Kuvan

Kuvan

Kuvan on ravim, mis sisaldab toimeainena sapropteriindivesinikkloriidi.

Kuvan

Kokkuvõte üldsusele

Kuvan

sapropteriindivesinikkloriid

Mis on Kuvan?

Kuvan on ravim, mis sisaldab toimeainena sapropteriindivesinikkloriidi. Seda turustatakse helekollaste lahustuvate tablettidena (100 mg).

Milleks Kuvanit kasutatakse?

Kuvanit kasutatakse hüperfenüülalanineemia (vere suur fenüülalaniini sisaldus) raviks patsientidel, kellel esinevad sellised geneetilised haigused, nagu fenüülketonuuria või tetrahüdrobiopteriini (BH4) puudulikkus. Nende haigustega patsiendid ei suuda muundada aminohapet fenüülalaniini (esineb toiduvalkudes) türosiiniks (samuti aminohape). See põhjustab fenüülalaniini kogunemist verre, mis võib põhjustada aju ja närvisüsteemiga seotud probleeme.

Kuvanit võib kasutada nii täiskasvanutel kui ka lastel, kellel on ravimiga tekkinud piisav ravivastus. Kuvan on ette nähtud kasutamiseks fenüülketonuuriast tingitud hüperfenüülalanineemiaga lastel, kes on vähemalt 4-aastased. Kuvanit võib tetrahüdrobiopteriini puudulikkusest tingitud hüperfenüülalanineemiaga lastel kasutada igas vanuses.

Et hüperfenüülalanineemiaga patsientide arv on väike ja see haigus esineb harva, nimetati Kuvan 8. juunil 2004 harvikravimiks.

Kuvan on retseptiravim.

Kuidas Kuvanit kasutatakse?

Ravi Kuvaniga peab alustama fenüülketonuuria ja tetrahüdrobiopteriini puudulikkuse ravi kogemusega arst ja see ravi peab toimuma tema järelevalve all. Jälgima peab fenüülalaniini ja valgu hulka patsiendi dieedis, et tagada vere fenüülalaniini sisalduse ja tasakaalustatud toitumise kontroll. Kuvan on ette nähtud pikaajaliseks kasutamiseks.

Kuvani annus oleneb patsiendi kehakaalust. Fenüülketonuuriaga patsientide algannus on 10 mg kehakaalu kilogrammi kohta üks kord ööpäevas ja tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega patsientide algannus on 2–5 mg kehakaalu kilogrammi kohta üks kord ööpäevas. Nädala pärast võib annust suurendada kuni 20 mg-ni kehakaalu kilogrammi kohta üks kord ööpäevas, kui patsient ei ole ravile reageerinud. Rahuldavaks ravivastuseks on vere fenüülalaniini sisalduse vähenemine vähemalt 30% võrra või arsti poolt määratud sisalduseni. Kui selline ravivastus saavutatakse ühe kuu jooksul, loetakse patsient ravile reageerijaks ja ta võib jätkata Kuvani kasutamist.

Kuvanit võetakse koos söögiga iga päev samal kellaajal, eelistatavalt hommikuti. Tablett lahustatakse klaasitäies vees, mille patsient ära joob. Mõnel tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega patsiendil võib parima toime saavutamiseks olla vajalik annuse jagamine kaheks või kolmeks manustamiskorraks ööpäevas.

Kuidas Kuvan toimib?

Vere suur fenüülalaniini sisaldus on tingitud probleemist seoses fenüülalaniini muundamisega türosiiniks, mis peab toimuma ensüümi nimega fenüülalaniini hüdroksülaas vahendusel. Fenüülketonuuriaga patsientidel esinevad selle ensüümi defektsed versioonid ning tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega patsientidel on väike tetrahüdrobiopteriini (selle ensüümi õigeks funktsioneerimiseks vajalik kofaktor) sisaldus. Kuvani toimeaine sapropteriindivesinikkloriid on tetrahüdrobiopteriini sünteetiline koopia. Fenüülketonuuria korral toimib see defektse ensüümi toimet soodustades ja tetrahüdrobiopteriini puudulikkuse korral asendab see puuduva kofaktori. See aitab taastada ensüümi võimet muundada fenüülalaniini türosiiniks, vähendades vere fenüülalaniini sisaldust.

Kuidas Kuvanit uuriti?

Fenüülketonuuriaga patsientide ravis uuriti Kuvanit kahes põhiuuringus, milles võrreldi Kuvanit platseeboga (näiv ravim). Kõikidel uuringutes osalevatel patsientidel oli tekkinud ravivastus esialgse, kaheksa päeva kestnud Kuvani ravikuuri jooksul, kuid enne uuringute algust ei kasutanud nad ravimit vähemalt üks nädal.

Esimeses uuringus osales 89 vähemalt 8-aastast patsienti, kes ei järginud ranget dieeti. Efektiivsuse põhinäitaja oli vere fenüülalaniini sisalduse vähenemine kuue nädala jooksul.

Teises uuringus osales 46 last vanuses 4–12 aastat, kes olid fenüülalaniini kontrollitud sisaldusega dieedil. Kolmandast ravinädalast alates muudeti dieeti iga kahe nädala järel vastavalt vere fenüülalaniini sisaldusele. Efektiivsuse põhinäitaja oli muutus fenüülalaniini koguses, mida lapsed süüa võisid, säilitades samal ajal vere fenüülalaniini sisalduse sihtväärtuse. Uuring kestis 10 nädalat.

Tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega patsientide ravi kohta esitas ettevõte sapropteriindivesinikkloriidiga tehtud ja kirjandusallikates avaldatud kolme uuringu tulemused. Ühes uuringus osales 16 patsienti, keda raviti keskmiselt 15,5 kuud.

Milles seisneb uuringute põhjal Kuvani kasulikkus?

Fenüülketonuuria ravis oli Kuvan efektiivsem kui platseebo. Esimeses uuringus oli vere fenüülalaniini keskmine sisaldus uuringu alguses ligikaudu 867 μmol/l Ilma fenüülketonuuriata inimestel on tavapärane sisaldus ligikaudu 60 μmol/l. Kuue nädala järel oli fenüülalaniini sisaldus Kuvanit kasutavatel patsientidel langenud 236 μmol/l võrra ja tõusnud 3 μmol/l platseebot kasutanud patsientidel. Teises uuringus võisid Kuvanit kasutavad lapsed 10 nädala pärast süüa keskmiselt 17,5 mg rohkem fenüülalaniini kehakaalu kilogrammi kohta kui platseebot kasutanud lapsed, kes võisid kehakaalu kilogrammi kohta süüa 3,3 mg rohkem.

Tetrahüdrobiopteriini puudulikkusega patsientidel tehtud uuringus esines sapropteriindivesinikkloriidi manustamise ajal vere fenüülalaniini sisalduse ja haiguse teiste markerite paranemine.

Mis riskid Kuvaniga kaasnevad?

Kuvani kõige sagedamad kõrvalnähud (esinenud enam kui 1 patsiendil 10st) on peavalu ja eritis ninast (nohu). Kuvani kohta teatatud kõrvalnähtude täielik loetelu on pakendi infolehel.

Kuvanit ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla sapropteriindivesinikkloriidi või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised).

Miks Kuvan heaks kiideti?

Inimravimite komitee otsustas, et Kuvani kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ja soovitas anda ravimi müügiloa.

Muu teave Kuvani kohta

Euroopa Komisjon andis Kuvani müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil 2. detsembril 2008. Müügiloa hoidja on Merck Serono Europe Limited. Müügiluba kehtib viis aastat ja seda on võimalik pikendada.

Kui vajate Kuvaniga toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 01-2011.

 LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 2

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kuvan 100 mg lahustuvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks lahustuv tablett sisaldab 100 mg sapropteriindivesinikkloriidi (vastab 77 mg sapropteriinile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Lahustuv tablett.

Valkjas kuni helekollane lahustuv tablett, mille ühele küljele on märgitud „177”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kuvan on näidustatud hüperfenüülalanineemia (HPA) raviks fenüülketonuuriaga (PKU) täiskasvanutel ning 4-aastastel ja vanematel lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2).

Kuvan on näidustatud ka tetrahüdrobiopteriini (BH4) puudulikkusega hüperfenüülalanineemia raviks täiskasvanutel ja lastel, kes teadaolevalt alluvad sellisele ravile (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kuvan-ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused PKU ja BH4 puudulikkuse ravis. Kuvan tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena koos toiduga, iga päev samal ajal, eelistatult hommikul.

Kuvan’i võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll fenüülalaniini veretaseme üle ja selle tasakaal toidus.

Kuna HPA on kas PKU või BH4 puudulikkuse tõttu tekkinud krooniline seisund, on Kuvan, juhul kui patsiendi reageerimine ravile on tõestatud, mõeldud pikaajaliseks kasutamiseks. Siiski on andmed Kuvan’i pikaajalisest kasutamisest piiratud.

Annustamine

Kuvan on saadaval 100 mg tablettidena. Arvestuslik kehakaalul põhinev ööpäevane annus tuleb ümardada lähima 100-kordseni. Näiteks arvestuslik annus 401...450 mg tuleb ümardada alla kuni 400 mg-ni, mis vastab 4 tabletile. Arvestuslik annus 451 mg kuni 499 mg tuleb ümardada üles kuni 500 mg-ni, mis vastab 5 tabletile.

PKU

PKU-ga täiskasvanutel ja lastel on Kuvan’i algannuseks 10 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Arsti poolt määratud adekvaatse fenüülalaniini taseme saavutamiseks ja säilitamiseks korrigeeritakse annust tavaliselt vahemikus 5 ja 20 mg/kg/ööpäevas. 3

BH4 puudulikkus

BH4 puudulikkusega täiskasvanutel ja lastel on Kuvan’i algannuseks 2 kuni 5 mg/kg kehakaalu kohta üks kord ööpäevas. Annust võib korrigeerida kuni 20 mg/kg-ni ööpäevas. Ravitoime optimeerimiseks võib olla vajalik jagada ööpäevane koguannus kaheks või kolmeks manustamiskorraks ning manustada ühtlaste intervallide järel ööpäeva jooksul.

Ravivastuse kindlakstegemine

On väga oluline alustada Kuvan-ravi nii vara kui võimalik, et vältida vere fenüülalaniini taseme pidevast suurenemisest tingitud neuroloogiliste häirete mittepöörduvaid kliinilisi ilminguid lastel ning kognitiivset defitsiiti ja psühhiaatrilisi häireid täiskasvanutel.

Ravivastust hinnatakse pärast Kuvan’i manustamist mõõdetud vere fenüülalaniini taseme languse alusel. Vere fenüülalaniini taset tuleks kontrollida enne ravi alustamist ja 1 nädal pärast Kuvan’i soovitatava algannusega teostatud ravi. Kui fenüülalaniini tase ei ole piisavalt alanenud, võib Kuvan’i annust igal nädalal suurendada kuni maksimaalselt 20 mg/kg-ni ööpäevas ning fenüülalaniini taset veres tuleb ühe kuu jooksul igal nädalal jälgida. Sellel perioodil peaks toiduga saadavad fenüülalaniini kogused olema konstantsed.

Rahuldava ravivastuse all mõeldakse vere fenüülalaniini taseme ≥ 30-protsendilist langust või sellise vere fenüülalaniini taseme saavutamist, mille määras patsiendile tema raviarst. Patsiente, kes ühekuulise testimisperioodi jooksul ravile sellisel moel ei reageeri, tuleb lugeda ravile mitte-reageerivateks ja neid ei tohi Kuvan’iga ravida.

Kui on kindlaks tehtud, et patsient reageerib ravile Kuvan’iga, võib ravivastusest lähtudes annust korrigeerida vahemikus 5 kuni 20 mg/kg/ööpäevas.

Vere fenüülalaniini ja türosiini taset soovitatakse kontrollida üks või kaks nädalat pärast iga annuse korrigeerimist ja seejärel sageli jälgida. Kuvan’iga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniini sisaldusega dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini ja türosiini taseme monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng).

Manustamisviis

Tabletid tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena, imendumise suurendamiseks koos toiduga ning iga päev samal ajal, eelistatult hommikul.

Patsiente tuleks informeerida, et pudelis leiduvat kapslit kuivatusainega ei tohi sisse võtta.

Määratud arv tablette tuleb asetada veega täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni. Tablettide lahustumine võib aega võtta paar minutit. Tablettide lahustumise kiirendamiseks võib need purustada. Lahuses võivad olla näha väikesed osakesed, mis ei mõjuta ravimi toimet. Lahus tuleb ära juua 15...20 minuti jooksul.

Annuste puhul, mis jäävad alla 100 mg, tuleb üks tablett lahustada 100 ml vees ja manustada määratud annusele vastav kogus lahust. Õige lahusekoguse manustamise tagamiseks tuleb kasutada sobiva gradueeringuga täpset mõõtevahendit.

Täiskasvanud

Määratud arv tablette tuleb asetada 120 kuni 240 ml veega täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni.

Lapsed

Määratud arv tablette tuleb asetada kuni 120 ml veega täidetud tassi või klaasi ja segada kuni lahustumiseni. 4

Annuse kohandamine

Kuvan-ravi võib vähendada fenüülalaniini taset veres alla soovitud terapeutilise taseme. Soovitud terapeutilises vahemikus fenüülalaniini taseme saavutamiseks ja säilitamiseks võib osutuda vajalikuks sapropteriini annuse või toiduga saadava fenüülalaniini hulga korrigeerimine.

Fenüülalaniini ja türosiini taset veres tuleb kontrollida, eriti lastel, üks kuni kaks nädalat pärast iga annuse korrigeerimist ning seejärel raviarsti juhendamisel sageli monitoorida.

Kui Kuvan-ravi ajal täheldatakse ebaadekvaatset kontrolli vere fenüülalaniini taseme üle, tuleb enne Kuvan’i annuse korrigeerimist üle vaadata, kuidas patsient väljakirjutatud ravist ja dieedist kinni peab.

Kuvan-ravi tohib lõpetada ainult arsti järelevalve all. Vajalik võib olla patsiendi sagedasem jälgimine, kuna fenüülalaniini tase veres võib suureneda. Vere fenüülalaniini taseme säilitamiseks soovitud terapeutilises vahemikus võib olla vajalik dieedi muutmine.

Patsientide erigrupid

Kuvan’it ei ole alla 4-aastastel lastel spetsiaalselt uuritud (vt lõik 5.1).

Kuvan’i kasutamise ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Ravimi määramisel eakatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Kuvan’i kasutamise ohutust ja efektiivsust neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Ravimi määramisel sellistele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuvan’iga ravitud patsiendid peavad jätkama piiratud fenüülalaniini sisaldusega dieeti ja neid tuleb regulaarselt kliiniliselt hinnata (vere fenüülalaniini ja türosiini taseme monitoorimine, dieet ja psühhomotoorne areng).

Püsiv või korduv fenüülalaniin-türosiin-dihüdroksü-L-fenüülalaniini (DOPA) metaboolse raja düsfunktsioon võib põhjustada häireid organismi valkude ja neurotransmitterite sünteesis. Imikutel on pikaajaliselt madalat fenüülalaniini taset veres seostatud neuroloogiliste arenguhäiretega. Kuvan’i võtmise ajal tuleb aktiivselt piirata fenüülalaniini ja üldist valkude sisaldust dieedis, et tagada piisav kontroll fenüülalaniini veretaseme üle ja selle tasakaal toidus.

Haiguste ajal on soovitatav konsulteerida arstiga, kuna fenüülalaniini tase veres võib suureneda.

Kuvan’i pikaajalist kasutamist puudutavad andmed on piiratud.

Ettevaatlik tuleb olla juhul, kui sapropteriini manustatakse patsientidele, kellel on eelsoodumus krampide tekkeks. Selliste patsientide puhul on esinenud krampe ja krampide süvenemist.

Sapropteriini tuleks ettevaatusega kasutada patsientidel, kellele manustatakse samaaegselt levodopat, kuna kombinatsioonravi sapropteriiniga suurendab erutuvust ja ärrituvust. 5

Patsientide erigrupid Kuvan’it ei ole alla 4-aastastel lastel spetsiaalselt uuritud (vt lõik 5.1).

Kuvan’i kasutamise ohutust ja efektiivsust üle 65-aastastel patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Ravimi määramisel eakatele patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Kuvan’i kasutamise ohutust ja efektiivsust neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Kuigi dihüdrofolaadi reduktaasi inhibiitorite (nt metotreksaadi, trimetoprimi) samaaegset manustamist ei ole uuritud, võivad sellised ravimid BH4 metabolismi häirida. Selliste ravimite ja Kuvan’i samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik.

BH4 on lämmastikoksiidi süntetaasi kofaktor. Kuvan’i samaaegsel manustamisel kõigi ravimitega, sh lokaalselt manustatavad, mis põhjustavad veresoonte laienemist lämmastikoksiidi (NO) metabolismi või toime mõjutamise teel (sh klassikalised NO doonorid (nt glütserüültrinitraat (GTN), isosorbiiddinitraat (ISDN), naatriumnitroprussiid (SNP), molsidomiin), fosfodiesteraasi tüüp 5 (PDE-5) inhibiitorid ja minoksidiil), tuleb olla ettevaatlik.

Ettevaatlik tuleb olla Kuvan’i määramisel patsientidele, kellele manustatakse samaaegselt levodopat. BH4 puudulikkusega patsientidele samaaegsel levodopa ja sapropteriini manustamisel on patsientidel esinenud krampe ja krampide süvenemist ning suurenenud erutuvust ja ärrituvust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad kliinilised andmed Kuvan’i kasutamise kohta rasedatel. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega sünnijärgsele arengule.

Ema vere fenüülalaniini taset tuleb rangelt kontrollida nii enne rasedust kui selle ajal. Kui ema vere fenüülalaniini taset enne rasedust ja selle ajal ei kontrollita, võib see olla kahjulik nii emale kui lootele. Selles patsientide grupis on esmavaliku raviks arsti järelevalve all teostatav toiduga saadava fenüülalaniini koguse piiramine nii enne rasedust kui raseduse ajal.

Kuvan’i kasutamist tuleks kaaluda ainult juhul, kui range dieet vere fenüülalaniini taset piisavalt ei alanda. Ravimi määramisel rasedatele tuleb olla ettevaatlik.

Imetamine

Ei ole teada, kas sapropteriin või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal ei tohi Kuvan’it kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. 6

4.8 Kõrvaltoimed Kõrvaltoimed tekkisid ligikaudu 35%-l 579 patsiendist, kes said kliinilistes uuringutes Kuvan’iga sapropteriinvesinikkloriidi 5...20 mg/kg/ööpäevas. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks on peavalu ja nohu. 

Lisainfo

Ravi lõpetamisel võib tekkida nn, tagasilöögi fenomen, kus fenüülalaniini tase veres suureneb üle ravieelse taseme.

Turuletulekujärgselt on täheldatud mõningaid ülitundlikkusreaktsioonide (sh tõsised allergilised reaktsioonid) ja lööbe juhtusid.

4.9 Üleannustamine

Pärast sapropteriinvesinikkloriidi manustamist annuses, mis ületas maksimaalse annuse 20 mg/kg/ööpäevas, on täheldatud peavalu ja pearinglust. Üleannustamise ravi peaks olema suunatud sümptomite leevendamisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Erinevad seedetrakti ja ainevahetust mõjutavad ained; ATC-kood: A16AX07

Toimemehhanism

Hüperfenüülalanineemiat (HPA) diagnoositakse kui vere fenüülalaniini taseme ebaharilikku suurenemist ning tavaliselt põhjustavad seda ensüümi fenüülalaniini hüdroksülaasi (fenüülketonuuria, PKU, korral) või 6R-tetrahüdrobiopteriini (6R-BH4) biosünteesi või regenereerumisega (BH4 puudulikkuse korral) seotud ensüümide autosoomsed retsessiivsed mutatsioonid geenide kodeerimisel. BH4 puudulikkus on häirete grupp, mille põhjustajateks on mutatsioonid või deletsioonid geenides, mis kodeerivad ühte viiest BH4 biosünteesi või ümbertöötlemisega seotud ensüümist. Mõlemal juhul ei ole võimalik fenüülalaniini efektiivselt aminohappeks türosiiniks transformeerida ja see viib fenüülalaniini taseme suurenemisele vereplasmas. 7

Sapropteriin on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, mis on hüdroksülaaside kofaktoriks fenüülalaniini, türosiini ja trüptofaani puhul.

BH4 vastusega PKU-ga patsientidel soovitakse Kuvan’i manustamisega suurendada defektse fenüülalaniini hüdroksülaasi aktiivsust ja seeläbi suurendada või taastada fenüülalaniini oksüdatiivset metabolismi, mis oleks küllaldane vere fenüülalaniini taseme vähendamiseks või säilitamiseks, fenüülalaniini edasise akumulatsiooni ärahoidmiseks või vähendamiseks ja toiduga saadava fenüülalaniini suhtes tolerantsuse suurendamiseks. BH4 puudulikkusega patsientidel soovitakse Kuvan’i manustamisega asendada BH4 mitteküllaldast taset ja seeläbi taastada fenüülalaniini hüdroksülaadi aktiivsust.

Kliiniline efektiivsus

Kuvan’i III faasi kliiniline arendusprogramm sisaldas 2 randomiseeritud ja platseebokontrollitud uuringut PKU-ga patsientidel. Nende uuringute tulemused näitavad Kuvan’i efektiivsust vere fenüülalaniini taseme langetamisel ja tolerantsuse suurendamisel toiduga saadava fenüülalaniini suhtes.

88 patsiendil, kelle PKU ei olnud hästi kontrollitud ja kelle veres tuvastati sõeluuringul suurenenud fenüülalaniini tase, vähendas sapropteriindivesinikkloriid annuses 10 mg/kg/ööpäevas vere fenüülalaniini taset võrreldes platseeboga märkimisväärselt. Algtasemel oli vere fenüülalaniini sisaldus Kuvan’i grupis ja platseebogrupis sarnane: vere fenüülalaniini algtasemed ± keskmised standardhälbed (SD) olid vastavalt 843 ± 300 μmol/l ja 888 ± 323 μmol/l. Pärast 6-nädalast uuringuperioodi oli vere fenüülalaniini taseme keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega 236 ± 257 μmol/l sapropteriiniga ravitud grupis (n=41), võrreldes suurenemisega 2,9 ± 240 μmol/l võrra platseebogrupis (n=47) (p < 0,001). 41,9% (13/31) sapropteriiniga ravitud patsientidest ja 13,2% (5/38) platseeboga ravitud patsientidest, kelle vere fenüülalaniini tase oli algtasemel ≥ 600 μmol/l, langes vere fenüülalaniini tase 6-nädalase uuringuperioodi lõpuks tasemele < 600 μmol/l (p=0,012).

Eraldiseisvas 10-nädalases platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 45 PKU-ga patsienti, kelle vere fenüülalaniini taset kontrolliti piiratud hulgal fenüülalaniini sisaldava stabiilse dieedi abil (vere fenüülalaniini tase uuringusse arvamisel ≤ 480 μmol/l), vahekorras 3:1 saama kas sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas (n=33) või platseebot (n=12). Pärast 3-nädalast ravi sapropteriindivesinikkloriidiga annuses 20 mg/kg/ööpäevas vähenes vere fenüülalaniini tase märkimisväärselt; vere fenüülalaniini taseme keskmine langus ± SD võrreldes algtasemega oli selles grupis 149 ±134 μmol/l (p < 0,001). Pärast 3 nädalat jätkasid nii sapropteriini-grupi kui platseebogrupi patsiendid piiratud fenüülalaniini sisaldusega dieeti ja toiduga manustatava fenüülalaniini kogust suurendati või vähendati, kasutades standardseid fenüülalaniini lisandeid, et säilitada fenüülalaniini plasmataset < 360 μmol/l. Tolerantsus toiduga saadava fenüülalaniini suhtes sapropteriini-grupis erines märkimisväärselt võrreldes platseebogrupiga. Toiduga saadava fenüülalaniini tolerantsuse keskmine suurenemine ± SD oli 17,5 ± 13,3 mg/kg/ööpäevas grupis, kus patsientidele manustati sapropteriindivesinikkloriidi annuses 20 mg/kg/ööpäevas, võrreldes platseebogrupiga, kus vastav näitaja oli 3,3 ± 5,3 mg/kg/ööpäevas (p=0,006). Sapropteriini-grupis oli toiduga saadava fenüülalaniini üldine tolerantsus ± SD sapropteriindivesinikkloriidi manustamise ajal annuses 20 mg/kg/ööpäevas 38,4 ± 21,6 mg/kg/ööpäevas võrreldes 15,7 ± 7,2 mg/kg/ööpäevas, mida täheldati enne ravi.

Lapsed

Kuvan’it ei ole alla 4-aastastel lastel spetsiaalselt uuritud, ehkki avaldatud kirjandusandmed näitavad, et rohkem kui 600 PKU-ga last vanuses 0…4 aastat olid eksponeeritud ravile registreerimata BH4 ravimiga, sh vähemalt 35 last said ravi ≥ 2 kuud. Maksimaalne kasutatud ööpäevane annus oli 20 mg/kg kehakaalu kohta.

Piiratud hulk uuringuid on läbi viidud BH4 puudulikkusega alla 4-aastastel lastel, kasutades sama toimeaine (sapropteriini) teist ravimvormi või registreerimata BH4 ravimit. 8

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sapropteriin imendub pärast lahustuva tableti suukaudset manustamist ja maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saavutatakse tühja kõhu korral 3 kuni 4 tunni jooksul. Toit mõjutab sapropteriini imendumise kiirust ja ulatust. Sapropteriini imendumine on parem pärast kõrge rasva- ja kalorisisaldusega toidukorda võrreldes tühja kõhuga ning selle tulemusel saavutatakse keskmiselt 40…85% kõrgem maksimaalne plasmakontsentratsioon 4 kuni 5 tunni jooksul pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus või biosaadavus inimestel pärast suukaudset manustamist ei ole teada.

Jaotumine

Mittekliinilistes uuringutes hinnati biopteriini üldisi ja vähenenud kontsentratsioone ning selle alusel võis väita, et sapropteriin jaotus peamiselt neerudesse, neerupealistesse ja maksa. Pärast radioaktiivse märgisega sapropteriini intravenoosset manustamist rottidele leiti, et radioaktiivne ühend jaotus ka loodetesse. Pärast ravimi intravenoosset manustamist näidati rottidel biopteriini eritumist rinnapiima. Pärast sapropteriindivesinikkloriidi suukaudset manustamist rottidele annuses 10 mg/kg biopteriini üldise kontsentratsiooni suurenemist loodetes ega rinnapiimas ei täheldatud.

Biotransformatsioon

Sapropteriindivesinikkloriid metaboliseeritakse peamiselt maksas dihüdrobiopteriiniks ja biopteriiniks. Kuna sapropteriindivesinikkloriid on loodusliku 6R-BH4 sünteetiline analoog, on mõistlik eeldada, et see allub samasugusele metabolismile, sh 6R-BH4 regeneratsioonile.

Eliminatsioon

Rottidel eritus sapropteriindivesinikkloriid pärast intravenoosset manustamist peamiselt uriiniga. Pärast suukaudset manustamist eritub see peamiselt roojaga ja väike kogus eritub ka uriiniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse (KNS-i, hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi ning kuse-suguelundkonna) ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Pärast sapropteriindivesinikkloriidi korduvat suukaudset manustamist maksimaalsetes inimestele soovitatavates või veidi suuremates annustes täheldati rottidel neerude morfoloogia mikroskoopilise muutuste (kogumistorukeste basofiilia) esinemissageduse suurenemist.

Leiti, et sapropteriin on bakterirakkudes kergelt mutageenne ning hiina hamstri kopsu ja munasarja rakkudes täheldati kromosoomide struktuurilise aberratsiooni suurenemist. Samas ei ole sapropteriin genotoksilist toimet näidatud in vitro testides inimese lümfotsüütidel ning samuti in vivo hiire mikrotuumade testis.

Hiirtel teostatud suukaudses kartsinogeensuse uuringus ei täheldatud tumorigeenset aktiivsust, kui ravimit manustati annuses kuni 250 mg/kg/ööpäevas (12,5- kuni 50-kordsed inimeste ravis kasutatavad annused).

Oksendamist täheldati nii farmakoloogilise ohutuse kui kroonilise toksilisuse uuringutes. Oksendamist seostati sapropteriini sisaldava lahuse pH-ga.

Rottidel ja küülikutel ei leitud kindlaid tõendeid teratogeense aktiivsuse kohta annustes, mis ületasid soovitatavat inimestel kasutatavat kehapindalal põhinevat annust ligikaudu 3 ja 10 korda. 9

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba

Krospovidoon tüüp A

Askorbiinhape (E300)

Naatriumstearüülfumaraat

Riboflaviin (E101)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida pudel tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrge tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel lapsekindla korgiga. Pudelid on suletud alumiiniumkattega. Iga Kuvan’i pudel sisaldab väikest plastiktuubi kuivatusainega (silikageel).

Iga pudel sisaldab 30, 120 või 240 tabletti.

Pappkarbis on 1 pudel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hävitamine

Erinõuded puuduvad.

Käsitlemine

Patsiente tuleb informeerida, et pudelis leiduvat kapslit kuivatusainega ei tohi sisse võtta.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Ühendkuningriik 10

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID) EU/1/08/481/001

EU/1/08/481/002

EU/1/08/481/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 2. detsember 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel

LISA II

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Merck KGaA

Frankfurter Str. 250

64293 Darmstadt

Saksamaa

Merck KGaA & Co. Werk Spittal

Hösslgasse 20

9800 Spittal / Drau

Austria

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

• MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim.

• TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST

Ei ole kohaldatav.

• MUUD TINGIMUSED

Ravimiohutuse süsteem

Müügiloa hoidja peab tagama, et ravimiohutuse järelvalve süsteem, nagu on kirjeldatud müügiloa moodulis 1.8.1., on loodud ja toimib enne toote turuletulekut ja toote turustamise ajal.

Riskijuhtimise plaan

Müügiloa hoidja kohustub teostama uuringuid ja täiendavaid ravimiohutusalaseid tegevusi vastavalt ravimiohutuse plaanis kirjeldatule, nagu on kokkulepitud müügiloa taotluse moodulis 1.8.2. esitatud riskijuhtimise plaanis 1.3 ja igas järgnevas Inimravimite komitee poolt heakskiidetud ajakohastatud riskijuhtimise plaanis.

Vastavalt Inimravimite komitee inimravimite riskijuhtimise süsteemi juhendile peab iga uuendatud riskijuhtimise plaan olema esitatud samaaegselt perioodilise ohutusaruandega.

Lisaks peab uuendatud riskijuhtimise plaan olema esitatud

• Kui on laekunud uus informatsioon, mis võib avaldada mõju kehtivale ohutuse spetsifikatsioonile, ravimiohutuse plaanile või riski minimeerimise tegevustele

• 60 päeva jooksul, kui oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk on saavutatud

• Euroopa Ravimiameti palvel