Leflunomide Winthrop

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Leflunomide Winthrop 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 10 mg leflunomiidi.

Abiained:

Iga tablett sisaldab 78 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge või peaaegu valge ümar õhukese polümeerikattega tablett sissepressitud kirjaga ZBN tableti ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Leflunomiid on näidustatud täiskasvanud patsientidel:

· aktiivse reumatoidartriidi raviks haigust moduleeriva ravimina (HMR),

· aktiivse psoriaatilise artriidi raviks.

Hiljutine või samaaegne ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste HMR-idega (nt metotreksaat) võib suurendada tõsiste kõrvaltoimete riski, mistõttu ravi alustamist leflunomiidiga tuleb hoolikalt kaaluda, arvestades kasu/riski aspekte.

Ka üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile ilma puhastusperioodi reegleid järgimata (vt lõik 4.4) võib suurendada kõrvaltoimete riski isegi pikka aega pärast ravimivahetust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima reumatoidartriidi ja psoriaatilise artriidi ravis kogenud spetsialist.

Alaniinaminotransferaasi (ALAT) või seerumi glutamopüruvaattransferaasi (SGPT) ja hemogrammi, sh leukogrammi ja trombotsüütide arvu tuleb kontrollida samal ajal ja sama sagedusega:

· enne leflunomiidiga ravi alustamist,

· iga kahe nädala järel esimese kuue ravikuu jooksul ja

· edasi iga 8 nädala järel (vt lõik 4.4).

Annustamine

· Reumatoidartriit: ravi leflunomiidiga alustatakse tavaliselt küllastusannusega 100 mg üks kord päevas esimese 3 päeva vältel. Küllastusannuse ärajätmine võib vähendada kõrvaltoimete tekkeriski (vt lõik 5.1).

Leflunomiidi soovitatav säilitusannus on 10…20 mg üks kord päevas, sõltuvalt haiguse raskusastmest (aktiivsusest).

· Psoriaatiline artriit: ravi leflunomiidiga alustatakse küllastusannusega 100 mg üks kord päevas esimese 3 päeva vältel.

Leflunomiidi soovitatav säilitusannus on 20 mg üks kord päevas (vt lõik 5.1).

Ravitoime algab tavaliselt 4...6 nädala pärast ja võib veelgi paraneda 4...6 kuud.

Kergekujulise neerupuudulikkusega patsientidele ei ole annuse kohandamine vajalik.

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Pediaatriline populatsioon

Leflunomide Winthrop’t ei soovitata alla 18-aastaste patsientide raviks, sest efektiivsust ja ohutust juveniilse reumatoidartriidi (JRA) korral ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Manustamine

Leflunomide Winthrop tabletid tuleb alla neelata tervetena piisava koguse veega. Ravimi võtmine koos toiduga ei mõjuta leflunomiidi imendumist.

4.3 Vastunäidustused

· Ülitundlikkus toimeaine (eriti eelnenud Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs, multiformne erüteem) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

· Maksafunktsiooni häirega patsiendid.

· Raskekujulise immuunpuudulikkusega, nt AIDS-i põdevad patsiendid.

· Patsiendid, kellel on oluliselt häiritud luuüdi funktsioon või väljendunud aneemia, leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia, mis ei ole põhjustatud reumatoidartriidist ega psoriaatilisest artriidist.

· Raskete infektsioonidega patsiendid (vt lõik 4.4).

· Mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsiendid, sest selle patsiendirühma osas puudub piisav kliiniline kogemus.

· Raskekujulise hüpoproteineemiaga patsiendid, nt. nefrootilise sündroomi korral.

· Rasedad või fertiilses eas naised, kes ei kasuta usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid leflunomiidiga ravi ajal ning selle järel niikaua, kuni aktiivse metaboliidi sisaldus vereplasmas on üle 0,02 mg/l (vt ka lõik 4.6). Enne ravi alustamist leflunomiidiga tuleb rasedus välistada.

· Imetavad naised (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Samaaegne ravi hepatotoksilise või hematotoksilise HMR-iga (nt metotreksaat) pole soovitatav.

Leflunomiidi aktiivse metaboliidi A771726 poolväärtusaeg on tavaliselt 1…4 nädalat. Tõsised kõrvaltoimed (nt hepatotoksilisus, hematotoksilisus või allergilised reaktsioonid, vt allpool) võivad ilmneda isegi siis, kui ravi leflunomiidiga on lõpetatud. Seetõttu, kui nimetatud toksilisus ilmneb või mõnel muul põhjusel on vajalik A771726 kiire eemaldamine organismist, tuleb teostada puhastusprotseduur. Sõltuvalt kliinilisest vajadusest võib protseduuri korrata..

Puhastusprotseduuri ja teiste soovitatavate protseduuride kohta enne planeeritud või planeerimata rasedust vt lõik 4.6.

Maksa reaktsioonid

Leflunomiidravi ajal on esinenud üksikuid tõsiseid maksakahjustusi, sealhulgas surmaga lõppenud juhte. Enamus juhtudest tekkis esimese 6 ravikuu jooksul. Sageli oli tegu samaaegse raviga teiste hepatotoksiliste ravimitega. Soovitusi patsiendi jälgimiseks tuleb rangelt järgida.

ALAT (SGPT) väärtusi tuleb kontrollida enne ravi alustamist leflunomiidiga ning esimese 6 ravikuu jooksul sama sagedusega kui hemogrammigi (iga 2 nädala järel) ja edaspidi iga 8 nädala järel.

Kui ALAT (SGPT) väärtus ületab 2…3 korda normi ülemise piiri, võib kaaluda annuse vähendamist 20 mg-lt 10 mg-le ning analüüse tuleb nädalase intervalliga korrata. Ravi leflunomiidiga tuleb katkestada ning alustada puhastusprotseduuri juhul, kui ALAT (SGPT) aktiivsuse väärtused on püsivalt enam kui 2 korda üle normi ülemise piiri või kui ALAT aktiivsuse väärtused on enam kui 3 korda üle normi ülemise piiri. Leflunomiidravi lõppedes on soovitatav maksaensüümide kontrollimist jätkata kuni nende väärtuste normaliseerumiseni.

Võimaliku lisanduva hepatotoksilise toime tõttu soovitatakse vältida alkoholi tarbimist ravi ajal leflunomiidiga.

Kuna leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 seondub ulatuslikult verevalkudega ning elimineerub metaboliseerudes maksas ja eritudes sapiga, võib A771726 plasmakontsentratsioon olla hüpoproteineemilistel patsientidel suurenenud. Leflunomide Winthrop on vastunäidustatud raskekujulise hüpoproteineemiaga või maksafunktsiooni häirega patsientidel (vt lõik 4.3).

Hematoloogilised reaktsioonid

Koos ALAT väärtustega tuleb kontrollida ka hemogrammi, sealhulgas leukogrammi ja trombotsüüte enne leflunomiidiga ravi alustamist, samuti iga 2 nädala järel esimesel 6 ravikuul ning seejärel iga 8 nädala järel.

Aneemia, leukopeenia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel, samuti luuüdi funktsiooni kahjustatuse või luuüdi supressiooni riskiga patsientidel on hematoloogiliste häirete risk suurenenud. Selliste toimete ilmnemisel tuleb kaaluda puhastusprotseduuri (vt allpool) läbiviimist A771726 plasmakontsentratsiooni langetamiseks.

Raskekujuliste hematoloogiliste reaktsioonide, kaasaarvatud pantsütopeenia korral tuleb ravi Leflunomide Winthrop’iga ja igasugune samaaegne müelosupressiivne ravi katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuri.

Kombinatsioonid teiste ravimitega

Leflunomiidi kasutamist koos reumaatiliste haiguste raviks kasutatavate malaariavastaste ravimitega (nt klorokviin ja hüdroksüklorokviin), lihasesse või suu kaudu manustatavate kullapreparaatidega, D-penitsillamiiniga, asatiopriiniga ning teiste immunosupressantidega, sh kasvaja nekroosifaktor alfa inhibiitorid, ei ole randomiseeritud uuringutes adekvaatselt siiani uuritud (va metotreksaat, vt lõik 4.5).

Kombineeritud ravi ning eriti pikaajalise raviga seotud riski suurus on teadmata. Leflunomiidi kombinatsioon mõne teise HMR-iga iga (nt metotreksaat) pole soovitatav, kuna see võib põhjustada lisa- või sünergistlikku toksilisust (nt hepato- või hematotoksilisus).

Ettevaatlik peab olema leflunomiidi manustamisel samaaegselt muude ravimitega (välja arvatud MSPVA-d), nagu fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid, mis metaboliseeruvad CYP2C9 abil.

Ravimi vahetus

Kuna leflunomiid püsib organismis pikka aega, võib üleminek leflunomiidilt mõnele teisele HMR-ile (nt metotreksaat) ilma puhastusprotseduurita (vt allpool) suurendada täiendava riski tõenäosust ka pikka aega pärast vahetamist (nt kineetiline koostoime, organtoksilisus).

Samamoodi võib hiljutine ravi hepatotoksiliste või hematotoksiliste preparaatidega (nt metotreksaat) põhjustada enam kõrvaltoimeid, seetõttu tuleb ravi alustamist leflunomiidiga nimetatud kasu/riski aspektist hoolikalt kaaluda ja pärast ravimi vahetust patsiendi seisundit sagedamini jälgida.

Nahareaktsioonid

Haavandilise stomatiidi korral tuleb leflunomiidravi katkestada.

Väga harva on leflunomiidiga ravitud patsientidel esinenud Stevens-Johnsoni sündroomi või toksilist epidermolüüsi. Selliste naha ja/või limaskestareaktsioonide ilmnemisel, mis annavad alust kahtlustada ülalnimetatud raskekujulisi reaktsioone, tuleb Leflunomide Winthrop ja muu võimalikult seotud ravi katkestada ning alustada leflunomiidi puhastusprotseduuriga. Vajalik on täielik puhastusprotseduur. Leflunomiidravi kordamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Infektsioonid

Teadaolevalt võib immuunsupressiivne ravi – nt leflunomiid – põhjustada patsientide suuremat vastuvõtlikkust infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide suhtes. Infektsioonid võivad oma kulult olla raskemad, nõudes seetõttu varast ja hoolikat ravi. Raskekujuliste kontrollimatute infektsioonide tekkimisel võib olla vajalik leflunomiidi manustamise peatamine ja puhastusprotseduuri alustamine nagu allpool kirjeldatud.

Harvadel juhtudel on patsientidel, kes saavad leflunomiid-ravi koos teiste immunosupressantidega, täheldatud progresseeruvat multifokaalset leukoentsefalopaatiat (PML).

Peab arvestaama tuberkuloosiohuga. Tuberkuloosi muude ohuteguritega patsientidel peab kaaluma tuberkuliiniproovi tegemist.

Respiratoorsed reaktsioonid

Leflunomiidiga ravi ajal on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest (vt lõik 4.8). Varasema interstitsiaalse kopsuhaigusega patsientidel on selle tekkerisk suurenenud. Interstitsiaalne kopsuhaigus on potentsiaalselt surmaga lõppev haigus, mis võib ravi ajal ägedal kujul esineda. Pulmonaarsed sümptomid, nagu köha ja düspnoe, võivad olla ravi lõpetamise ning vajadusel edasiste uuringute põhjuseks.

Vererõhk

Enne ravi alustamist leflunomiidiga ning hiljem regulaarselt ravi ajal tuleb kontrollida vererõhku.

Lapse eostamine (soovitused meestele)

Meespatsiendid peavad olema teadlikud võimalikust isalt lähtuvast lootetoksilisusest. Ravi ajal leflunomiidiga peab olema tagatud usaldusväärne rasestumisvastane kaitse.

Isalt lähtuva lootetoksilisuse riski kohta andmed puuduvad. Vastavaid loomkatseid ei ole läbi viidud. Võimaliku riski minimeerimiseks peaksid meespatsiendid, kes soovivad last eostada, katkestama ravi leflunomiidiga ning võtma 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva jooksul või 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda päevas 11 päeva jooksul.

Kummalgi juhul määratakse seejärel esimest korda A771726 kontsentratsioon vereplasmas. Seejärel, vähemalt 14 päeva möödudes, määratakse A771726 kontsentratsioon vereplasmas uuesti. Kui

mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l ning oodatakse veel vähemalt 3 kuud, on lootetoksilisuse risk väga madal.

Puhastusprotseduur

8 g kolestüramiini manustatakse 3 korda päevas. Alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöe pulbrit 4 korda päevas. Täielikuks puhastumiseks kulub tavaliselt 11 päeva. Protseduuri kestust võib muuta sõltuvalt kliinilistest või laboratoorsetest parameetritest.

Laktoos

Leflunomide Winthrop sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei ohi võtta patsiendid harvaesinevate pärilike haigustega nagu galaktoositalumatus, laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Hiljutine või samaaegne hepatotoksiliste või hematotoksiliste ravimite manustamine, samuti selliste ravimite manustamine pärast ravi leflunomiidiga ilma järgneva puhastusperioodita, võib lisada kõrvaltoimete teket (vt ka juhendit kombinatsioonide kohta teiste ravimitega, lõik 4.4). Seetõttu on vahetult pärast preparaadi vahetust soovitatav hoolikas maksaensüümide ja verenäitajate kontrollimine.

Väikeses uuringus (n=30), mille käigus manustati leflunomiidi (10…20 mg päevas) koos metotreksaadiga (10…25 mg nädalas), leiti viiel patsiendil 30-st 2…3-kordne maksaensüümide aktiivsuse tõus. Ensüümide aktiivsus normaliseerus kõigil juhtudel: kahel juhul ravi jätkudes mõlema ravimiga ning kolmel juhul leflunomiidi manustamise katkestamise järgselt. Enam kui 3-kordset tõusu täheldati veel 5 patsiendil. Ka need muutused normaliseerusid, 2 patsiendil ravi jätkamisel mõlema ravimiga ja 3 patsiendil pärast leflunomiidravi katkestamist.

Reumatoidartriidi patsientidel ei täheldatud leflunomiidi (10…20 mg päevas) ja metotreksaadi (10…25 mg päevas) vahelist farmakokineetilist koostoimet.

Leflunomiidiga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav samaaegselt manustada kolestüramiini või aktiivsöepulbrit, kuna see põhjustab A771726 (leflunomiidi aktiivne metaboliit; vt ka lõik 5) plasmakontsentratsiooni kiiret ja olulist langust. Selle mehhanismiks arvatakse olevat enterohepaatilise ringe katkemine ja/või A771726 gastrointestinaalne dialüüs.

Juhul kui patsient juba kasutab mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA) ja/või kortikosteroide, võib ta seda jätkata ka leflunomiidiga ravi alustamise järgselt.

Leflunomiidi ja selle metaboliitide ainevahetusega seotud ensüümid ei ole täpselt teada. In vivo läbiviidud koostoime uuring tsimetidiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) on näidanud olulise koostoime puudumist. Leflunomiidi ühekordse annuse samaaegsel manustamisel rifampitsiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) korduvaid annuseid saavatele isikutele suurenesid A771726 plasmaväärtused umbes 40%, samal ajal kui AUC ei muutunud oluliselt. Nimetatud efekti mehhanism on ebaselge.

In vitro uuringud näitavad, et A771726 inhibeerib tsütokroom P4502C9 (CYP2C9) aktiivsust. Kliinilistes uuringutes ei ole leflunomiidi ja CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de koosmanustamisel ohutuse probleeme täheldatud. Ettevaatus on vajalik leflunomiidi manustamisel koos teiste (välja arvatud MSPVA-d) preparaatidega, mis metaboliseeruvad CYP2C9 abil: fenütoiin, varfariin, fenprokumoon ja tolbutamiid.

Uuringus, mille käigus manustati leflunomiidi tervetele naissoost vabatahtlikele üheaegselt kolmefaasilise suukaudse kontratseptiiviga, mis sisaldas 30 μg etinüülöstradiooli, ei leitud kontratseptiivide toime vähenemist ega A771726 farmakokineetika muutust.

Vaktsineerimised

Puuduvad kliinilised andmed vaktsineerimiste efektiivsuse ja ohutuse kohta ravi ajal leflunomiidiga. Vaktsineerimine elusvaktsiinidega ei ole siiski soovitatav. Pärast Leflunomide Winthrop’i manustamise lõpetamist tuleb nõrgestatud elustekitajat sisaldava vaktsiini manustamist kaaludes meeles pidada leflunomiidi pikka poolväärtusaega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse ajal kasutatuna võib leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 põhjustada tõsiseid väärarenguid. Raseduse ajal on Leflunomide Winthrop vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 2 aastat pärast ravi lõpetamist (vt “ooteperiood” allpool) või kuni 11 päeva pärast ravi lõppu (vt lühendatud “puhastusperiood” allpool) kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Patsienti tuleb informeerida, et menstruatsiooni hilinemisel või muude rasedusele viitavate sümptomite korral tuleb sellest viivitamatult oma arsti teavitada võimaliku raseduse tuvastamiseks. Raseduse korral peavad arst ja patsient rasedust ohustavaid riske arutama. On võimalik, et aktiivse metaboliidi taseme kiirel vähendamisel veres koheselt pärast menstruatsiooni hilinemist, kasutades allpool kirjeldatud ravimi elimineerimise protseduuri, saab leflunomiidist tekkivat riski lootele vähendada.

Väikesemahulises prospektiivses uuringus osalenud naistel (n=64), kes rasestusid tahtmatult, jätkates ravi leflunomiidiga kuni kolm nädalat pärast rasestumist, millele järgnes ravimi elimineerimisprotseduur, ei täheldatud märkimisväärseid erinevusi (p=0,13) suurte struktuursete arenguhäirete üldises esinemissageduses (5,4%), võrreldes võrdlusrühmadega (4,2% sarnase haigusega rühmas (n=108) ja 4,2% tervetel rasedatel (n=78)).

Naistele, kes on leflunomiidi ravil ning soovivad rasestuda, soovitatakse ühte järgmistest protseduuridest, et kindlustada, et loode ei oleks eksponeeritud A771726 toksilistele kontsentratsioonidele (eesmärgiks on plasmakontsentratsioon alla 0,02 mg/l):

Ooteperiood

A771726 kontsentratsioon vereplasmas püsib pikaaegselt kõrgemana kui 0,02 mg/l. Kontsentratsioon langeb alla 0,02 mg/l eeldatavasti ligikaudu 2 aastat pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga.

Pärast 2 aastat kestnud ooteperioodi mõõdetakse esimest korda A771726 kontsentratsiooni plasmas. Seejärel määratakse A771726 plasmakontsentratsioon uuesti vähemalt 14 päeva möödudes. Kui mõlemal korral on metaboliidi plasmakontsentratsioonid alla 0,02 mg/l, ei ole eeldatavasti teratogeensuse ohtu.

Lisainformatsiooni saamiseks kontsentratsiooni määramise kohta pöörduge müügiloa hoidja või selle kohaliku esindaja poole (vt lõik 7).

Puhastusprotseduur

Pärast ravi lõpetamist leflunomiidiga:

· manustatakse 8 g kolestüramiini 3 korda päevas 11 päeva jooksul.

· alternatiivselt manustatakse 50 g aktiivsöepulbrit 4 korda päevas 11 päeva jooksul.

Enne eostamist on kummagi puhastusprotseduuri järgselt siiski nõutav kontsentratsiooni langus vereplasmas allapoole 0,02 mg/l, tuvastatuna kahes laboratoorses analüüsis vähemalt 14-päevase intervalliga ning pooleteisekuune ooteperiood pärast nõutava kontsentratsiooni esmakordset tuvastamist.

Naisi, kes soovivad rasestuda, tuleb teavitada, et enne rasestumist ja pärast ravi katkestamist on nõutav 2-aastane ooteperiood. Juhul, kui kuni 2-aastane ooteperiood usaldusväärseid kontratseptiive kasutades tundub ebapraktiline, on soovitatav profülaktiline puhastusprotseduur.

Nii kolestüramiin kui ka aktiivsöepulber võivad mõjutada östrogeenide ja gestageenide imendumist sedavõrd, et suukaudsed rasestumisvastased ravimid ei taga usaldusväärset kontratseptsiooni puhastusperioodi vältel, mil kasutatakse kolestüramiini või aktiivsöepulbrit. Soovitatav on kasutada alternatiivseid kontratseptsioonimeetodeid.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud, et leflunomiid ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Seetõttu ei tohi imetavad naised leflunomiidi kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Selliste kõrvaltoimete, nagu pearingluse esinemisel võivad patsiendi kontsentreerumisvõime ja reaktsioonikiirus olla häiritud. Sellistel juhtudel tuleb autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest loobuda.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud leflunomiidi kõrvalnähud on: kergekujuline vererõhu tõus, leukopeenia, paresteesia, peavalu, peapööritus, diarröa, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta kahjustused (nt aftoosne stomatiit, suuhaavandid), kõhuvalu, juuste suurenenud väljalangemine, ekseem, lööve (sealhulgas makulopapuloosne lööve), pruuritus, kuiv nahk, tenosünoviit, CPK tõus, anoreksia, kehakaalu langus (tavaliselt mitteoluline), asteenia, kerged allergilised reaktsioonid ja maksanäitajate tõus (transaminaasid (eriti ALAT), harvem gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin)).

Kõrvaltoimete oodatava sageduse klassifikatsioon:

Väga sage (³1/10); sage (³1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (³1/1000 kuni <1/100); harv (³1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Harv: tõsised infektsioonid, kaasa arvatud sepsis, mis võib osutuda fataalseks.

Sarnaselt teiste immunosupressiivsete ravimitega võib leflunomiid suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud oportunistlikud infektsioonid (vt lõik 4.4). Seega võib infektsioonide üldine esinemissagedus tõusta (eriti riniit, bronhiit ja pneumoonia).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Mõnede immunosupressantide kasutamisel suureneb malignisatsiooni, eriti lümfoproliferatiivsete häirete oht.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: leukopeenia (leukotsüüdid < 2 x 109/l)

Aeg-ajalt: aneemia, kerge trombotsütopeenia (trombotsüüdid <100 x 109/l)

Harv: pantsütopeenia (võimalik antiproliferatiivne tekkemehhanism), leukopeenia (leukotsüüdid < 2 x 109/l), eosinofiilia

Väga harv: agranulotsütoos

Müelotoksiliste ravimite vahetult eelnev, samaaegne või järgnev kasutamine võib olla seotud hematoloogilise riski tõusuga.

Immuunsüsteemi häired

Sage: kerged allergilised reaktsioonid

Väga harv: tõsised anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid, vaskuliit, kaasa arvatud nahaveresoonte nekrotiseeriv vaskuliit

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: CPK tõus

Aeg-ajalt: hüpokaleemia, hüperlipideemia, hüpofosfateemia

Harv: LDH tõus

Teadmata: hüpourikeemia

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: ärevus

Närvisüsteemi häired

Sage: paresteesia, peavalu, pearinglus

Väga harv: perifeerne neuropaatia

Südame häired

Sage: vererõhu kerge tõus

Harv: vererõhu tõsine tõus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (kaasa arvatud interstitsiaalne pneumoniit), mis võib osutuda fataalseks

Seedetrakti häired

Sage: diarröa, iiveldus, oksendamine, suu limaskesta kahjustus (nt aftoosne stomatiit, haavandid suus), kõhuvalu

Aeg-ajalt: maitsetundlikkuse häired

Väga harv: pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: maksanäitajate tõus (transaminaasid, eriti ALAT, vähem sageli gamma-GT, alkaalne fosfataas, bilirubiin)

Harv: hepatiit, ikterus/kolestaas

Väga harv: tõsine maksakahjustus, nt maksapuudulikkus ja äge maksanekroos, mis võib osutuda fataalseks

Naha ja nahaaluskoe kahjutused

Sage: juuste suurenenud väljalangemine, ekseem, lööve (sh makulopapulaarne lööve), sügelus, kuiv nahk

Aeg-ajalt: urtikaaria

Väga harv: toksiline epidermolüüs, Stevens-Johnsoni sündroom, multiformne erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe häired

Sage: tenosünoviit

Aeg-ajalt: kõõlusrebend

Neerude ja kuseteede häired

Teadmata: neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata: marginaalne (pöörduv) sperma kontsentratsiooni, spermarakkude arvu ja kiire progressiivse liikumisvõime langus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: anoreksia, kaalukaotus (tavaliselt väheoluline), asteenia

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Teatatud on kroonilistest üleannustamistest patsientidel, kes võtsid Leflunomide Winthrop’it soovitavast päevaannusest kuni viis korda suuremates annustes ning ägedast üleannustamisest täiskasvanutel ja lastel. Enamusel üleannustamise juhtudest ei teatatud kõrvaltoimetest. Esines järgmisi kõrvaltoimeid, mis vastasid leflunomiidi ohutusprofiilile: kõhuvalu, iiveldus, diarröa, maksaensüümide aktiivsuse tõus, aneemia, leukopeenia, sügelus ja lööve.

Ravi

Üleannustamise või mürgistuse korral on eliminatsiooni kiirendamiseks soovitatav manustada kolestüramiini või aktiivsütt. Kolmele tervele vabatahtlikule suukaudselt manustatud kolestüramiin annuses 8 g kolm korda päevas 24 tunni vältel vähendas A771726 plasmakontsentratsiooni ligikaudu 40% võrra 24 tunni jooksul ning 49%...65% võrra 48 tunni jooksul.

Aktiivsöe (pulbrist valmistatud suspensioon) manustamine suukaudselt või nasogastraalsondiga (50 g iga 6 tunni järgi 24 tunni vältel ) vähendas aktiivse metaboliidi A771726 plasmakontsentratsiooni 37% 24 tunni jooksul ning 48% 48 tunni jooksul.

Kliinilisel vajadusel võib nimetatud puhastusprotseduure korrata.

Hemodialüüsi ja kroonilise ambulatoorse peritoneaaldialüüsi (CAPD) uuringud on näidanud, et leflunomiidi peamine metaboliit, A771726, ei ole dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA13.

Farmakoloogilised andmed inimestel

Leflunomiid on antiproliferatiivsete omadustega haiguse kulgu modifitseeriv reumavastane ravim.

Farmakoloogilised andmed loomadel

Leflunomiid on efektiivne artriidi ja teiste autoimmuunsete haiguste ning siirdamise loommudelites peamiselt sensitisatsioonifaasis manustatuna. Ravimil on immunomoduleerivad/immunosupressiivsed omadused; see toimib antiproliferatiivselt ning põletikuvastaselt. Autoimmuunsete haiguste loommudelites saavutati leflunomiidiga parim kaitseefekt siis, kui seda manustati haiguse progresseerumise varases faasis.

In vivo metaboliseerub toimeaine kiiresti ja peaaegu täielikult A771726-ks, mis on in vitro aktiivne ning ilmselt on aluseks terapeutilisele toimele.

Toimemehhanism

Leflunomiidi aktiivne metaboliit A771726 inhibeerib inimese ensüümi dihüdroorotaat dehüdrogenaasi (DHODH) ning on antiproliferatiivselt aktiivne.

Reumatoidartriit

Leflunomide Winthrop’i efektiivsust reumatoidartriidi ravis demonstreeriti neljas kontrollrühmaga (ühes II faasi ning kolmes III faasi) uuringus. II faasi uuringus YU203 osales 402 aktiivse reumatoidartriidiga isikut, kellele manustati juhuvaliku alusel kas platseebot (n=102) või leflunomiidi 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) või 25 mg (n=104) päevas. Ravi kestus oli 6 kuud.

III faasi uuringutes manustati kõigile leflunomiidi rühma patsientidele algannusena 100 mg 3 päeva jooksul.

Uuringus MN301 manustati 358 aktiivse reumatoidartriidiga isikule randomiseeritult kas leflunomiidi 20 mg/päevas (n=133), sulfasalasiini 2 g/päevas (n=133) või platseebot (n=92). Ravi kestus oli 6 kuud.

Uuring MN303 oli vabatahtlik 6-kuuline uuringu MN301 pimendatud jätku-uuring ilma platseebo-võrdlusgrupita, mille tulemuseks oli 12-kuulise leflunomiid- ja sulfasalasiinravi võrdlus.

Uuringus MN302 manustati 999 aktiivse reumatoidartriidiga isikule juhuvaliku alusel kas leflunomiidi 20 mg/päevas (n=501) või metotreksaati suurenevas annuses 7,5 mg/nädalas kuni 15 mg/nädalas (n=498). Folaadi lisamine oli vabatahtlik, seda kasutati ainult 10% patsientidest. Ravi kestus oli 12 kuud.

Uuringus US301 manustati 482 aktiivse reumatoidartriidiga isikule juhuvaliku alusel kas leflunomiidi 20 mg/päevas (n=182), metotreksaati suurenevas annuses 7,5 mg/nädalas kuni 15 mg/nädalas (n=182) või platseebot (n=118). Kõik patsiendid said lisaks 1 mg folaati kaks korda päevas. Ravi kestus oli 12 kuud.

Kõigis 3 platseebokontrolliga uuringus oli leflunomiid, manustatuna vähemalt 10 mg/päevas (10…25 mg uuringus YU203, 20 mg uuringutes MN301 ja US301), reumatoidartriidi nähtude ja sümptomite vähendamisel platseebost statistiliselt oluliselt efektiivsem. ACR (American College of Rheumatology) poolt läbi viidud uuringus YU203 saavutati platseeborühmas ravivastus 27,7% ning leflunomiidi rühmas annusega 5 mg/päevas 31,9%, 10 mg/päevas 50,5% ja 25 mg/päevas 54,5% . III faasi uuringutes olid ACR ravivastuse näitajad ravirühmas, mille patsientidele manustati leflunomiidi 20 mg/päevas, 54,6% ja platseeborühmas 28,6% (uuring MN301), ning uuringus US301 vastavalt 49,4% ja 26,3%. 12-kuulise aktiivse ravi järgselt oli ACR ravivastuse näitaja leflunomiidiga ravitud patsientidel 52,3% (uuringud MN301/303), 50,5% (uuring MN302) ja 49,4% (uuring US301), võrreldes 53,8% sulfasalasiiniga ravitud patsientidel (uuring MN301/303) ning 64,8% (uuring MN302) ja 43,9% (uuring US301) metotreksaadiga ravitud patsientidel. Uuringus MN302 osutus leflunomiid oluliselt vähem efektiivseks kui metotreksaat. Siiski ei täheldatud uuringus US301 leflunomiidi ja metotreksaadi vahel esmastes efektiivsusnäitajates olulisi erinevusi. Leflunomiidi ja sulfasalasiini vahel ei täheldatud erinevust (uuring MN301). Leflunomiidi ravitoime ilmnes 1 kuu jooksul, stabiliseerus 3…6 kuu vältel ja kestis kogu raviperioodi.

Randomiseeritud, topeltpimemeetodil teostatud paralleelgruppidega samaväärsuse uuringus võrreldi kahe erineva leflunomiidi säilitusannuse, 10 mg ja 20 mg, suhtelist efektiivsust. Tulemuste põhjal võib järeldada, et säilitusannusega 20 mg päevas saavutati parem efektiivsus; teisalt, ohutustulemused olid paremad säilitusannusega 10 mg päevas.

Pediaatria

Leflunomiidi uuriti ühes paljukeskuselises randomiseeritud topeltpimemeetodil teostatud aktiivse kontrollrühmaga uuringus, milles osales 94 (47 ravihaara kohta) polüartikulaarse kuluga juveniilse reumatoidartriidiga patsienti. 3…17 aasta vanustel patsientidel oli aktiivne polüartikulaarse kuluga JRA, sõltumata selle algustüübist; patsiente ei olnud varem ravitud metotreksaadi või leflunomiidiga.Selles uuringus põhinesid leflunomiidi küllastus- ja säilitusannus kolmel kaalukategoorial: 40 kg. Pärast 16-nädalast ravi oli JRA paranemisena defineeritud ravivastus (Definition of Improvement, DOI) statistiliselt olulisel määral metotreksaadi kasuks (DOI≥30% (p=0,02)). Ravile allunud isikutel püsis ravivastus 48 nädalat (vt lõik 4.2).

Leflunomiidi ja metotreksaadi põhjustatud kõrvaltoimete esinemine näib olevat sarnane, kuid madalama kehakaaluga isikutel kasutatud annustamise tulemusel jäi ravimkoormus suhteliselt madalaks (vt lõik 5.2). Nende andmete põhjal ei saa anda soovitusi efektiivse ja ohutu annuse kohta.

Psoriaatiline artriit

Kontrollitud randomiseeritud topeltpime uuring 3L01 kinnitas Leflunomide Winthrop’i toimet 188 psoriaatilise artriidi patsiendil, kellele manustati leflunomiidi 20 mg päevas. Ravi kestis 6 kuud.

Leflunomiid 20 mg/päevas vähendas psoriaatilise artriidiga patsientide artriidi sümptomeid platseeboga võrreldes oluliselt enam: leflunomiidi grupis oli PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria – psoriaatilise artriidi ravivastuse kriteeriumid) ravivastus 59% ja platseebogrupis 29,7% (p< 0,0001). Leflunomiidi funktsiooni parandav ning nahakoldeid vähendav toime oli mõõdukas.

Turustamisjärgsed uuringud

Randomiseeritud uuringus hinnati kliinilist ravivastust DMARD-ravi varem mittesaanud varase RA-ga patsientidel (n=121), kellele kahes pralleelrühmas manustati kas 20 mg või 100 mg leflunomiidi algse kolmepäevase topeltpimeda perioodi vältel. Algsele perioodile järgnes kolmekuuline avatud, säilitusravi periood, mille käigus mõlemas rühmas manustati 20 mg leflunomiidi päevas. Uuringupopulatsioonis ei täheldatud küllastusannuse manustamisest tulenevat täiendavat üldist kasu. Mõlema ravirühma ohutusandmed olid vastavuses leflunomiidi ohutusprofiiliga, kuid patsientidel, kellele manustati leflunomiidi 100 mg küllastusannus, oli suundumus seedetrakti kõrvaltoimete ja maksaensüümide aktiivsuse tõusu esinemissageduse suurenemisele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Leflunomiid muundub esmase metabolismi käigus sooleseinas ja maksas kiiresti aktiivseks metaboliidiks A771726 (molekulringi avanemine). Uuringus radioaktiivse 14C-leflunomiidiga kolmel tervel vabatahtlikul ei leitud leflunomiidi muutumatul kujul plasmas, uriinis ega väljaheites. Teistes uuringutes on väga harva plasmast leitud muutumatut leflunomiidi, sedagi vaid kontsentratsioonis suurusjärguga ng/ml. Ainuke plasmas leitav radioaktiivne metaboliit oli A771726. See metaboliit on aluseks praktiliselt kogu Leflunomide Winthrop’i toimele in vivo.

Imendumine

14C-uuringu ekskretsiooni andmed näitasid, et vähemalt 82%…95% annusest imendub. A771726 maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on väga erinev: see võib ilmneda 1…24 tunni jooksul pärast ühekordse annuse manustamist. Leflunomiidi võib võtta koos toiduga, kuna imendumise määr on sama nii täis kui tühja kõhu korral. A771726 väga pika poolväärtusaja (umbes 2 nädalat) tõttu kasutati kliinilistes uuringutes metaboliidi stabiilse plasmakontsentratsiooni kiireks saavutamiseks 100 mg küllastusannuseid 3 päeva vältel. Ilma küllastusannusteta võib püsivate plasmaväärtuste saavutamine aega võtta kuni 2 kuud. Korduvannuste manustamisel uuringutes reumatoidartriidi patsientidele olid 5…25 mg annusvahemikus A771726 farmakokineetilised parameetrid lineaarsed. Nendes uuringutes oli ravimi kliiniline toime tihedalt seotud A771726 plasmakontsentratsiooni ja leflunomiidi päevase annusega. Leflunomiidi 20 mg päevase annuse juures on A771726 keskmine plasmakontsentratsioon püsitasakaalu tingimustes ligikaudu 35 μg/ml. Püsitasakaalu tingimustes on plasmakontsentratsioon ligikaudu 33…35 korda kõrgem kui üksikannuse manustamise järgselt.

Jaotumine

Inimese vereplasmas seondub A771726 ulatuslikult valguga (albumiiniga). Seondumata fraktsioon moodustab ligikaudu 0,62%. Terapeutilises kontsentratsioonivahemikus on A771726 seondumine valguga lineaarne. Reumatoidartriidi või kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on A771726 seondumine valkudega vereplasmas veidi piiratum ja varieeruvam. A771726 ulatuslik seondumine

valguga võib põhjustada teiste kõrge valguseonduvusega ravimite väljatõrjumist. Valguga seondumise koostoime uuringutes in vitro nimetatud koostoimet varfariiniga selle kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides siiski ei leitud. Sarnased uuringud näitasid, et ibuprofeen ja diklofenak A771726 seonduvust valkudega ei mõjutanud, ent tolbutamiidiga koosmanustamisel muutus A771726 vaba fraktsioon 2…3-kordseks. A771726 tõrjus sidumiskohtadelt ibuprofeeni, diklofenaki ja tolbutamiidi, kuid nende ravimite seondumata fraktsioonid suurenesid ainult 10%...50%. Ei ole teada, et koostoimel oleks kliinilist tähtsust. Seoses ulatusliku valkudega seondumisega on A771726 näiline jaotusruumala väike (umbes 11 liitrit). Ravim ei kogune eelistatult erütrotsüütidesse.

Metabolism

Leflunomiid muutub ainevahetuse käigus üheks peamiseks (A771726) ning paljudeks vähemtähtsateks metaboliitideks, sh TFMA (4-trifluorometüülaniliin). Leflunomiidi metaboolset biotransformatsiooni A771726-ks ning A771726 edasist metaboliseerumist ei kontrolli üks ensüüm, selle toimumist on täheldatud mikrosomaalsetes ja tsütosoolsetes tsellulaarsetes fraktsioonides. Koostoime uuringud tsimetidiini (mittespetsiifiline tsütokroom P450 inhibiitor) ja rifampitsiiniga (mittespetsiifiline tsütokroom P450 indutseerija) näitavad, et in vivo on CYP ensüümid leflunomiidi metabolismiga seotud ainult vähesel määral.

Eliminatsioon

A771726 eliminatsioon on aeglane, mida iseloomustab ka täheldatav kliirens ligikaudu 31 ml/t. Eliminatsiooni poolväärtusaeg patsientidel on umbes 2 nädalat. Leflunomiidi radioaktiivse annuse manustamise järgselt leiti radioaktiivsust võrdselt väljaheites, arvatavasti sapiga eritumise tõttu, ning uriinis. A771726 leidus uriinis ja väljaheites veel 36 päeva pärast ravimi ühekordset manustamist. Põhilised uriinis leiduvad metaboliidid olid leflunomiidi glükuroniidid (peamiselt 0…24 tunni proovides) ja A771726 oksaniliinhappe derivaat. Peamine väljaheites leiduv komponent oli A771726.

On kindlaks tehtud, et aktiivsöe pulbri suspensiooni või kolestüramiini suukaudne manustamine inimesele viib A771726 eliminatsioonitaseme kiirele ja olulisele tõusule ning plasmakontsentratsiooni alanemisele (vt lõik 4.9). Arvatavasti saavutatakse see gastrointestinaalse dialüüsi ja/või enterohepaatilise ringe katkestamisega.

Farmakokineetika neerupuudulikkuse korral

Leflunomiidi on manustatud 100 mg ühekordse suukaudse annusena 3 hemodialüüsi ja 3 pideva peritoneaalse dialüüsiga (CAPD) patsendile. Selgus, et A77126 farmakokineetika CAPD patsientidel on sarnane tervete vabatahtlike omaga. Hemodialüüsi korral oli A771726 eliminatsioon kiirem, kuid see polnud tingitud ravimi eemaldamisest dialüsaadiga.

Farmakokineetika maksapuudulikkuse korral

Maksapuudulikkusega patsientide ravi osas andmed puuduvad. Aktiivne metaboliit A771726 seotakse suures osas valguga, metaboliseerub maksas ja elimineerub sapiga eritudes. Maksafunktsiooni häire võib neid protsesse mõjutada.

Farmakokineetika pediaatrias

A771726 farmakokineetikat pärast leflunomiidi suukaudset manustamist uuriti 73 pediaatrilisel patsiendil vanuses 3…17 aastat, kellel oli polüartikulaarse kuluga juveniilne reumatoidartriit (JRA).

Nende uuringuandmete põhjal teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et pediaatrilistel patsientidel kehakaaluga ≤40 kg on A771726 süsteemne ravimkoormus (Css põhjal mõõdetuna) madalam kui täiskasvanud reumatoidartriidiga patsientidel (vt lõik 4.2).

Farmakokineetika eakatel

Farmakokineetilised andmed vanemaealiste kohta (>65 a.) on piiratud, kuid on kooskõlas nooremate täiskasvanute vastavate näitajatega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Suukaudselt ja intraperitoneaalselt manustatud leflunomiidi toimet on uuritud ägeda mürgistuse uuringutes hiirtel ja rottidel. Leflunomiidi korduval suukaudsel manustamisel hiirtele kuni 3 kuu, rottidele ja koertele kuni 6 kuu ning ahvidele kuni 1 kuu vältel ilmnes, et peamisteks toksilisuse märklaudelunditeks olid luuüdi, veri, seedetrakt, nahk, põrn, harknääre ja lümfisõlmed. Peamisteks toimeteks olid aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia ja panmüelopaatia, väljendades aine põhilist toimemehhanismi (DNA sünteesi inhibeerimine). Rottidel ja koertel leiti Heinzi kehakesi ja/või Howell-Jolly kehakesi. Teised toimed südamele, maksale, sarvkestale ja hingamisteedele olid seletatavad immuunsupressioonist tingitud infektsioonidega. Toksilisus avaldus loomadel annuste puhul, mis olid ekvivalentsed inimestel kasutatavate terapeutiliste annustega.

Leflunomiid ei olnud mutageenne. Vähemolulisem metaboliit TFMA (4-trifluorometüülaniliin) põhjustas siiski in vitro klastogeensust ja punktmutatsioone, ent selle toime avaldumise kohta in vivo ei ole piisavalt teavet.

Kartsinogeensuse uuringutes rottidel ei omanud leflunomiid kartsinogeenset toimet. Samalaadses uuringus hiirtega suurenes kõrgeimat annust saanud isaste hiirte grupis maliigse lümfoomi esinemissagedus , arvatavasti leflunomiidi immunosupressiivse toime tõttu. Emaste hiirte grupis täheldati annusest sõltuvat bronhiolo-alveolaarse adenoomi ja kopsukartsinoomi esinemissageduse tõusu. Hiirtel tehtud uuringu tulemuste tähtsus leflunomiidi kliinilise kasutamise seisukohalt ei ole selge.

Loommudelites uurituna puudusid leflunomiidil antigeensed omadused.

Leflunomiid osutus inimestel kasutatavas terapeutilises annusevahemikus rottidele ja küülikutele embrüotoksiliseks ja teratogeenseks ning korduvannustamise toksilisuse uuringutes ilmnesid kõrvaltoimed meessuguelunditele. Viljakus ei vähenenud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Maisitärklis

Povidoon (E1201)

Krospovidoon (E1202)

Veevaba kolloidne räni

Magneesiumstearaat (E470b)

Laktoosmonohüdraat.

Tableti kate:

Talk (E553b)

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 8000.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blisterpakend: Hoida originaalpakendis.

Pudel: Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend: Alumiinium/Alumiiniumblister. Pakendi suurused: 30 ja 100 kaetud tabletti.

Pudel: 100 ml laiasuudmeline HDPE-pudel keeratava korgi ja niiskuseemaldiga; sisaldab kas 30 või 100 kaetud tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

D-65926 Frankfurt am Main

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/09/604/001-004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 08. jaanuar 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel