostiimi farmakokineetikat ilmselt kliiniliselt olulisel määral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Romiplostiimi korduvmanustamise toksikoloogilised uuringud tehti rottidega 4 nädala ja ahvidega kuni 6 kuu jooksul. Nendes uuringutes täheldatud toime oli üldiselt seotud romiplostiimi trombopoeetilise aktiivsusega ega sõltunud uuringu kestusest. Ka süstekoha reaktsioonid olid seotud romiplostiimi manustamisega. Rottide luuüdis täheldati müelofibroosi kõigi testitud annuste korral. Pärast 4-nädalast ravist taastumise perioodi müelofibroosi katseloomadel ei leitud, mis viitab muutuste pöörduvusele.

1-kuulistes toksilisuse uuringutes rottide ja ahvidega täheldati erütrotsüütide arvu, hematokriti ja hemoglobiini vähest langust. Ilmnes ka leukotsüütide tootmist stimuleeriv toime, sest neutrofiilide, lümfotsüütide, monotsüütide ja eosinofiilide arv perifeerses veres tõusis pisut. Pikema kestusega loomkatses ahvidega puudus toime erütrotsüütide ja leukotsüütide reale, kui romiplostiimi manustati 6 kuud ning romiplostiimi manustamist vähendati kolmelt korralt nädalas ühele korrale. Lisaks ei mõjutanud romiplostiim 3. faasi uuringutes erütrotsüütide ja leukotsüütide rida, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Neutraliseerivate antikehade moodustumise tõttu vähenesid romiplostiimi farmakodünaamilised toimed rottidel sageli pikaajalisel manustamisel. Toksikokineetilised uuringud näitasid koostoime puudumist antikehadega mõõdetud kontsentratsioonides. Kuigi loomkatsetes uuriti ravimi suuri annuseid, ei ole võimalik ohutuse piire inimesel usaldusväärselt hinnata, kuna labori loomaliikide ja

inimese tundlikkus romiplostiimi farmakodünaamilisele toimele ja neutraliseerivate antikehade toimele on erinev.

Kartsinogeensus

Romiplostiimi võimalikku kartsinogeenset toimet ei ole hinnatud, mistõttu kartsinogeensuse risk inimesel ei ole teada.

Reproduktsioonitoksilisus

Kõigis arengu uuringutes moodustusid neutraliseerivad antikehad, mis võivad pärssida romiplostiimi toimet. Embrüo-fetaalse arengu uuringutes hiirte ja rottidega leiti emaslooma kehamassi langus ainult hiirtel. Hiirtel täheldati sagedamat loote implantatsioonijärgset surma. Sünnieelse ja -järgse arengu uuringus rottidega leiti tiinuse kestuse pikenemine ja veidi suurem perinataalne poegade suremus. On teada, et rottidel läbib romiplostiim platsentaarbarjääri ning võib üle kanduda emalt arenevale lootele ja stimuleerida loote trombotsüütide produktsiooni. Romiplostiimil ei ole täheldatud mõju rottide fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Sahharoos

L-histidiin

Soolhape (pH korrigeerimiseks)

Polüsorbaat 20

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal: 5 aastat.

Pärast lahustamist: valmislahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus säilib temperatuuril 25°C 24 tundi ja temperatuuril 2°C...8°C 24 tundi, kaitstuna valguse eest ja hoituna originaalviaalis.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui koheselt ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse kõlblikkusaja ja tingimuste eest, mis ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 25°C või 24 tundi külmkapis (2°C...8°C), kaitstuna valguse eest.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Võib ajutiselt külmkapist välja võtta maksimaalselt 24 tunniks toatemperatuuril (kuni 25°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahustamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml viaal (I tüüpi läbipaistev klaas) korgiga (klorobutüülkumm), kattega (alumiinium) ja rebitava kaanega (polüpropüleen).

Karbis on 1 või 4 viaali 250 μg romiplostiimiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nplate on steriilne, kuid ilma säilitusaineteta ravimpreparaat ning on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Nplate’i tuleb lahustada aseptika reegleid järgides.

Nplate 250 mikrogrammi süstelahuse pulber tuleb lahustada 0,72 ml steriilse süsteveega, mille tulemuseks on manustatav maht 0,5 ml. Iga viaal sisaldab ületäitena lisakogust, mis tagab 250 μg romiplostiimi manustamise.

Ravimi lahustamiseks ei tohi kasutada naatriumkloriidi lahuseid ega bakteriostaatilist süstevett.

Süstevesi tuleb süstida viaali. Viaali sisu võib lahustamise ajal õrnalt keerutada ja üles-alla pöörata. Viaali ei tohi tugevalt raputada ega loksutada. Tavaliselt võtab Nplate’i lahustamine aega kuni 2 minutit. Enne manustamist peab lahust visuaalselt kontrollima sademe esinemise ja värvuse muutuste suhtes. Valmislahus peab olema selge ja värvitu ning seda ei tohi manustada, kui täheldatakse sadet ja/või värvuse muutust.

Lahustatud ravimi säilitustingimusi vt lõik 6.3.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/497/001

EU/1/08/497/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 4. veebruar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel