Latuda

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Latuda 18,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab lurasidoonvesinikkloriidi koguses, mis vastab 18,6 mg lurasidoonile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Latuda 18,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: valged või valkjad 6 mm läbimõõduga ümarad õhukese polümeerikattega tabletid, millel on pimetrükk ‘LA’

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Latuda on näidustatud skisofreenia raviks 18-aastastel ja vanematel täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lurasidooni soovitatav algannus on 37 mg üks kord ööpäevas. Algannuse tiitrimine ei ole vajalik. Ravim on efektiivne annusevahemikus 37 kuni 148 mg üks kord ööpäevas. Annust võib tõsta arsti hinnangu ja täheldatud kliinilise ravivastuse põhjal. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 148 mg.

Ravi katkestamisel kauemaks kui 3 päevaks tuleb patsientidel, kelle raviannused on üle 111 mg üks kord ööpäevas, ravi jätkamisel alustada uuesti annusega 111 mg üks kord ööpäevas ja seejärel annust neile optimaalse annuseni suurendada. Kõigi teiste annuste korral võib ravi jätkata eelnevalt kasutatud annuses ilma üles-tiitrimiseta.

Eakad

Annustamissoovitused normaalse neerufunktsiooniga (CrCl ≥ 80 ml/min) eakatele on samad kui normaalse neerufunktsiooniga täiskasvanutel. Kuna aga eakamatel patsientidel võib olla neerfunktsioon halvenenud, võib osutuda vajalikuks annust kohandada olenevalt nende neerufunktsiooni seisundist (vt allpool “Neerukahjustus”).

Andmed lurasidooni suuremate annuste kasutamise kohta eakatel patsientidel on piiratud. Andmed Latuda 148 mg tablettide kasutamise kohta eakatel patsientidel puuduvad. 65-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel Latuda suuremate annustega tuleb olla ettevaatlik. 3

Neerukahjustus

Kerge neerukahjustuse korral ei ole lurasiooni annuse kohandamine vajalik.

Soovitatav algannus mõõduka (kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 30 ja 15 ja < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele (CrCl < 15 ml/min) on 18,5 mg ja maksimaalne annus ei tohi ületada 74 mg üks kord ööpäevas. Latudat ei tohi kasutada lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, välja arvatud, kui selle võimalik kasu ületab potentsiaalseid riske. Kasutamisel lõppstaadiumis neeruhaiguse korral on soovitatav patsiendi kliiniline jälgimine.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustuse korral ei ole lurasidooni annuse kohandamine vajalik.

Annuse kohandamine on soovitatav mõõduka (Child Pugh B-klass) ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child Pugh C-klass) patsientidel. Soovitatav algannus on 18,5 mg. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel 74 mg ja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel 37 mg üks kord ööpäevas.

Lapsed

Lurasidooni ohutus ja efektiivsus lastel vanuses vähem kui 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Annuse kohandamine koostoimete tõttu

Kasutamisel koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega on soovitatav algannus 18,5 mg ja lurasidooni maksimaalne annus ei tohi ületada 74 mg üks kord ööpäevas. Kasutamisel koos kergete ja mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks lurasidooni annust kohandada (vt lõik 4.5). Tugevate CYP3A4 inhibiitorite ja indutseerijate kohta vt lõik 4.3.

Antipsühhootikumide vahetamine

Antipsühhootikumide farmakodünaamilise ja farmakokineetilise profiili erinevuste tõttu peab üleminek teisele antipsühhootikumile toimuma arsti järelevalve all, kui seda peetakse meditsiiniliselt vajalikuks.

Manustamisviis

Latuda õhukese polümeerikattega tabletid on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks üks kord ööpäevas koos toiduga.

Ilma toiduta võtmisel on lurasidooni plasmakontsentratsioon eeldatavalt oluliselt madalam kui koos toiduga võtmisel (vt lõik 5.2).

Latuda tabletid tuleb tervelt alla neelata, et mitte tunda nende kibedat maitset. Latuda tablette tuleb võtta iga päev samal ajal, et võtmine paremini meeles püsiks.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

- Manustamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt bokepreviir, klaritromütsiin, kobitsistaat, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool) ja tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum)) (vt lõik 4.5).

 

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Antipsühhootikumravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemine võtta aega mitmest päevast mõne nädalani. Patsiente tuleb sel perioodil hoolikalt jälgida. 4

Suitsidaalsus

Suitsidaalse käitumise esinemine on psüühilistele haigustele omane ja mõnel juhul on seda esinenud varakult pärast antipsühootikumravi alustamist või vahetamist. Antipsühhootikumravi ajal on vajalik kõrge riskiga patsientide hoolikas jälgimine.

Parkinsoni tõbi

Antipsühhootiliste ravimite määramisel Parkinsoni tõvega patsientidele võivad need Parkinsoni tõve sümptomeid süvendada. Seetõttu peab arst kaaluma Latuda määramisel Parkinsoni tõvega patsientidele ravi kasu ja riski suhet.

Ekstrapüramidaalsed sümptomid

Dopamiini retseptori antagonisti omadustega ravimeid on seostatud ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete tekkimisega, sealhulgas jäikus, treemorid, maskitaoline nägu, düstooniad, süljevoolus, ettekallutatud kehahoid ja ebanormaalne kõnnak. Platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes suurenes täiskasvanud skisofreeniapatsientidel võrreldes platseeboga ekstrapüramidaalsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast ravi lurasidooniga .

Tardiivdüskineesia

Dopamiini retseptori antagonistlike omadustega ravimeid on seostatud tardiivdüskineesia põhjustamisega, millele on iseloomulikud valdavalt keele ja/või näo rütmilised tahtmatud liigutused. Tardiivse düskineesia nähtude ja sümptomite tekkimisel tuleb kaaluda kõikide antipsühhootikumide, sealhulgas lurasidooni kasutamise lõpetamist.

Südame-veresoonkonna häired / QT-intervalli pikenemine

Lurasidooni määramisel teadaoleva südame-veresoonkonna haigusega või perekonnas esineva QT-intervalli pikenemisega, hüpokaleemiaga ja samaaegselt teisi eeldatavalt QT-intervalli pikendavaid ravimeid kasutavatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Krambid

Lurasidooni kasutamisel peab olema ettevaatlik patsientide puhul, kellel on esinenud krampe või muid seisundeid, mis võivad krambiläve alandada.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Antipsühhootikumide kasutamisel on esinenud maliigset neuroleptilist sündroomi, millele on iseloomulik hüpertermia, lihasjäikus, autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsus, teadvuseseisundi häired ja seerumi kreatiinfosfokinaasi taseme tõus. Täiendavad haigusnähud võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Sel juhul tuleb ravi kõikide antipsühhootikumide, sealhulgas lurasidooniga, katkestada.

Eakad dementsusega patsiendid

Lurasidooni kasutamist eakatel dementsusega patsientidel ei ole uuritud.

Üldine suremus

17 kontrollitud kliinilise uuringu metaanalüüsis oli muude atüüpiliste antipsühhootikumidega, sh risperidooni, aripiprasooli, olansapiini ja kvetiapiiniga ravitavatel eakatel dementsusega patsientidel suremuse risk suurenenud võrreldes platseeboga.

Aju veresoonkonna häire

Dementsete populatsioonis läbiviidud randomiseeritud platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldati teatavate atüüpiliste antipsühhootikumide, sealhulgas risperidooni, aripiprasooli ja olansapiini kasutamisel aju veresoonkonnaga seotud kõrvaltoimete riski ligikaudu 3-kordset suurenemist. Selle suurenenud riski tekkemehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada ka muude antipsühhootikumide ega muude patsiendipopulatsioonide puhul. Lurasidooni kasutamisel peab olema ettevaatlik eakate dementsusega patsientide puhul, kellel on insuldi riskitegureid. 5

Venoosne trombemboolia

Antipsühhootikumide kasutamisel on esinenud venoosse trombemboolia juhtumeid. Antipsühhootikumidega ravitavatel patsientidel on sageli venoosse trombemboolia omandatud riskitegureid, mistõttu enne ravi alustamist lurasidooniga ja ravi ajal tuleb kõik võimalikud venoosse trombemboolia riskitegurid välja selgitada ja kasutusele võtta ennetavad meetmed.

Hüperprolaktineemia

Lurasidoon tõstab prolaktiini taset dopamiini D2-retseptorite antagonismi tõttu.

Kehakaalu tõus

Atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel on esinenud kehakaalu tõusu. Soovitatav on kehakaalu kliiniliselt jälgida.

Hüperglükeemia

Lurasidooni kliinilistes uuringutes on harvadel juhtudel esinenud glükoosi ainevahetusega seotud kõrvaltoimeid, nt vere glükoositaseme tõusu. Suhkurtõvega ja suhkurtõve tekkimise riskiteguritega patsiente on soovitatav vastavalt kliiniliselt jälgida.

Ortostaatiline hüpotensioon/sünkoop

Lurasidoon võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni, tõenäoliselt selle α1-adrenergilise retseptori antagonismi tõttu. Hüpotensioonist ohustatud patsientidel tuleb kaaluda ortostaatiliste elutähtsate näitajate jälgimist.

Neerukahjustus

Mõõduka ja raske neerukahjustusega ja lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav annust kohandada. Kasutamist lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ei ole uuritud, mistõttu lurasidooni ei tohi lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel kasutada, välja arvatud, kui selle potentsiaalne kasu ületab potentsiaalseid riske. Kasutamisel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel on soovitatav patsiente kliiniliselt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksakahjustus

Mõõduka ja raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh B ja C klass) patsientidel on soovitatav annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidega on soovitatav olla ettevaatlik.

Koostoimed greipfruudi mahlaga

Lurasidoonravi ajal tuleks vältida greipfruudi mahla tarbimist (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Arvestades, et lurasidoon toimib peamiselt kesknärvisüsteemile, tuleb olla ettevaatlik lurasidooni kasutamisel koos teiste kesknärvisüsteemi toimivate ravimite ja alkoholiga.

Ettevaatlik tuleb olla lurasidooni määramisel koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli, nt IA klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, disopüramiid) ja III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool), mõned antihistamiinikumid, mõned teised antipsühhootikumid ja mõned malaariaravimid (nt meflokiin).

Farmakokineetilised koostoimed

Lurasidooni samaaegset manustamist greibimahlaga ei ole hinnatud. Greibimahl inhibeerib CYP 3A4 ja võib suurendada lurasidooni seerumikontsentratsiooni. Ravi ajal lurasidooniga tuleb greibimahla vältida. 6

Muude ravimite võimalik toime lurasidoonile

Nii lurasidoon ja tema aktiivne metaboliit ID-14283 aitavad kaasa farmakodünaamilise toime tekkele dopamiinergiliste ja serotoniinergiliste retseptorite vahendusel. Lurasidoon ja tema aktiivne metaboliit ID-14283 metaboliseeruvad peamiselt CYP3A4 kaudu.

CYP3A4 inhibiitorid

Lurasidooni manustamine samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt bokepreviir, klaritromütsiin, kobitsistaat, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon, nelfinaviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin, vorikonasool) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lurasidooni samaaegsel manustamisel tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga suurenes lurasidooni ja tema aktiivse metaboliidi ID-14283 kontsentratsioon vastavalt 9- ja 6-kordselt.

Lurasidooni samaaegne manustamine ravimitega, mis on CYP3A4 mõõdukad inhibiitorid (nt diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, verapamiil), võib suurendada lurasidooni plasmakontsentratsiooni. Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid võivad hinnanguliselt tõsta CYP3A4 substraatide kontsentratsiooni 2- kuni 5-kordselt.

Lurasidooni koosmanustamisel diltiaseemiga (aeglaselt toimeainet vabastavas ravimvormis), mis on mõõdukas CYP3A4 inhibiitor, tõstis lurasidooni ja ID-14283 kontsentratsioone vastavalt 2,2 ja 2,4 korda (vt lõik 4.2). Diltiaseemi kiiresti toimeainet vabastava ravimvormi kasutamisel võib lurasidooni kontsentratsiooni tõus olla suurem.

CYP3A4 indutseerijad

Lurasidoon on vastunäidustatud koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum)) (vt lõik 4.3).

Lurasidooni samaaegne manustamine tugeva CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga langetas lurasidooni kontsentratsiooni 6-kordselt.

Lurasidooni samaaegne manustamine kergete (nt armodafiniil, amprenaviir, aprepitant, prednisoon, rufinamiid) või mõõdukate (nt bosentaan, efavirens, etraviriin, modafiniil, naftsilliin) CYP3A4 indutseerijatega vähendab eeldatavalt < 2-kordselt lurasidooni plasmakontsentratsiooni samaaegse manustamise ajal ja kuni 2 nädala jooksul pärast kergete või mõõdukate CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamist.

Lurasidooni samaaegsel kasutamisel kergete või mõõdukate CYP3A4 indutseerijatega tuleb lurasidooni toimet hoolikalt jälgida ja vajalik võib olla annuse kohandamine.

Transporterid

In vitro on lurasidoon P-gp ja BCRP substraat ja selle tähendus in vivo on ebaselge. Lurasiooni samaaegselt kasutamisel P-gp ja BCRP inhibiitoritega võib tõsta lurasidooni plasmakontsentratsiooni.

Lurasidooni võimalik toime muudele ravimitele

Lurasidooni samaaegsel manustamisel midasolaamiga, mis on tundlik CYP3A4 substraat, suurenes midasolaami plasmakontsentratsioon < 1,5-kordselt. Lurasidooni samaaegsel manustamisel CYP3A4 substraatidega, millel on teadaolevalt kitsas terapeutiline indeks (nt astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil või tungaltera alkaloidid [ergotamiin, dihüdroergotamiin]) on soovitatav patsienti jälgida.

Lurasidooni samaaegne manustamine digoksiiniga (P-gp substraat) ei suurendanud digoksiini plasmakontsentratsiooni ja suurendas vaid veidi Cmax-i (1,3-kordselt), mistõttu lurasidooni samaaegne manustamine digoksiiniga on lubatud. In vitro on lurasidoon väljavoolu transporteri P-gp inhibiitor ja ei saa välistada kliiniliselt olulist soolestiku P-gp pärssimist. Samaaegne manustamine P-gp substraadi dabigatraan eteksilaadiga võib põhjustada dabigatraani plasmakontsentratsiooni tõusu. 7

In vitro on lurasidoon väljavoolu transporteri BCRP inhibiitor ja ei saa välistada kliiniliselt olulist soolestiku BCRP pärssimist. Samaaegne manustamine BCRP substraatidega võib põhjustada nende substraatide plasmakontsentratsioonide tõusu.

Lurasidooni samaaegne manustamine liitiumiga näitas liitiumi kliiniliselt väheolulist toimet lurasidooni farmakokineetikale, mistõttu lurasidooni annuse kohandamine selle samaaegsel manustamisel liitiumiga ei ole vajalik. Lurasidoon ei mõjuta liitiumi kontsentratsioone.

Kliiniline ravimite koostoime uuring, milles uuriti lurasidooni samaaegse manustamise mõju suukaudseid kombineeritud rasestumisvastaseid vahendeid, sealhulgas norgestimaati ja etünüülöstradiooli kasutavatele patsientidele, ei avaldanud lurasidoon kliiniliselt ega statistiliselt olulist toimet rasestumisvastase vahendi farmakokineetikale ega suguhormoone siduva globuliini (SHBG) tasemele veres. Seega võib lurasidooni manustada samaaegselt suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Lurasidooni kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Lurasidooni ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Vastsündinutel, kelle ema raviti raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sealhulgas lurasidooniga), on kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalsete ja/või võõrutussümptomite tekkimise risk, mille raskusaste ja kestus pärast sünnitust võib varieeruda. Vastsündinutel on esinenud agitatsiooni, hüpertooniat, hüpotooniat, treemorit, somnolentsust, respiratoorset distressi või söömishäiret. Seetõttu tuleb vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Imetamise ajal eritus lurasidoon rottide piima (vt lõik 5.3). Ei ole teada, kas lurasidoon või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Imetamist Latuda kasutamise ajal võib kaaluda vaid juhul, kui ravi võimalik kasu ületab võimalikku ohtu lapsele.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud mitmeid toimeid fertiilsusele, põhiliselt seoses prolaktiinitaseme tõusuga, mida inimese reproduktiivsuse suhtes oluliseks ei peeta (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lurasidoonil on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente tuleks hoiatada, et nad ei käsitseks ohtlikke masinaid, sealhulgas mootorsõidukeid, kuni nad on piisavalt veendunud, et lurasidoon ei mõjuta nende reaktsioonivõimet (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Lurasidooni ohutust on hinnatud annustes 18,5-148 mg skisofreeniaga patsientidel kuni 52 nädalat kestnud kliinilistes uuringutes ja turuletuleku järgselt. Kõige sagedamad kõrvaltoimed (≥ 10%) olid akatiisia ja somnolentsus, mis olid annusest sõltuvad kuni annuseni 111 mg ööpäevas. 8

Kõrvaltoimete tabel

Allpool on koondandmetel põhinevad kõrvaltoimed loetletud organsüsteemi klasside ja eelistatava termini järgi. Kõrvaltoimete esinemissagedus kliinilistes uuringutes on tabelis esitatud esinemissageduse kategooriate järgi. Kasutatud on järgmisi termineid ja esinemissagedusi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Organsüsteemi klass	Väga sage			Sage		Aeg-ajalt		Harv			Sagedus teadmata
Infektsioonid ja infestatsioonid						nasofarüngiit
Vere ja lümfisüsteemi häired				eosinofiilia				leukopeenia**** neutropeenia**** aneemia****
Ainevahetus- ja toitumishäired				kehakaalu tõus				isu vähenemine vere glükoositaseme tõus
Psühhiaatrilised häired			unetus erutatus ärevus rahutus			hirmuunenäod katatoonia			suitsidaalne käitumine**** paanikahoog**** unehäire****
Närvisüsteemi häired		akatiisia somnolentsus*			parkinsonism** pearinglus düstoonia*** düskineesia		letargia düsartria			krambid****
Silma kahjustused						nägemise ähmastumine
Kõrva ja labürindi kahjustused						vertiigo****
Südame häired				tahhükardia				stenokardia**** AV blokaadi esimene aste**** bradükardia****
Vaskulaarsed häired						hüpertensioon hüpotensioon ortostaatiline hüpotensioon kuumahood vererõhu tõus
Seedetrakti häired			iiveldus oksendamine düspepsia ülemäärane süljeeritus suukuivus valu ülakõhus ebamugavustunne maos			kõhupuhitus			kõhulahtisus**** düsfaagia**** gastriit****
Maksa ja sapiteede häired						alaniini aminotransferaasi taseme tõus

 

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ravimirühma tähtsamad kõrvaltoimed

Ekstrapüramidaalsed sümptomid. Lühiajalistes platseeboga kontrollitud uuringutes oli ekstrapüramidaalsümptomitega seotud kõrvaltoimete, välja arvatud akatiisia ja rahutus, esinemissagedus lurasidooniga ravitud osalejatel 13,5% võrreldes 5,8%-ga platseeboga ravitud osalejatel. Akatiisia esinemissagedus lurasidooniga ravitud osalejatel oli 12,9% võrreldes 3,0%-ga platseeboga ravitud osalejatel.

Düstoonia. Düstoonia (lihasrühmade pikenenud ebanormaalne pingestumine) sümptomeid võib esineda tundlikel isikutel ravi esimestel päevadel. Düstoonia sümptomid on järgmised: kaelalihaste spasm, mis vahel progresseerub kõri pitsitustundeks, neelamisraskused, hingamisraskused ja/või keele väljaulatumine. Kuigi neid sümptomeid võib tekkida ka väikeste annuste puhul, esineb neid sagedamini ja tõsisemal kujul esimese põlvkonna tugevama toimega antipsühhootikumide suuremate annuste kasutamisel. Ägeda düstoonia tekkimise risk on suurem meestel ja nooremates vanuserühmades.

Venoosne trombemboolia. Antipsühhootikumide kasutamisel on esinenud venoosse trombemboolia juhtumeid, sealhulgas kopsuemboolia ja süvaveeni tromboosi juhtumeid – sagedus on teadmata. 10

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise ravi

Lurasidoonil spetsiifiline antidoot puudub, mistõttu tuleb alustada toetava raviga ning meditsiiniline järelvalve ja jälgimine peavad jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

Koheselt tuleb alustada südame-veresoonkonna jälgimist, sealhulgas pidevat EKG jälgimist võimalike rütmihäirete suhtes. Antiarütmikumide manustamisel lurasidooni ägeda üleannusega patsientidele kaasneb disopüramiidi, prokaiinamiidi ja kinidiini kasutamisega teoreetiline oht QT-intervalli pikenemiseks. Sarnaselt võivad bretüüliumi alfa-blokeerivad toimed lisanduda lurasidooni omadele, põhjustades problemaatilist hüpotensiooni.

Hüpotensiooni ja vereringe kollapsit tuleb ravida sobivate meetoditega. Adrenaliini ja dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume ei tohi kasutada, sest beetastimulatsioon võib lurasidooni poolt esilekutsutud alfablokaadi korral hüpotensiooni süvendada. Raskete ekstrapüramidaalsete sümptomite korral tuleb manustada antikolinergilisi ravimeid.

Tuleb kaaluda maoloputuse tegemist (pärast intubatsiooni, kui patsient on teadvusetu) ja aktiivsöe manustamist koos lahtistiga.

Üleannustamise järgne võimalik nüristumine, krambihood või pea ja kaela düstooniline reaktsioon võivad tekitada oksendamise esilekutsumisel aspiratsiooniohu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühholeptikumid, antipsühhootilised ained. ATC-kood: N05AE05

Toimemehhanism

Lurasidoon on dopamiini ja monoamiini toimete selektiivne blokaator. Lurasidoon seondub tugevalt dopaminergiliste D2- ja serotonergiliste 5-HT2A- ja 5-HT7-retseptoritega suure seondumisafiinsusega, vastavalt 0,994; 0,47 ja 0,495 nM. Lurasidoon blokeerib ka α2c-adrenergilisi retseptoreid ja α2a-adrenergilisi retseptoreid seondumise afiinsusega vastavalt 10,8 ja 40,7 nM. Lurasidoon väljendab ka osalist agonismi 5HT-1A retseptori suhtes seondumise afiinsusega 6,38 nM. Lurasidoon ei seondu kolinergiliste ega muskariini retseptoritega.

Lurasidooni vähemtähtsa aktiivse metaboliidi ID-14283 toimemehhanism sarnaneb lurasidooni omale.

Lurasidooni annuste 9 kuni 74 mg (10-80 mg lurasidoonvesinikkloriidi) manustamisel tervetele uuringualustele vähenes positronemissioontomograafia tulemuste kohaselt annusest sõltuvalt D2/D3 retseptori ligandi 11C-raklopriidi seondumine nucleus caudatus’es, putamen’is ja striatum ventrale’s.

Farmakodünaamilised toimed

Peamises kliinilise efektiivsuse uuringus kasutati lurasidooni annustes 37-148 mg (vastab 40-160 mg lurasidoonvesinikkloriidile). 11

Kliiniline efektiivsus

Lurasidooni efektiivsust skisofreenia ravis näidati viies mitmekeskuselises platseeboga kontrollitud topeltpimedas 6-nädalases uuringus, milles osalejad vastasid Vaimsete häirete diagnostilise ja statistilise käsiraamatu neljanda versiooni (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition (DSM-IV)) skisofreenia kriteeriumitele. Lurasidooni annused, mis erinesid üle viie uuringu, olid vahemikus 37 kuni 148 mg lurasidooni (vastab 40-152 mg lurasidoonvesinikkloriidile) üks kord ööpäevas. Lühiajalistes uuringutes oli efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks positiivsete ja negatiivsete sündroomide skaala (PANSS - Positive and Negative Syndrome Scale - valideeritud mitmepunktiline skaala, mis koosneb viiest tegurist positiivsete sümptomite, negatiivsete sümptomite, hajevil mõtete, kontrollimatu vaenulikkuse/erutuse ja ärevuse/depressiooni hindamiseks) üldskooride keskmine muutus 6. nädalal ravieelse tasemega võrreldes. Lurasidoon oli 3. faasi uuringutes platseeboga võrreldes efektiivsem (vt tabel 2). Lurasidoon näitas platseebost oluliselt erinevat toimet juba 4. ravipäeval. Peale selle oli lurasidoon platseebost parem eelnevalt määratletud teisese tulemusnäitaja, CGI-S skaala (Clinical Global Impression - Severity Scale – haiguse raskusastme kliiniline üldmulje) põhjal. Efektiivsust kinnitati ka ravivastuse teisese analüüsiga (määratletud kui PANSS üldskoori ≥ 30% vähenemine ravieelse tasemega võrreldes).

Tabel 2

Skisofreenia uuringud: skisofreenia positiivsete ja negatiivsete sündroomide skaala (PANSS) üldskoori muutus 6. nädalal ravieelse tasemega võrreldes (MMRM analüüs) uuringutes D1050229, D1050231 ja D1050233: ravikavatsuslik analüüsikogum Uuringu statistilised andmed		Platseebo			Lurasidooni annus (b) (c)			Aktiivne kontroll (a)
37 mg		74 mg			111 mg			148 mg
Uuring D1050229	N = 124		N = 121	N = 118		N = 123	--		--
Ravieelne keskmine (standardhälve, SD)	96,8 (11,1)		96,5 (11,6)	96,0 (10,8)		96,0 (9,7)	--		--
Vähimruutude keskmine muutus (standardviga, SE)	-17,0 (1,8)		-19,2 (1,7)	-23,4 (1,8)		-20,5 (1,8)	--		--
Ravi vs platseebo erinevus
Hinnang (SE)	--		-2,1 (2,5)	-6,4 (,.5)		-3,5 (2,5)	--		--
p-väärtus	--		0,591	0,034		0,391	--		--
Uuring D1050231	N = 114		N = 118	--		N = 118	--		N = 121
Ravieelne keskmine (SD)	95,8 (10,8)		96,6 (10,7)	--		97,9 (11,3)	--		96,3 (12,2)
Vähimruutude keskmine muutus (SE)	-16,0 (2,1)		-25,7 (2,0)	--		-23,6 (2,1)	--		-28,7 (1,9)
Ravi vs platseebo erinevus
Hinnang (SE)	--		-9,7 (2,9)	--		-7,5 (3,0)	--		-12,6 (2,8)
p-väärtus	--		0,002	--		0,022	--		<0,001
Uuring D1050233	N = 120		--	N = 125		--	N = 121		N = 116
Ravieelne keskmine (SD)	96,6 (10,2)		--	97,7 (9,7)		--	97,9 (11,8)		97,7 (10,2)
Vähimruutude keskmine muutus (SE)	-10,3 (1,8)		--	-22,2 (1,8)		--	-26,5 (1,8)		-27,8 (1,8)
Ravi vs platseebo erinevus
Hinnang (SD)	--		--	-11,9 (2,6)		--	-16,2 (2,5)		-17,5 (2,6)
p-väärtus	--		--	<0,001		--	<0,001		<0,001

 

 

Lühiajalistes uuringutes ei ilmnenud ühetaolist annuse ja toime vahelist seost.

Lurasidooni pikaajalise säilitusravi (37 kuni 148 mg lurasidooni üks kord ööpäevas (vastab 40-160 mg lurasidoonvesinikkloriidile)) efektiivsust tõestati 12-kuulises mittehalvemuse uuringus toimeainet prolongeeritult vabastava (XR) kvetiapiiniga (200 kuni 800 mg üks kord ööpäevas). Lurasidoon ei olnud skisofreenia relapsini kulunud aja poolest vähem efektiivne võrreldes kvetiapiin 12

XR-ga. Lurasidooni kasutamisel suurenesid 12. kuuks ravieelse tasemega võrreldes veidi kehakaal ja kehamassi indeks (keskmine (standardhälve): vastavalt 0,73 (3,36) kg ja 0,28 (1,17) kg/m2 võrreldes kvetiapiin XR-iga (vastavalt 1,23 (4,56) kg ja 0,45 (1,63) kg/m2). Lurasidoon mõjutas üldiselt väga vähe kehakaalu ja muid ainevahetuse parameetreid, sealhulgas üldkolesterooli, triglütseriidide taset ja glükoositasemeid.

Pikaajalises ohutusuuringus raviti kliiniliselt stabiilseid patsiente lurasidooniga annustes 37 – 111 mg (vastab 40 – 120 mg lurasidoonvesinikkloriidile) või risperidooniga annustes 2 – 6 mg. Selles kliinilises uuringus oli 12-kuulise perioodi jooksul relapsi määr lurasidooni puhul 20% ja risperidooni puhul 16%. See erinevus lähenes statistiliselt olulisele muutusele, kuid ei küündinud.

Toime püsivuse hindamiseks kavandatud pikaajalises uuringus oli lurasidoon sümptomite kontrollimisel ja skisofreenia relapsi edasilükkamisel parema toimega kui platseebo. Pärast lurasidooniga ägeda episoodi ravi ja seisundi stabiliseerimist vähemalt 12 nädala jooksul randomiseeriti patsiendid topeltpimedal viisil jätkama ravi kas lurasidooni või platseeboga kuni skisofreenia sümptomite taastekkimiseni. Andmete esmasel analüüsil, milles relapsita ravi katkestanud patsiendid eemaldati analüüsi andmetest ravi katkestamise hetkel, kulus lurasidooni saanud patsientidel platseebot saanud patisentidega võrreldes relapsi tekkeks oluliselt pikem aeg (p=0,039). Kaplan-Meier’i kõvera järgi hinnatud relapsi tõenäosus 28. ravinädalal oli 42,2% lurasidooni ja 51,2% platseebo korral. Tõenäosus ravi katkestamiseks kõigil võimalikel põhjustel 28. ravinädalal oli 58,2% lurasidooni ja 69,9% patseebo korral (p=0,072).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada lurasidooniga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta skisofreenia korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lurasidoon saavutab maksimaalsed seerumikontsentratsioonid ligikaudu 1–3 tunniga.

Toidu mõju uuringus suurenesid lurasidooni keskmine Cmax ja AUC koos toiduga manustamisel vastavalt ligikaudu 2–3 korda ja 1,5–2 korda võrreldes tühja kõhuga manustamisega.

Jaotumine

Pärast 37 mg lurasidooni (vastab 40 mg lurasidoonvesinikkloriidile) manustamist oli keskmine ligikaudne jaotusruumala 6000 l. Lurasidoon seondub ulatuslikult (~99%) seerumi valkudega.

Biotransformatsioon

Lurasidoon metaboliseerub põhiliselt CYP3A4 kaudu. Tähtsaimad biotransformatsiooni teed on oksüdatiivne N-dealküülimine, norbornaanringi hüdroksüülimine ja S-oksüdatsioon.

Lurasidoon metaboliseerub kaheks aktiivseks metaboliidiks (ID-14283 ja ID-14326) ja kaheks mitteaktiivseks metaboliidiks (ID-20219 ja ID-20220). Lurasidoon ja selle metaboliidid ID-14283, ID-14326, ID-20219 ja ID-20220 moodustavad vastavalt ligikaudu 11,4; 4,1; 0,4; 24 ja 11% seerumi radioaktiivsusest.

CYP3A4 on peamine aktiivse metaboliidi ID-14283 metaboliseerimise eest vastutav ensüüm. Nii lurasidoon kui ka tema aktiivne metaboliit aitavad kaasa farmakodünaamilise toime tekkele dopamiinergiliste ja serotoniinergiliste retseptorite vahendusel.

In vitro uuringute kohaselt ei ole lurasidoon ensüümide CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ega CYP2E1 substraat. 13

Lurasidoon on in vitro väljavoolu transporterite P-gp ja BCRP substraat. Lurasidooni ei transpordita aktiivselt OATP1B1 ega OATP1B3 transporterite kaudu.

In vitro on lurasidoon P-gp, BCRP ja OCT1 inhibiitor (vt lõik 4.5). In vitro uuringute andmetele tuginedes ei ole lurasidoonil eeldatavalt kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K ega BSEP transporteritele.

Eritumine

Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast lurasidooni manustamist oli 20–40 tundi. Pärast radiomärgistusega annuse suukaudset manustamist väljus ligikaudu 67% annusest väljaheitega ja 19% uriiniga. Uriinis sisaldusid põhiliselt erinevad metaboliidid ning lähteühendi renaalne eritumine oli minimaalne.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Lurasidooni farmakokineetika on annusega proportsionaalne ööpäeva koguannuse vahemikus 18,5 mg kuni 148 mg (vastab 20 kuni 160 mg lurasidoonvesinikkloriidile). Lurasidooni püsikontsentratsioonid saavutatakse 7 päeva möödumisel ravi alustamisest lurasidooniga.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Eakad

Tervete uuringus osalejate kohta vanuses ≥ 65 aastat on kogutud piiratud andmeid. Kogutud andmete põhjal saavutati < 65 aasta vanuste uuringus osalejatega sarnased seerumikontsentratsioonid. Neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega eakatel patsientidel seerumikontsentratsioon eeldatavalt suureneb.

Maksakahjustus

Lurasidooni seerumikontsentratsioonid on suurenenud tervetel uuringus osalejatel, kellel on Child-Pugh A-, B- ja C-klassi maksakahjustus, vastavalt 1,5-; 1,7- ja 3-kordselt.

Neerukahjustus

Lurasidooni seerumikontsentratsioonid on suurenenud tervetel uuringus osalejatel, kellel on kerge, mõõdukas ja raske neerukahjustus, vastavalt 1,5-; 1,9- ja 2,0-kordselt. Lõppstaadiumis neeruhaigusega (CrCl < 15 ml/min) uuringus osalejaid ei ole uuritud.

Sugu

Skisofreeniaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei olnud lurasidooni farmakokineetikas kliiniliselt olulisi soolisi erinevusi.

Rass

Skisofreeniaga patsientide populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei olnud lurasidooni farmakokineetikas kliiniliselt olulisi rassist tulenevaid erinevusi. Asiaatidest uuringus osalejatel täheldati 1,5-kordselt tõusnud lurasidooni seerumikontsentratsiooni võrreldes europiidsest rassist uuringus osalejatega.

Suitsetamine

Inimese maksaensüümidel läbiviidud in vitro uuringute põhjal ei ole lurasidoon CYP1A2 substraat; seega ei tohiks suitsetamine lurasidooni farmakokineetikat mõjutada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mitte-kliinilised uuringud ei ole näidanud erilist ohtu inimesele. Lurasidooni korduvtoksilisuse uuringutes rottide, koerte ja ahvidega olid olulised leiud seerumi prolaktiinitaseme tõusust tulenevad tsentraalselt 14

vahendatud endokriinsed muutused. Emaste rottide pikaajalistes korduvtoksilisuse uuringutes seostati seerumi kõrgeid prolaktiinitasemeid toimetega luudele, neerupealistele ja reproduktiivsetele kudedele. Koerte pikaajalises korduvtoksilisuse uuringus seostati seerumi kõrgeid prolaktiinitasemeid toimetega isas- ja emasloomade reproduktiivsetele kudedele.

Rottidel ei mõjutanud lurasidoon isas- ja emasloomade reproduktsiooni suukaudsetes annustes vastavalt 150 ja 0,1 mg/kg ööpäevas lurasidoonvesinikkloriidi ega loote varast arengut suukaudses annuses 15 mg/kg ööpäevas lurasidoonvesinikkloriidi.

Emaste rottide fertiilsuse uuringus põhjustas annuse ≥ 1.5 mg/kg ööpäevas lurasidoonvesinikkloriidi kasutamine innatsükli pikenemist ja paaritumise hilinemist ning annus 150 mg/kg ööpäevas lurasidoonvesinikkloriidi paaritumis- ja fertiilsusindeksite ning kollaskehade, implantatsioonide ja elusloodete arvu vähenemist. Need toimed tulenesid lurasidoonravile järgnenud hüperprolaktineemiast, mis mõjutas nii innatsüklit ja paaritumiskäitumist kui ka kollaskehade püsimist rottide emasloomadel, mille tagajärjel vähenes implantatsioonide ja elusloodete arv. Neid prolaktiiniga seotud toimeid ei loeta inimese reproduktiivsuse suhtes olulisteks.

Ühekordne annus 10 mg/kg lurasidoonvesnikkloriidi tiinetele rottidele põhjustas loodete ekspositsiooni. Annusevahemiku leidmise uuringus tiinete rottidega põhjustas 150 mg/kg ööpäevas lurasidoonvesinikkloriidi loote kasvu aeglustumist ilma teratogeensuse nähtudeta. Lurasidoon ei olnud rottidele ja küülikutele teratogeenne kontsentratsioonil, mis sarnanes maksimaalsele inimesele soovitatavale annusele (148 mg lurasidooni, mis vastab 160 mg lurasidoonvesinikkloriidile) või oli sellest väiksem.

Imetamise ajal eritus lurasidoon rottide piima.

Lurasidoon ei olnud analüüside kogumis genotoksiline. Hiirte ja rottide kartsinogeensuse uuringus täheldati piimanäärmete ja/või hüpofüüsi kasvajaid, mis tõenäoliselt tulenevad vere prolaktiinitaseme tõusust. Neid leide esineb sageli närilistel, keda ravitakse antipsühhootikumidega, millel on dopamiin D2 blokeeriv toime, ning neid loetakse närilistele spetsiifilisteks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tuum

mannitool (E421)

tärklis, eelželatiniseeritud

naatriumkroskarmelloos (E468)

hüpromelloos 2910 (E464)

magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate

hüpromelloos 2910 (E464)

titaandioksiid (E171)

makrogool 8000

karnaubavaha (E903)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat 15

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on 14 x 1; 28 x 1; 30 x 1; 56 x 1; 60 x 1; 90 x 1 või 98 x 1 tabletti perforeeritud üksikannusteks jaotatavates alumiinium-/alumiiniumblistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Taani

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/913/001-007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel