Lysodren

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Lysodren 500 mg tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 500 mg mitotaani.

Abiainete täielik loetelu vt 6.1.

3. RAVIMVORM

Tabletid.

Valged, kaksikkumerad, ümarad poolitusjoonega tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud (mitte-eemaldatav, metastaatiline või retsidiveerunud) neerupealise koore vähi sümptomaatiline ravi. Lysodreni toime mittefunktsioneerivale neerupealise koore vähile ei ole teada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja jätkata üksnes vastava kogemusega spetsialist.

Mitotaani algannus täiskasvanutel on 2–3 g ööpäevas, mida tuleb tõsta järk-järgult (nt 2-nädalase intervalli tagant), kuni mitotaani plasmasisaldus saavutab sobiva terapeutilise taseme 14-20 mg/l.

Annustamine

Patsientidel, kellel peab kiirelt kontrollima Cushingi tõve sümptomeid, võib algannus olla kuni 4-6 g päevas ning päevast annust tõstetakse veel kiiremini (nt kord nädalas).Üldiselt ei soovitata ületada annust 6 g päevas.

Annuse reguleerimine, patsiendi jälgimine ja ravi katkestamine

Annuse reguleerimine peaks jõudma terapeutilisse vahemikku (mitotaani sisaldus vereplasmas 14-20 mg/l), mis tagab Lysodreni ohutu kasutamise. Üle 20 mg/l annuste puhul on täheldatud neurotoksilisust ning seega ei tohiks seda läve ületada. Esineb mitte väga kindlaid tõendeid, et mitotaani sisaldus vereplasmas enam kui 14 mg/l kohta põhjustab paremat tõhusust. Mitotaani sisaldus vereplasmas enam kui 20 mg/l võib olla seotud ägedate kõrvaltoimetega ning ei pruugi ravi tõhususe osas enam kasulik olla. Seega tuleks mitotaani sisaldust vereplasmas jälgida, reguleerimaks Lysodreni annust ning vältimaks toksilisi tasemeid.

Annustamist peab reguleerima vastavalt mitotaani sisalduse jälgimisele vereplasmas ning kliinilisele tolerantsile, kuni mitotaani sisaldus vereplasmas jõuab terapeutilise aknani (14-20 mg/l). Sobiv kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse tavaliselt 3 kuni 5 kuuga.

Mitotaani sisaldust vereplasmas peab hindama iga annuse reguleerimise järel ning sagedasti (nt iga kahe nädala tagant), kuni saavutatakse optimaalne annus. Kui kasutatakse kõrgeid lähteannuseid, tuleb monitoorida tihedamalt (nt iga nädal). Tuleb arvesse võtta, et annuse reguleerimine ei põhjusta kohe vereplasmas mitotaani sisalduse muutusi (vt 4.4). Peale selle peab koe akumuleerumise tõttu mitotaani sisaldust vereplasmas jälgima regulaarselt (nt iga kuu) ka pärast säilitusannuse saavutamist.

Pärast ravi katkestamist on samuti vajalik mitotaani sisalduse regulaarne jälgimine vereplasmas (nt iga

kahe kuu tagant). Ravi võib taas alustada, kui mitotaani sisaldus vereplasmas on vahemikus 14-20 mg/l. Pikema poolestusaja tõttu võib mitu nädalat pärast ravi lõpetamist püsida vereseerumis märkimisväärne kogus ainet.

Tõsiste kõrvaltoimete ilmnemisel (näiteks neurotoksilisus) võib osutuda vajalikuks mitotaani manustamise ajutine katkestamine. Kergekujulise toksilisuse korral tuleb annust vähendada kuni maksimaalselt talutava annuseni.

Ravi Lysodreniga peab jätkuma niikaua, kuni sellel on kliiniliselt soodne toime. Kui optimaalse annuse kasutamisel ei täheldata 3-kuulise ravi korral kliiniliselt soodsat toimet, peab ravi lõplikult katkestama.

Kõrvaltoimed lastel

Erilised populatsioonid

Lastel on kasutamise kogemus piiratud.

Mitotaani annust lastel ei ole väga täpselt kindlaks tehtud, kuid näib, et see on sarnane täiskasvanute omale pärast kehapinna korrigeerimist.

Ravi lastel ja noorukitel tuleks alustada annusega 1,5–3,5 g/m2/ööpäevas, eesmärgiga saavutada 4 g/m2/ööpäevas. Mitotaani plasmasisaldust tuleb neil monitoorida sarnaselt täiskasvanutele, pöörates erilist tähelepanu, kui ravimi plasmasisaldus jõuab 10 mg/l, kuna plasmasisalduses võib täheldada kiiret tõusu.

Annust võib 2–3 kuu möödudes sõltuvalt mitotaani plasmasisaldusest või tõsiste toksiliste nähtude korral vähendada.

Maksapuudulikkus

Et mitotaan metaboliseerub peamiselt maksas, siis võib eeldada, et maksafunktsiooni häire korral suureneb mitotaani plasmasisaldus. Mitotaani kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad andmed, seetõttu ei ole võimalik esitada ka antud patsientide grupile soovitatavaid annuseid. Mitotaani kasutamine ei ole raske maksapuudulikkuse korral soovitatav. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse korral tuleb mitotaani kasutamisel olla ettevaatlik ning jälgida maksa biokeemilist seisundit. Taolistel patsientidel on mitotaani plasmasisalduse monitoorimine äärmiselt vajalik (vt 4.4).

Neerupuudulikkus

Mitotaani kasutamise kohta neerupuudulikkusega patsientidel puuduvad andmed, seetõttu ei ole võimalik esitada ka antud patsientide grupile soovitatavaid annuseid. Mitotaani kasutamine ei ole raske neerupuudulikkuse korral soovitatav, kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral tuleb mitotaani kasutamisel olla ettevaatlik. Taolistel patsientidel on mitotaani plasmasisalduse monitoorimine äärmiselt vajalik (vt 4.4).

Eakad patsiendid (≥ 65 aastat)

Mitotaani kasutamise kohta eakatel patsientidel puuduvad andmed, seetõttu ei ole võimalik esitada ka antud patsientide grupile soovitatavaid annuseid. Mitotaani kasutamisel tuleb olla ettevaatlik ja hoolikalt jälgida mitotaani plasmasisaldust.

Päevase annuse võib vastavalt patsiendi mugavusele jagada kaheks või kolmeks annuseks. Tablette tuleks võtta rasvarikka söögi ajal koos veega (vt 4.5). Patsientidele tuleks soovitada mitte kasutada aegunud tablette ning hooldajatel paluda tablettide käsitsemisel kanda ühekordseid kindaid.

Manustamisviis

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Imetamine (vt 4.6).

Samaaegne kasutamine koos spironolaktooniga (vt 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist: enne mitotaani manustamise alustamist tuleb püüda kirurgiliselt eemaldada nii palju ulatuslikku metastaatilist massi kui võimalik. See on vajalik selleks, et vähendada infarkti või verejooksu tekkevõimalust tuumorikoes mitotaani kiire tsütotoksilise toime tõttu.

Neerupealise puudulikkuse oht: kõikidel mittefunktsioneeriva kasvajaga patsientidel ning 75% funktsioneeriva kasvajaga patsientidest esines neerupealise puudulikkuse ilminguid. Seega võib neil patsientidel olla vajalik steroidasendusravi. Kuna mitotaan suurendab steroide siduvate valkude sisaldust vereplasmas, on vaba kortisooli ja kortikotropiini (ACTH) määramine vajalik steroidasendusravi optimaalseks annustamiseks (vt 4.8).

Šokk, tõsine trauma või infektsioon: Šoki, tõsise trauma või nakkuse korral tuleb mitotaani manustamine ajutiselt katkestada, sest viimase toimeks on neerupealiste funktsiooni pärssimine. Taolistel juhtudel tuleb manustada eksogeenselt steroidhormoone, sest pärsitud neerupealiste kude ei ole võimeline kohe steroidhormoone tootma hakkama. Ägeda adrenokortikaalse puudulikkuse tekkeohu tõttu tuleb patsiente teavitada, et traumade, nakkuste või mis tahes muude kaasuvate haiguste korral võtaksid nad kohe ühendust oma arstiga. Patsientidel on soovitatav endaga kaasas kanda pakendi infolehe lõpus toodud Lysodreni patsiendikaarti, mis teavitab arste erakorralistel juhtudel, et patsiendil võib kergesti tekkida neerupealiste puudulikkus. Sel juhul saaksid arstid otsekohe vastavad ettevaatusabinõud kasutusele võtta.

Plasmasisalduse monitoorimine

Mitotaani plasmasisalduse monitoorimist võib annustamisel orientiirina kasutada, eriti juhul, kui peetakse vajalikuks manustada kõrgemaid algannuseid. Soovitud terapeutilise plasmasisalduseni 14–20 mg/l jõudmiseks ja kõrvaltoimete ärahoidmiseks võib osutuda vajalikuks mitotaani annuse kohandamine (vt 4.2).

Maksa- või neerupuudulikkus: ei ole piisavalt andmeid, mis lubaksid raske maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel soovitada mitotaani kasutamist. Kerge kuni mõõduka maksa- või neerupuudulikkusega patsientide korral tuleb mitotaani kasutamisel olla ettevaatlik ja jälgida mitotaani plasmasisaldust (vt 4.2).

Mitotaani salvestumine kudedesse: rasvkude võib toimida mitotaani varamuna, mistõttu võib põhjustada mitotaani poolestusaja pikenemist ja võimalikku akumuleerumist. Seega võib mitotaani tase suureneda ka ühtlase annuse puhul. Mitotaani plasmasisaldust peab seega jälgima ka pärast ravi katkestamist (nt iga kahe kuu järel), kuna mitotaan võib väga aeglaselt vabaneda. Ülekaaluliste patsientide ravimisel on eriti soovitatav olla ettevaatlik ning jälgida mitotaani plasmasisaldust.

Kesknärvisüsteemi häired:Mitotaani suurte annuste pikaaegne manustamine võib viia mööduva ajukahjustuse ja ajutalitluse halvenemiseni. Regulaarsete ajavahemike tagant on vajalik patsiendi käitumuslik ja neuroloogiline uurimine, seda eriti juhul, kui mitotaani plasmasisaldus ületab 20 mg/l (vt 4.8).

Veritsusaeg: mitotaaniga ravitud patsientidel on täheldatud veritsusaja pikenemist, seda tuleb arvesse võtta kirurgiliste operatsioonide korral (vt 4.8).

Varfariin ja kumariini-tüüpi antikoagulandid: mitotaanravi alustamisel kumariini-tüüpi antikoagulante kasutaval patsiendil peaksid arstid hoolikalt jälgima muutusi vere hüübivuse näitajates, et vajadusel kohandada antikoagulandi annust (vt 4.5).

Tsütokroom P450 kaudu metaboliseeruvad ained: mitotaan on maksaensüümide indutseerija, seetõttu tuleb seda manustada ettevaatusega patsientidele, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mille toimet maksaensüümide indutseerimine võib mõjutada (vt 4.5).

Viljakas eas naised:viljakas eas naistel soovitatakse ravi ajal mitotaaniga kasutada mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit (vt 4.6).

Kõrvaltoimed lastel: lastel ja teismelistel võib mitotaani manustamise ajal ilmneda neuropsühholoogilise arengu peetus. Taolistel juhtudel tuleb uurida kilpnäärme funktsiooni, et välistada mitotaanraviga seotud kilpnäärme talitluse puudulikkus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spironolaktoon

Mitotaani ei tohi kasutada samaaegselt koos spironolaktooniga, sest see toimeaine võib blokeerida mitotaani toime (vt 4.3).

Varfariin ja kumariini-tüüpi antikoagulandid

On leitud, et mitotaan kiirendab maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimise teel varfariini metabolismi, mistõttu tuleb varfariini annust suurendada. Mitotaanravi alustamisel kumariini-tüüpi antikoagulante kasutaval patsiendil tuleb hoolikalt jälgida muutusi vere hüübivuse näitajates ja vajadusel kohandada antikoagulandi annust.

Tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavad ravimid

On näidatud, et mitotaan indutseerib tsütokroom P450 ensüüme. Seetõttu võib muutuda tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavate ainete sisaldus plasmas. Kuni puudub teave spetsiifiliste hõlmatud P450 ensüümide kohta, tuleb olla ettevaatlik mitotaani kasutamisel koos tsütokroom P450 poolt metaboliseeritavate ravimitega nagu antikonvulsandid, rifabutiin, rifampitsiin, griseofulviin ja naistepuna (Hypericum perforatum).

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid: suurtes annustes võib mitotaan põhjustada kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid (vt 4.8). Ehkki puuduvad andmed mitotaani võimalikest farmakodünaamilistest koostoimetest kesknärvisüsteemis, tuleb selle võimalusega arvestada, kui samaaegselt koos mitotaaniga kasutatakse ravimeid, millel on kesknärvisüsteemile pärssiv toime.

Rasvane toit: andmed erinevate mitotaani ravimvormide kohta lubavad oletada, et rasvase toidu söömisel suureneb mitotaani imendumine (vt 5.2).

Hormoone siduv proteiin: on leitud, et mitotaan suurendab hormoone siduva proteiini sisaldust plasmas (nt suguhormoone siduv globuliin (SHBG) ja kortikosteroidi siduv globuliin (CBG). Seda tuleb arvesse võtta hormoonanalüüside tulemuste interpreteerimisel ning see võib põhjustada günekomastiat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Üksikutel juhtudel on mitotaani kasutamisel raseduse ajal ilmnenud kahjulik toime loote neerupealistele. Reproduktiivseid uuringuid loomadel ei ole mitotaaniga läbi viidud. Sarnaste ühenditega läbi viidud loomuuringutes on ilmnenud reproduktiivne toksilisus (vt 5.3). Lysodreni tohib raseduse ajal kasutada ainult äärmisel vajadusel ja üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Rasedus

Viljakas eas naised peavad kasutama mõnda tõhusat rasestumisvastast meetodit ravi ajal ja pärast ravi lõpetamist, kuni mitotaan on plasmas määratav. Silmas tuleb pidada mitotaani pikka eliminatsiooniaega organismist pärast Lysodreni kasutamise lõpetamist.

Arvestades mitotaani lipofiilsust, on tõenäoline, et ta eritub rinnapiima. Mitotaani kasutamise ajal ja pärast ravi lõpetamist, kuni mitotaan on plasmas määratav, on imetamine vastunäidustatud (vt 4.3).

Imetamine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Lysodren omab märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ambulatoorseid haigeid tuleks autojuhtimise ja masinate käsitsemise suhtes hoiatada.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusealane info põhineb kirjanduse andmetel (peamiselt tagasiulatuvad uuringud). Enam kui 80%-l mitotaaniga ravitud patsientidest on täheldatud vähemalt ühte tüüpi kõrvaltoimet. All loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt sagedusele ning elundkonnale. Sagedusrühmad on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusrühmas on haigused toodud kahaneva tõsiduse järjekorras.

Psühhiaatrilised haigused

segasus

Seedetrakti häired on kõige sagedamini täheldatavad kõrvaltoimed (esinevad 10–100 %-l patsientidest) ja tavaliselt mööduvad need annuse vähendamisel. Mõned gastrointestinaalsed kõrvaltoimed (näiteks anoreksia) võivad viidata algavale kesknärvisüsteemi kahjustusele.

Närvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed esinevad ligikaudu 40%-l patsientidest. Kirjanduses on andmeid ka teiste kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete kohta nagu mäluhäired, agressiivsus, tsentraalne vestibulaarne sündroom, düsartria või Parkinsoni sündroom. Tõsised neuroloogilised kõrvaltoimed on seotud mitotaani kumulatiivse ekspositsiooniga ja tekivad suurema tõenäosusega juhul, kui mitotaani plasmasisaldus ületab 20 mg/l. Mitotaani suurte annuste pikaaegsel kasutamisel võib tekkida ajutalitluse kahjustus. Mitotaani manustamise katkestamisel ja mitotaani plasmasisalduse vähenemisel on kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimed tavaliselt mööduvad (vt 4.4).

Nahalööbeid, mis ei tundu olevat seoses manustatud annusega, on täheldatud 5–25%-l patsientidest.

Leukopeeniat on leitud 8–12%-l patsientidest. Veritsusaja pikenemine on väga sage leid (90% kõigist juhtudest): ehkki selle täpne tekkemehhanism ja seos mitotaani manustamise või põhihaigusega ei ole päris selge, tuleb sellega operatiivse ravi korral arvestada.

Maksaensüümide (gamma-GT, aminotransferaas, alkaalne fosfataas) aktiivsus on sageli tõusnud. 7%-l patsientidest on kirjeldatud autoimmuunset hepatiiti, mille tekkemehhanism on ebaselge. Maksaensüümide aktiivsus normaliseerub tavaliselt mitotaani annuse vähendamisel. On teatatud ka kolestaatilise hepatiidi juhtumist. Seega ei saa välistada mitotaanist tingitud maksakahjustusi.

Kõrvaltoimed lastel

Neuroloogilised ja psühholoogilised häired: lastel võib mitotaani manustamise ajal ilmneda neuropsühholoogilise arengu peetus. Taolistel juhtudel tuleb uurida kilpnäärme funktsiooni, et välistada mitotaanraviga seotud kilpnäärme talitluse puudulikkus.

Mitotaanravi ajal on kirjeldatud hüpotüreoosi ja kasvu pidurdumist.

4.9 Üleannustamine

Mitotaani üleannustamisel võib tekkida kesknärvisüsteemi kahjustus, seda eriti juhul, kui mitotaani plasmasisaldus ületab 20 mg/l. Mitotaani üleannustamise raviks ei ole teada ühtegi tõestatud toimega antidooti. Haige seisundit tuleb hoolikalt jälgida, võttes arvesse asjaolu, et kesknärvisüsteemi kahjustus on tavaliselt mööduv, kuid tingituna mitotaani pikast poolväärtusajast ja lipofiilsusest võib see võtta nädalaid. Üleannustamisega kaasnevate nähtude ravi on sümptomaatiline. Arvestades mitotaani lipofiilsust, ei ole ta ilmselt diaalüüsitav. Üleannustamise riskiga patsientide puhul (nt neeru-või maksakahjustustega patsiendid, hiljuti järsult vähenenud kehakaaluga patsiendid) soovitatakse mitotaani plasmasisaldust sagedamini jälgida (nt kaks korda kuus)

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antineoplastilised ravimid, ATC-kood: L01XX23

Mitotaan on neerupealiste suhtes tsütotoksiline aine. Vaatamata sellele, et ta võib näiliselt ka neerupealiste funktsiooni pärssida, ei ole selle aluseks neerupealiste rakkude destruktsioon. Mitotaani biokeemiline toimemehhanism ei ole teada. Olemasolevad andmed lubavad oletada, et mitotaan modifitseerib steroidhormoonide perifeerset metabolismi ja pärsib ka otseselt neerupealiste koorollust. Mitotaani manustamine muudab inimestel väljaspool neerupealisi toimuvat kortisooni metabolismi, mille otseseks tulemuseks on määratavate 17-hüdroksükortikosteroidide plasmasisalduse vähenemine, ehkki plasma kortikosteroidide üldsisaldus ei vähene. Samuti suurendab mitotaan ilmselt 6-beeta-hüdroksükolesterooli moodustumise võimet.

Toimemehanism

Mitotaani ei ole ulatusliku kliinilise uuringuprogrammiga uuritud. Olemasolev kliiniline teave pärineb peamiselt mitte-eemaldatava või metastaatilise neerupealiste vähiga patsientide kohta avaldatud andmetest. Mis puudutab üldisi elulemuse andmeid, siis neljas uuringus on leitud, et mitotaan ei suurenda mitte-eemaldatava või metastaatilise neerupealiste vähiga patsientide elulemust, samas kui viies uuringus leiti, et mitotaanravi suurendab taoliste patsientide elulemust. Viimastest leiti kolmes uuringus, et elulemus suureneb üksnes patsientidel, kelle vereplasma mitotaanisisaldus on üle 14 mg/l. Tuumori ja/või metastaaside täieliku või osalise taandarengu osas on 11 uuringus täheldatud teatud paranemist, millega osadel juhtudel on kaasnenud küllaltki pika kestvusega remissioon. Samas puuduvad mitmes uuringus objektiivsed kriteeriumid, et hinnata tuumori reageerimist ravile või ei ole neid kirjeldatud. Osades uuringutes on siiski esitatud täpne teave tuumori taandarengu või kadumise kohta, millest ilmneb, et tuumori objektiivse taandarengu saavutamiseks on vajalik mitotaani plasmasisalduse läviväärtus 14 mg/l. Lisaks sellele võib mitotaanravi teatud staadiumis tekkida neerupealiste funktsionaale puudulikkus, mis viib Cushingi sündroomi taandarenemisele sekreteeriva neerupealiste vähiga patsientidel, mistõttu on vajalik hormoonasendusravi.

Kliiniline tõhusus

Kõrvaltoimed lastel

Kliiniline informatsioon pärineb eelkõige prospektiivsest uuringust (n=24 patsienti) lastel ja teismelistel, kes on diagnoosi hetkel 5 kuu kuni 16 aasta vanused (keskmine vanus 4 aastat), kellel oli tegemist mitte-eemaldatava primaarse tuumoriga või tuumori retsidiivi või metastaatilise tuumoriga; enamikul lastest (75%) täheldati endokrinoloogilisi sümptomeid. Mitotaani kasutati kas monoteraapiana või kombinatsioonis teiste keemiaravi preparaatidega. Üldine haigusvaba intervall oli 7 kuud (vahemikus 2–16 kuud). 40% lastest täheldati haiguse retsidiveerumist; elulemus 5 aasta möödudes oli 49%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Neerupealise vähiga 8 patsiendiga läbi viidud uuringus, mille jooksul neile manustati ööpäevas 2–3 g mitotaani, leiti ilmselge korrelatsioon vereplasma mitotaani kontsentratsiooni ja mitotaani üldannuse vahel. Eesmärgiks seatud mitotaani plasmakontsentratsioonini (14 mg/l) jõuti kõigil patsientidel 3–5-kuulise ravi järgselt ja mitotaani üldannus oli vahemikus 283–387 g x ravipäevade arv (keskmine väärtus: 363 g x ravipäevade arv). Plasmakontsentratsioonini 20 mg/l jõuti mitotaani ligikaudu 500 g-se kumulatiivse annuse juures. Teises uuringus said kolm neerupealise vähiga patsienti Lysodreni vastavalt täpselt ettemääratud protokollile, mis lubas ravi alustada suurte annustega, kui mitotaanravi taluti hästi: 3 g (jagatuna 3 üksikannuseks) esimesel päeval, 4,5 g teisel päeval, 6 g kolmandal päeval, 7,5 g neljandal päeval ja 9 g viiendal päeval. Lähtuvalt täheldatud kõrvaltoimetest ja mitotaani

Imendumine

plasmakontsentratsioonist, jätkati antud Lysodreni annusega või vähendati vajadusel annust. Uuringus leiti positiivne lineaarne korrelatsioon Lysodreni kumulatiivse annuse ja vereplasma mitotaanisisalduse vahel. Kahel patsiendil kolmest saavutati 14 mg/l ületav mitotaani plasmakontsentratsioon 15-päevase ravi järgselt ja ühel patsiendil kolmest saavutati 20 mg/l ületav plasmakontsentratsioon ligikaudu 30 ravipäevaga. Mõlemas uuringus jätkus mõnedel patsientidel mitotaani plasmakontsentratsiooni suurenemine ka pärast mitotaani ööpäevase annuse samaks jätmist või isegi vähendamist.

Lahanguandmed on näidanud, et mitotaani leidub enamikus organismi kudedes, esmaseks salvestumiskohaks on siiski rasvkude.

Jaotumine

Inimestel läbi viidud metabolismiuuringutes on leitud, et mitotaani peamiseks tsirkuleerivaks metaboliidiks on mitotaanile vastav hape, 1,1-(o,p’-diklorodifenüül)äädikhape (o,p’-DDA), vähesel hulgal leidub veres ka mitotaani, 1,1-(o,p’-diklorodifenüül)-2,2-dikloroeteeni (o,p’-DDE) analoogi. Muutumatul kujul mitotaani ei ole leitud ei sapist ega uriinist, kus valdavaks on o,p’-DDA koos mitmete selle hüdroksüleeritud metaboliitidega. Tsütokroom P450 indutseerimise kohta vt 4.5.

Metabolism

Intravenoossel manustamisel eritus 25% annusest 24 tunni jooksul metaboliitidena. Mitotaanravi lõpetamisel vabaneb mitotaan aegamööda rasvkoes olevatest salvestuskohtadest, mistõttu terminaalne plasma poolväärtusaeg on vahemikus 18–159 päeva.

Eritumine

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed mitotaani üldise toksilisuse kohta on piiratud. Reproduktiivse toksilisuse uuringuid ei ole mitotaaniga läbi viidud. Samas on üldteada, et diklorodifenüültrikloroetaanil (DDT) ja teistel polükloreeritud bifenüüli analoogidel on teadaolevalt kahjulik toime viljakusele, raseduse kulule ja loote arengule. On põhjust eeldada, et nimetatud toimed on omased ka mitotaanile. Mitotaani genotoksilist ja kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Maisitärklis.

Mikrokristalne tselluloos (E 460).

Makrogool 3350.

Veevaba kolloidne räni.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast purgi avamist: 1 aasta.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Nelinurkne, läbipaistmatu, valget värvi HDPE purk, mis sisaldab 100 tabletti.

Väliskarbis on 1 purk.

6.6 Erihoiatused ravimi käsitsemiseks ja hävitamiseks

Antud ravimit ei tohi käsitseda teised isikud peale patsiendi ja tema hooldajate, eriti aga rasedad naised. Tablettide käsitsemisel peavad hooldajad kandma ühekordseid kaitsekindaid.

Kasutamata toode või jääkained tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ravimite kohta käivatele kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Laboratoire HRA Pharma

15 rue Béranger

75003 Pariis

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/04/273/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev : 28/04/2004

Müügiloa uuendamise kuupäev : 28/04/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpsemat teavet selle ravimi kohta saate Euroopa Ravimiagentuuri (EMEA) veebisaidilt