Lamivudine Teva Pharma B.V.

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lamivudine Teva Pharma B.V. 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lamivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Helehall, teemandikujuline, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mis on ligikaudu 14,5 mm

pikk ja 7,0 mm lai ja mille ühele küljele on sisse pressitud “L 150” ja poolitusjoon ning teisele küljele

poolitusjoon.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lamivudine Teva Pharma B.V. on näidustatud osana retroviirustevastasest kombineeritud ravist

omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (HIV) infitseerunud täiskasvanutel ja lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Lamivudine Teva Pharma B.V.’ga peab alustama HIV infektsiooni ravis kogenud arst.

Lamivudine Teva Pharma B.V.’d võib manustada koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata alla ilma purustamata.

Alternatiivina võib tabletid purustada ja lisada väiksele kogusele pooltahkele toidule või vedelikule

ning see kõik otsekohe sisse võtta (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud ja noorukid (üle 12-aastased): Lamivudine Teva Pharma B.V. soovitatav annus on

300 mg ööpäevas. Selle võib manustada kas 150 mg-na kaks korda ööpäevas või 300 mg-na üks kord

ööpäevas (vt lõik 4.4). 300 mg tablett sobib ainult üks kord ööpäevas manustamisskeemi korral.

Patsiendid, kes lähevad üle manustamisskeemile üks kord ööpäevas peavad võtma 150 mg kaks korda

ööpäevas ja järgmisel hommikul minema üle manustamisele 300 mg üks kord ööpäevas. Juhtudel, kus

eelistatakse õhtust üks kord ööpäevas manustamisskeemi, tuleb võtta esimesel hommikul ainult

150 mg Lamivudine Teva Pharma B.V.’d, millele järgneb 300 mg õhtul. Naastes manustamisskeemi

juurde kaks korda ööpäevas, peavad patsiendid lõpetama sama päeva ravi ja alustama 150 mg-ga kaks

korda ööpäevas järgmisel hommikul.

Lapsed (alla 12-aastased):

Kuna selle ravimvormiga ei ole võimalik manustada sobivat annust, on soovitatav Lamivudine Teva

Pharma B.V. annus valida vastavalt kehakaalu rühmale. See annustamisskeem lastele kehakaaluga

14...30 kg põhineb peamiselt farmakokineetilisel modelleerimisel, mida toetavad andmed kliinilistest

uuringutest.

Lastele kehakaaluga vähemalt 30 kg: võtta tuleb täiskasvanute annus 150 mg kaks korda ööpäevas.

Lastele kehakaaluga vahemikus 21 kg kuni 30 kg: Lamivudine Teva Pharma B.V. (150 mg) soovitatav

suukaudne annus on pool tabletti hommikul ja üks terve tablett õhtul.

Lastele kehakaaluga vahemikus 14 kg kuni 21 kg: Lamivudine Teva Pharma B.V. (150 mg) soovitatav

suukaudne annus on pool poolitusjoonega tabletti kaks korda ööpäevas.

Alla kolmekuused: olemasolevad piiratud andmed ei ole piisavad selleks, et välja pakkuda spetsiifilisi

annustamissoovitusi (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus: Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini kontsentratsioon

suurenenud kliirensi vähenemise tõttu. Seetõttu tuleb annust kohandada.

Annustamissoovitused – täiskasvanud ja noorukid kehakaaluga vähemalt 30 kg:

Kreatiniini kliirens (ml/min)

Esimene annus Säilitusannus

≥50 150 mg 150 mg kaks korda

ööpäevas

30…<50 150 mg 150 mg üks kord ööpäevas

Lastele vanuses üle kolme kuu ja kes kaaluvad alla 14 kg või patsientidele, kes ei suuda tablette

neelata on saadaval suukaudne lahus.

Maksakahjustus: Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et

maksafunktsiooni häired ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Nende andmete põhjal ei

ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel annuse kohandamine vajalik, välja arvatud

kaasuva neerukahjustuse korral.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Lamivudine Teva Pharma B.V.’d ei ole soovitatav kasutada monoteraapiana.

Neerukahjustus: Mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini terminaalne

plasma poolväärtusaeg suurenenud kliirensi vähenemise tõttu, seetõttu tuleb annust kohandada (vt lõik

4.2).

Nukleosiidide kolmikravi: Kui lamivudiini kombineeriti tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja

abakaviiriga, samuti kombineerimisel tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja didanosiiniga

manustamisskeemiga üks kord ööpäevas, on esinenud teateid kõrgest viroloogilise ebaõnnestumise

esinemismäärast ja resistentsuse tekkest ravi varjases staadiumis.

Oportunistlikud infektsioonid: Lamivudine Teva Pharma B.V.’d või mistahes muud

retroviirustevastast ravi saavatel patsientidel võib jätkuvalt esineda võimalus oportunistlike

infektsioonide ja muude HIV-infektsiooni tüsistuste tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid jääma HIV-ga

seotud haiguste ravi kogemusega arsti rangele kliinilisele jälgimisele.

HIV ülekanne: Patsiente peab hoiatama, et ei ole tõestatud, et käesolev retroviirustevastane ravi, mis

sisaldab Lamivudine Teva Pharma B.V.’d, hoiaks ära riski HIV-viiruse ülekandeks teistele inimestele

seksuaalkontaktil või nakatunud vere kaudu. Kasutusele tuleb võtta vastavad ettevaatusabinõud.

Pankreatiit: Harva on esinenud pankreatiidi juhtusid. Siiski ei ole selge, kas nende juhtude põhjuseks

oli retroviirustevastane ravi või ravitav HIV-infektsioon. Ravi Lamivudine Teva Pharma B.V.’ga tuleb

katkestada otsekohe, kui ilmnevad pankreatiidile omased kliinilised nähud, sümptomid või

laboratoorsed kõrvalekalded.

Laktatsidoos: Nukleosiidi analoogide kasutamisel on teatatud laktatsidoosist, millega tavaliselt

kaasneb hepatomegaalia ja maksa steatoos. Varajasteks sümptomiteks (sümptomaatiline

hüperlaktateemia) on healoomulised seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu),

mittespetsiifiline halb enesetunne, söögiisu kaotus, kehakaalu langus, hingamisteede sümptomid (kiire

ja/või sügav hingamine) või neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus).

Laktatsidoosi iseloomustab kõrge suremus ja see võib olla seotud pankreatiidi, maksapuudulikkuse või

neerupuudulikkusega.

Laktatsidoos tekkis üldjuhul pärast paar kuud või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja

metaboolne/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või maksa aminotransferaaside aktiivsuse

kiire suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab rakendama ettevaatust kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste

naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksa steatoosi

teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Spetsiaalse riskigrupi võivad moodustada

patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiidi viiruse infektsioon ning kes saavad ravi alfainterferooni

ja ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: In vivo ja in vitro on näidatud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid

põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalsest düsfunktsioonist on teatatud

HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt.

Peamised teatatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired

(hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Teatatud on ka mõnedest

hilise tekkega neuroloogilistest häiretest (hüpertoonia, krambid, ebanormaalne käitumine). Hetkel ei

ole teada, kas neuroloogilised häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad

nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleb teha

kliinilised ja laboratoorsed uuringud ning vastavate nähtude või sümptomite ilmnemisel uurida neid

igakülgselt võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta kehtivaid

rahvuslikke retroviirustevastase ravi kasutamise soovitusi rasedatel naistel vältimaks HIV vertikaalset

ülekannet.

Lipodüstroofia: Kombineeritud retroviirustevastast ravi on seostatud organismi rasvkoe

ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-ga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel

teada. Teadmised selle tekkemehhanismi kohta on puudulikud. Hüpoteesina on esitatud seost

vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite (PI-d) ning lipoatroofia ja nukleosiidpöördtranskriptaasi

inhibiitorite (NRTI-d) vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud

individuaalsete teguritega nagu kõrgem vanus ja ravimiga seotud teguritega nagu retroviirustevastase

ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasvkoe

ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhu seerumi lipiidide ja vere glükoosisalduse

määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Immuunsuse reaktivatsiooni sündroom: Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirustevastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline

reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsise

kliinilise seisundi või sümptomite halvenemise. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril

esimesel nädalal või kuul pärast CART alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt

põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja

Pneumocystis carinii pneumoonia. Kõiki põletikusümptomeid tuleb hinnata ja vajadusel alustada ravi.

Maksahaigus: Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni

lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis lamivudiini 100 mg ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviirustevastase kombinatsioonraviga,

on suurenenud risk maksaga seotud raskete ja potentsiaalselt letaalsete kõrvaltoimete tekkeks.

Samaaegse B- ja C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral juhinduge palun ka nende ravimite vastavast

tooteinformatsioonist.

Kui ravi Lamivudine Teva Pharma B.V.’ga katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel,

on soovitatav perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid, sest

lamivudiinravi ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise (vt lamivudiini 100 mg ravimi

omaduste kokkuvõtet).

Eelneva maksafunktsiooni häirega, sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb

retroviirustevastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonis ja neid

patsiente tuleks jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui sellistel patsientidel esinevad maksahaiguse

süvenemise nähud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni, suurema

kehamassiindeksi), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või

pikaajalist kombineeritud retroviirustevastast ravi (CART) saanud patsientidel. Patsientidele tuleb

soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, liigese jäikus või liikumisraskused.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Lamivudiin võib inhibeerida zaltsitabiini rakusisest fosforüülimist, kui neid kahte ravimit kasutatakse

samaaegselt. Seetõttu ei ole soovitatav Lamivudine Teva Pharma B.V.’d kasutada kombinatsioonis

zaltsitabiiniga.

Lamivudiini samaaegne manustamine koos intravenoosse gantsikloviiri või foskarnetiga ei ole

soovitatav.

Metaboolsete koostoimete tõenäosus on väike piiratud metabolismi ja plasmavalkudega seondumise

tõttu ning peaaegu täieliku renaalse kliirensi tõttu.

Trimetoprimi/sulfametoksasooli manustamine annuses 160 mg/800 mg põhjustab lamivudiini

ekspositsiooni ligikaudu 40% suurenemist trimetoprimi komponendi tõttu; sulfametoksasooli

komponent koostoimet ei põhjustanud. Siiski ei ole lamivudiini annuse kohandamine vajalik, välja

arvatud juhul, kui patsiendil on neerukahjustus (vt lõik 4.2). Lamivudiin ei oma toimet trimetoprimi

ega sulfametoksasooli farmakokineetikale. Kui samaaegne manustamine on õigustatud, tuleb patsiente

kliiniliselt jälgida. Lamivudiini samaaegset manustamist koos ko-trimoksasooli suurte annustega

Pneumocystis carinii pneumoonia (PNP) ja toksoplasmoosi raviks tuleks vältida.

Arvestada tuleb koostoimete võimalusega teiste samaaegselt manustatavate ravimitega, eriti kui nende

põhiline eritumistee on aktiivne eritumine neerude kaudu orgaanilise katioontransportsüsteemi teel, nt

trimetoprim. Teised ravimid (nt ranitidiin, tsimetidiin) erituvad selle mehhanismi kaudu vaid osaliselt

ja nende puhul ei ole koostoimeid lamivudiiniga täheldatud. Nukleosiidi analoogid (nt didanosiin ja

zaltsitabiin) nagu zidovudiin ei eritu selle mehhanismi kaudu ja tõenäoliselt lamivudiiniga

koostoimeid ei oma.

Zidovudiini manustamisel koos lamivudiiniga täheldati zidovudiini Cmax-i mõõdukat tõusu (28%),

samas kui üldine ekspositsioon (AUC) oluliselt ei muutu. Zidovudiin ei mõjuta lamivudiini

farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Lamivudiini metabolismis ei osale CYP3A, selle süsteemi poolt metaboliseeritavate ravimitega (nt

PI-d) ei ole koostoimed tõenäolised.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus: Lamivudiini raseduse ajal kasutamise ohutus ei ole kindlaks tehtud.

Reproduktsiooniuuringutes loomadel ei ole leitud tõendeid teratogeensusest ega näidatud toimet isaste

või emaste loomade fertiilsusele. Lamivudiin indutseerib varast embrüonaalset surma, kui seda

manustatakse tiinetele küülikutele selliste ekspositsioonide juures, mis on võrreldavad inimesel

saavutatavatega. Inimestel on lamivudiini kontsentratsioon vastsündinu veres sünnihetkel sarnane

kontsentratsiooniga ema ja nabaväädi veres sünnituse ajal, mis vastab lamivudiini passiivsele

transmissioonile läbi platsenta.

Kuigi loomadel teostatud reproduktsiooniuuringud ei ole alati ülekantavad inimesele, ei ole

lamivudiini soovitatav esimese kolme raseduskuu jooksul kasutada.

Imetamine: Pärast suukaudset manustamist eritus lamivudiin rinnapiima ning selle kontsentratsioon

rinnapiimas oli sarnane vereplasmas täheldatuga. Kuna lamivudiin ja viirus erituvad rinnapiima, ei ole

selleks, et vältida HIV ülekannet, Lamivudine Teva Pharma B.V.’d võtvatel emadel mingil juhul

soovitatav lapsi rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud lamivudiini kasutamisel HIV haiguse raviks:

Kõrvaltoimed, mida arvatakse vähemalt võimalikult raviga seotud olevaks on loetletud allpool

organsüsteemide, organiklasside ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on

defineeritud järgmiselt: väga sage (>1/10), sage (>1/100, 1/1000, <1/100), harv

(>1/10 000, <1/1000), väga harv (<1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: neutropeenia ja aneemia (mõlemad mõnikord rasked), trombotsütopeenia

Väga harv: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: köha, nasaalsümptomid

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasi sisalduse suurenemine

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine

Harv: hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesevalu, lihashäired

Harv: rabdomüolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on teatatud laktatsidoosi juhtudest, mis on mõnikord lõppenud

surmaga ning mis on tavaliselt seotud raske hepatomegaalia ja hepaatilise steatoosiga (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi HIV-nakkusega patsientidel on seostatud keharasvade

ümberpaigutumisega (lipodüstroofia), mille hulka kuulub perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasva

kadumine, intraabdominaalse ja vistseraalse rasvakoguse suurenemine, rinnanäärme hüpertroofia ja

rasva kogunemine turjale (härjaturi).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud selliste ainevahetushäiretega nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja

hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele

või järelejäänud oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi

(CART). Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Lamivudiini väga suurte annuste manustamine akuutsetes loomkatsetes ei avaldanud organitele

toksilist toimet. Andmeid ägeda üleannustamise tagajärgede kohta inimesel on vähe. Surmajuhte ei ole

esinenud ja patsiendid on paranenud. Sellisel üleannustamisel ei ole leitud olevat spetsiifilisi nähtusid

ega sümptomeid.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ning vajadusel rakendada standardset toetavat ravi. Kuna

lamivudiin on dialüüsitav, võiks üleannustamise korral rakendada pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei

ole senini uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: nukleosiidi analoog, ATC-kood: J05AF05.

Lamivudiin on nukleosiidi analoog, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ja

hepatiit B viiruse (HBV) vastu. See metaboliseerub rakusiseselt aktiivseks metaboliidiks

lamivudiin-5’-trifosfaadiks. Selle põhiline toimemehhanism seisneb viiruse pöördtranskriptsiooniahela

katkestamises. Trifosfaat inhibeerib selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro, see toimib ka

zidovudiini suhtes resistentsetele HIV-tüvedele. Lamivudiin toimib koos zidovudiiniga sünergistlikult

rakukultuuris HIV replikatsiooni inhibeerides.

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse

pöördtranskriptaasi (RT) aktiivtsentri lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga

infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviirustevastast ravi. M184V

mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse

replikatsioonivõime in vitro. In vitro uuringud näitavad, et zidovudiini suhtes resistentsed viiruse

tüved võivad muutuda zidovudiinile tundlikuks, kui nad samaaegselt omandavad resistentsuse

lamivudiini suhtes. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole aga kindlaks tehtud.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist

vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse

replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud.

Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste

tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike

NRTI-dega. Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda

vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed NRTI-d.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviirustevastaste ravimite nukleosiidi

inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviirustevastane toime säilib lamivudiinile

resistentse HIV-1 vastu. Abakaviir säilitab oma retroviirustevastase toime lamivudiinile resistentse

HIV-1 vastu, mis sisaldab ainult M184V mutatsiooni. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini ja

zaltsitabiini suhtes on < 4 korda vähenenud; nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro

tundlikkuse teste ei ole standardiseeritud ja tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele

teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja monotsüütidemakrofaagide

rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal.

Kliiniline kogemus:

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka

ja suurendab CD4 rakkude arvu. Kliinilised tulemusnäitajad viitavad sellele, et lamivudiin

kombinatsioonis zidovudiiniga vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja suremuse riski.

Tõendid kliinilistest uuringutest näitavad, et lamivudiin pluss zidovudiin lükkab edasi zidovudiinile

resistentsete isolaatide tekke isikutel, kellel ei ole eelnevalt retroviirustevastast ravi kasutatud.

Lamivudiini on laialdaselt kasutatud retroviirustevastase kombineeritud ravi komponendina koos teiste

sama rühma (NRTI-d) või erinevate rühmade (PI-d, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid)

retroviirustevastaste ravimitega.

Lamivudiini sisaldav kombineeritud ravi on efektiivne nii eelnevat retroviirustevastast ravi

mittesaanud patsientidel kui patsientidel, kelle viirused sisaldavad M184V mutatsioone.

HIV in vitro tundlikkus lamivudiini suhtes ning kliiniline vastus lamivudiini sisaldavale ravile – seost

nende vahel uuritakse.

Lamivudiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas on efektiivne kroonilise HBV infektsiooniga

täiskasvanud patsientide ravis (kliiniliste uuringute andmed võib leida Lamivudine Teva ravimi

omaduste kokkuvõttest). Ainult HIV-infektsiooni ravimisel on efektiivseks osutunud lamivudiini

300 mg ööpäevane annus (kombinatsioonis teiste retroviirustevastaste ravimitega).

Lamivudiini kasutamist ei ole eraldi uuritud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuv

HBV-infektsioon.

Annustamine üks kord ööpäevas (300 mg üks kord ööpäevas): kliiniline uuring ei näidanud erinevust

ravi paremuses lamivudiini kasutamisel üks kord ööpäevas võrreldes lamivudiini kaks korda ööpäevas

kasutavate raviskeemidega. Need tulemused saadi retroviirustevastast ravi eelnevalt mitte saanud

populatsioonil, mis koosnes peamiselt asümptomaatilistest HIV-infektsiooniga patsientidest (CDC aste

A).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine: Lamivudiin imendub seedetraktist hästi. Suu kaudu manustatud lamivudiini biosaadavus

täiskasvanutel on tavaliselt 80…85%. Suukaudsel manustamisel saabub maksimaalne kontsentratsioon

plasmas (Cmax) keskmiselt ligikaudu 1 tunni jooksul (tmax). Toetudes andmetele, mis on saadud

uuringust tervetel vabatahtlikel raviannusega 150 mg kaks korda ööpäevas, on lamivudiini keskmine

(CV) tasakaaluseisundi Cmax ja Cmin plasmas vastavalt 1,2 μg/ml (24%) ja 0,09 μg/ml (27%). Keskmine

(CV) AUC manustamisintervalli puhul 12 tundi on 4,7 μg.h/ml (18%). Raviannuse juures 300 mg üks

kord ööpäevas on keskmine (CV) tasakaaluseisundi Cmax, Cmin ja 24 h AUC vastavalt 2,0 μg/ml (26%),

0,04 μg/ml (34%) ja 8,9 μg.h/ml (21%).

150 mg tablett on bioekvivalentne 300 mg tabletiga AUC∞, Cmax ja tmax osas ning annused on

proportsionaalsed.

Lamivudiini manustamine koos toiduga põhjustab tmax-i hilinemise ja väiksema Cmax-i (kuni 47%

väiksem). Samas ei mõjuta see imendunud lamivudiini kogust (põhinedes AUC-l).

Purustatud tablettide manustamine koos väikse koguse pooltahke toidu või vedelikuga ei mõjuta

eeldatavasti farmatseutilist kvaliteeti ega muuda seeläbi kliinilist toimet. See järeldus põhineb

farmakokineetilistel omadustel ja füüsikalis-keemilistel omadustel eeldusel, et patsient purustab ja

segab 100% tabletist ning neelab selle otsekohe alla.

Samaaegne manustamine koos zidovudiiniga põhjustab zidovudiini ekspositsiooni suurenemise 13%

võrra ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni suurenemise 28% võrra. Seda ei peeta patsiendi ohutuse

seisukohalt oluliseks ja seetõttu ei ole annuseid vaja kohandada.

Jaotumine: Uuringud veenisiseselt manustatud lamivudiiniga on näidanud, et keskmine jaotusruumala

on 1,3 l/kg. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5 kuni 7 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne

kliirens on ligikaudu 0,32 l/h/kg, kusjuures peamiselt renaalse kliirensi abil (> 70%) orgaanilise

katioontransportsüsteemi kaudu.

Terapeutilises annusevahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika ning seonduvus põhilise

plasmavalgu albumiiniga on piiratud (seonduvus seerumi albumiiniga in vitro uuringutes

<16%…36%).

Piiratud andmete põhjal tungib lamivudiin kesknärvisüsteemi ja jõuab tserebrospinaalvedelikku (CSF).

Keskmine CSF/plasma lamivudiini kontsentratsiooni suhe 2…4 tundi pärast suu kaudu manustamist

oli ligikaudu 0,12. Tegelik penetratsiooni ulatus või mõju kliinilisele efektiivsusele ei ole teada.

Metabolism: Aktiivsel metaboliidil, intratsellulaarsel lamivudiintrifosfaadil on rakus pikenenud

terminaalne poolväärtusaeg (16 kuni 19 tundi), võrreldes lamivudiini poolväärtusajaga plasmas (5 kuni

7 tundi). 60 tervel täiskasvanud vabatahtlikul tõestati, et 300 mg lamivudiini manustatuna üks kord

ööpäevas on püsiseisundi tingimustes farmakokineetiliselt ekvivalentne 150 mg lamivudiiniga

manustatuna kaks korda ööpäevas, arvestades intratsellulaarse trifosfaadi AUC24 ja Cmax-ga.

Lamivudiin eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu. Kuna maksametabolismi osa on väike

(5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega madal, on tõenäosus metaboolsete koostoimete tekkeks teiste

ravimitega väike.

Eliminatsioon: Uuringud neerukahjustusega patsientidel näitavad, et neerukahjustusega patsientidel on

lamivudiini eritumine neerukahjustuse tõttu häiritud. Soovitatud annustamisskeem patsientidele, kellel

kreatiniini kliirens on alla 50 ml/min on näidatud annustamise lõigus (vt lõik 4.2).

Koostoime trimetoprimiga – ko-trimoksasooli ühe osaga – põhjustab raviannuste juures lamivudiini

ekspositsiooni 40% suurenemise. See ei nõua annuse kohandamist, välja arvatud juhul kui patsiendil

on ka neerukahjustus (vt lõigud 4.5 ja 4.2). Ko-trimoksasooli samaaegset manustamist lamivudiiniga

neerukahjustusega patsientidele tuleb hoolikalt hinnata.

Farmakokineetika lastel: Üldiselt on lamivudiini farmakokineetika lastel sarnane täiskasvanute

omaga. Alla 12-aastastel lastel oli absoluutne biosaadavus siiski vähenenud (ligikaudu 55…65%).

Lisaks sellele olid lastel suuremad süsteemse kliirensi väärtused, mis vähenevad vanuse suurenedes ja

lähenevad täiskasvanu väärtustele vanuses ligikaudu 12. eluaastat. Nimetatud erinevuste tõttu on

lamivudiini soovitatav annus lastele (vanus üle kolme kuu ja kehakaal alla 30 kg) 4 mg/kg kaks korda

ööpäevas. Selle annuse järgselt saavutatav keskmine AUC0…12 jääb ligikaudu vahemikku

3800...5300 ng.h/ml. Hiljutised leiud näitavad, et ravimi ekspositsioon võib < 6-aastastel lastel

väheneda ligikaudu 30% võrra, võrreldes teiste vanusegruppidega. Praegu oodatakse selle kohta

täiendavaid andmeid. Hetkel ei viita olemasolevad andmed sellele, et lamivudiin oleks selles

vanusegrupis väiksema efektiivsusega.

Alla kolme kuu vanuste patsientide kohta on saadaval piiratud farmakokineetilised andmed.

Ühenädalastel vastsündinutel oli suukaudselt manustatud lamivudiini kliirens langenud, võrreldes

lastega ja selle põhjuseks on tõenäoliselt ebaküps neerufunktsioon ja varieeruv imendumine. Seetõttu

on täiskasvanutel ja lastel sarnase ekspositsiooni saavutamiseks vastsündinutele soovitatav annus

4 mg/kg ööpäevas. Hinnanguline glomerulaarfiltratsioon viitab sellele, et täiskasvanutel ja lastel

sarnase ekspositsiooni saavutamiseks on lastele vanuses kuus nädalat ja rohkem soovitatav annus

8 mg/kg ööpäevas.

Farmakokineetika raseduse ajal: Suukaudse manustamise järgselt oli lamivudiini farmakokineetika

rasedatel raseduse hilises faasis sarnane mitterasedate naistega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini suurte annuste manustamine loomadel teostatud toksilisuse uuringutes ei põhjustanud

suuremat toksilisust organitele. Suurima annuse kasutamisel täheldati vähest mõju maksa- ja

neerufunktsiooni näitajatele, mõnikord koos maksa kaalu vähenemisega. Kõige tõenäolisemalt

kliiniliselt olulisteks toimeteks sai pidada erütrotsüütide arvu vähenemist ja neutropeeniat.

Katsetes bakteritega ei avaldanud lamivudiin mutageenset toimet, kuid sarnaselt paljude nukleosiidi

analoogidega täheldati aktiivsust in vitro tsütogeneetilises testis ja hiire lümfoomitestis. Lamivudiin ei

olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud

plasmakontsentratsioonid olid ligikaudu 40...50 korda suuremad oodatavast kliinilisest

plasmatasemest. Kuna lamivudiini in vitro mutageenne toime ei leidnud kinnitust in vivo testides, on

tehtud järeldus, et lamivudiin ei tohiks kujutada endast genotoksilist ohtu ravi saavatele patsientidele.

Transplatsentaarne genotoksilisuse uuring ahvidel võrdles zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja

lamivudiini kombinatsiooniga inimesega ekvivalentsete ekspositsioonide juures. Uuring näitas, et

loodetel, kes olid in utero eksponeeritud kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA

inkorporeerumine mitmetes looteorganites suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri lühenemisi

kui neil, kes olid eksponeeritud ainult zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Pikaajalistes uuringutes rottidel ja hiirtel ei täheldatud lamivudiinil kartsinogeenset potentsiaali, mis

oleks oluline inimese jaoks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 3cP

Hüpromelloos 6cP

Titaandioksiid E171

Makrogool 400

Polüsorbaat 80

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid:

Valged läbipaistmatud PVC/PVdC – alumiinium blistrid

Pakendi suurused 20, 30, 60, 90, 100 või 500 õhukese polümeerikattega tabletti

Tabletikonteinerid:

Valged läbipaistmatud HDPE tabletikonteinerid valge läbipaistmatu polüetüleenist lastekindla

keeratava korgiga, millel on induktsioonkate.

50 ml konteiner 60 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

TEVA Pharma B.V

Computerweg 10, 3542DR Utrecht,

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel