Kepivance

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Kepivance 6,25 mg pulber süstelahuse valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 6,25 mg palifermiini.

Palifermiin on inimese keratinotsüütide kasvufaktor (KGF), mis on toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil Esherichia coli tüvest.

Lahustatuna sisaldab Kepivance 5 mg/ml palifermiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber süstelahuse valmistamiseks (süstelahuse pulber).

Valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kepivance on näidustatud raskekujulise oraalse mukosiidi esinemissageduse, kestuse ja raskusastme vähendamiseks vereloomekasvajatega täiskasvanud patsientidel, kes saavad müeloablatiivset radiokemoteraapiat, millega seondub sageli raskekujuline mukosiit, ning vajalik on autoloogse vereloome tüviraku siirdamine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Kepivance’iga peab toimuma vähivastases ravis kogenud arsti järelvalve all.

Annustamine

Täiskasvanud

Kepivance’i soovitatav annus on 60 mikrogrammi/kg päevas, manustatuna intravenoosse boolussüstena kolmel järjestikusel päeval enne ja kolmel järjestikusel päeval pärast müeloablatiivset ravi, kokku kuus annust.

Pre-müeloablatiivne ravi: esimesed kolm annust tuleb manustada enne müeloablatiivse ravi algust, sh kolmas annus 24...48 tundi enne müeloablatiivset ravi.

Post-müeloablatiivne ravi: viimased kolm annust tuleb manustada müeloablatiivse ravi järgselt; nendest esimene annus tuleb manustada pärast vereloome tüvirakkude infusiooni, kuid sellega samal päeval, ja rohkem kui neli päeva pärast viimast Kepivance’i manustamist (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kepivance’i ohutust ja efektiivsust ei ole lastel vanuses 0–18 a tõestatud.Kepivance’i ei tohi kasutada lastel vanuses 0–18 a.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine neerukahjustusega patsientidel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõik 5.2). Maksakahjustustega patsientidele manustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Eakad

Ohutust ja efektiivsust eakatel patsientidel ei ole hinnatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Intravenoosne kasutamine.

Kepivance'i ei tohi manustada subkutaanselt halva paikse talutavuse tõttu.

Kepivance’i süstelahust ei tohi hoida toatemperatuuril üle ühe tunni ja seda peab hoidma valguse eest kaitstult. Enne manustamist tuleb visuaalselt veenduda, et lahuse värv ei ole muutunud ja see ei sisalda osakesi, vt lõik 6.6.

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise abiaine või Escherichia coli’st pärinevate valkude suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamine kemoteraapias

Kepivance’i ei tohi manustada 24 tundi enne tsütotoksilist kemoteraapiat, selle infusiooni ajal või 24 tunni jooksul pärast seda. Kepivance’i manustamisel kliinilises uuringus 24 tunni jooksul pärast kemoteraapiat suurenes oraalse mukosiidi raskusaste ja kestus.

Üheaegne kasutamine hepariiniga

Kui veenitee säilitamiseks kasutatakse hepariini, peab veeniteed enne ja pärast Kepivance’i manustamist loputama naatriumkloriidi lahusega, vt lõik 6.2.

Nägemisteravus

KGF-retseptorid eksisteerivad teadaolevalt silmaläätsel. Palifermiini kataraktogeenseid toimeid ei saa välistada (vt lõik 5.1). Pikaajaline toime ei ole veel teada.

Pikaajaline ohutus

Kepivance’i pikaajalist ohutust seoses üldise elulemuse, progressioonivaba elulemuse ja sekundaarse maliigsusega ei ole täielikult hinnatud.

Mittehematoloogilised kasvajad

Kepivance on kasvufaktor, mis stimuleerib KGF retseptoritega epiteelrakkude proliferatsiooni. Kepivance’i ohutust ja efektiivsust KGF-retseptoritega mittehematoloogiliste kasvajatega patsientidel ei ole tõestatud. Seetõttu ei tohi anda palifermiini patsientidele, kellel on või kellel arvatakse olevat mittehematoloogilised kasvajad.

Melfalaani suure doosi ravirežiim

Müügiloa saamise järgses kliinilises uuringus hulgimüeloomiga patsientidel, kes said eelravina 200 mg/m2 melfalaani, ei saadud raskekujulise oraalse mukosiidi esinemissageduse või kestuse osas terapeutilist kasu palifermiini manustamisest nelja päeva jooksul viimasest müeloablatiivse ravi eelsest annusest kuni esimese müeloablatiivse ravi järgse annuseni platseeboga võrreldes. Palifermiini ei tohi seetõttu kasutada koos müeloablatiivse keemiaraviga – ainult enne ja pärast seda.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna Kepivance on valkaine, on koostoimete tekke oht teiste ravimitega madal.

In vitro ja in vivo andmed viitavad palifermiini seondumisele fraktsioneerimata ja ka madalmolekulaarse hepariiniga, seetõttu tuleb seda ettevaatusega kasutada samaaegselt palifermiini saavatel patsientidel. Selle kliiniline tähtsus ei ole selge.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kepivance’i manustamise kohta rasedatele puuduvad adekvaatsed andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivsus- ja arengutoksilisust (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimese embrüole või lootele ei ole teada. Kepivance’i ei tohi raseduse ajal kasutada, kui ei ole selleks kindlat vajadust.

Imetamine

Ei ole teada, kas Kepivance’i eritub rinnapiima, mistõttu ei tohi Kepivance’i rinnaga toitmise ajal manustada.

Fertiilsus

Rottidel läbiviidud uuringutes ei täheldatud kahjulikku mõju paljunemis-/viljakusnäitajatele dooside juures 100 mikrogrammi kg kohta päevas. Süsteemset toksilisust (kliinilised märgid ja/või kehakaalu muutus) ja kahjulikke mõjusid isaste ja emaste rottide viljakusnäitajates täheldati dooside juures ≥ 300 mikrogrammi kg kohta päevas (5x suurem kui soovituslik doos inimestele).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmed on saadud randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes, sealhulgas ühes farmakokineetilises uuringus osalenud pahaloomuliste vereloomekasvajatega patsientidelt ja turundamisjärgsest kogemusest.

Sagedaseimad kõrvaltoimed (enam kui ühel patsiendil kümnest) olid Kepivance’i farmakoloogilisele toimele vastavad reaktsioonid naha ja suu epiteelil, nt tursed (sh perifeersed tursed) ja suu struktuuride hüpertroofia). Reaktsioonid olid peamiselt kerge kuni keskmise raskusastmega ja pöörduvad. Algusaja mediaan oli ligikaudu 6 päeva pärast esimese annuse manustamist Kepivance’i 3 järjestikustest annustest ja keskmine kestus oli umbes 5 päeva. Valu ja artralgia ilmnemine kõrvaltoimetena Kepivance’iga ravitud patsientidel oli korrelatsioonis nende vähema opioidanalgeesia vajadusega, võrreldes platseebot saanud patsientidega (vt tabel 2). Palifermiiniga on seostatud ka ülitundlikkust, sealhulgas anafülaktilisi reaktsioone.

Tabel 1. Kliinilistest uuringutest ja spontaansete teadete põhjal saadud kõrvaltoimed.

Järgnevalt loetletud esinemissagedused põhinevad järgmisel konventsioonil: väga sage (> 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Immuunsüsteemi häired

Teadmata

Anafülaktiline reaktsioon / ülitundlikkus

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

Sage:

Düsgeusia

Suu paresteesia

Seedetrakti häired

Väga sage:

Teadmata:

Suu limaskesta / keelenäsakeste hüpertroofia, suu limaskesta / keele värvuse muutus

Keele kahjustus (nt punetus, verevalumid), keele turse

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage:

Sage:

Teadmata:

Lööve, sügelus ja erüteem

Naha hüperpigmentatsioon

Palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom (peopesade ja jalataldade düsesteesia, punetus, turse)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage:

Teadmata:

Liigesevalu

Tupe limaskesta turse ja punetus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud

Väga sage:

Sage:

Teadmata:

Väga sage:

Tursed, perifeersed tursed, valu ja püreksia

Huulte turse, silmalaugude turse

Näo turse, suu turse

Vere amülaasi ja lipaasi suurenemine1

1 Kepivance võib mõnedel patsientidel põhjustada lipaasi- ja amülaasisisalduse suurenemist koos kõhu- või seljavalu sümptomitega või ilma. Väljendunud pankreatiidi juhtusid ei ole selles patsiendipopulatsioonis täheldatud. Fraktsioneerimine näitas, et amülaasisisalduse tõusu põhjustas valdavalt süljeamülaas.

Vereloome taastumine pärast perifeerse vere tüviraku infusiooni oli sarnane Kepivance’i ja platseebot saanud patsientidel ning erinevusi haiguse progressioonis ja elulemuses ei täheldatud.

Annust piirav toksilisus ilmnes 36% (5 patsiendil 14-st), kellele manustati 6 annust 80 mikrogrammi/kg päevas intravenoosselt 2 nädala vältel (3 annust enne ja kolm annust pärast müeloablatiivset ravi). Need juhud olid samalaadsed soovitatud annuste puhul täheldatutega, kuid palju raskekujulisemad.

4.9 Üleannustamine

Puuduvad kogemused Kepivance’i annuste kohta, mis ületavad 80 mikrogrammi/kg päevas intravenoosselt 2 nädala vältel (3 annust enne ja kolm annust pärast müeloablatiivset ravi).

Annust piirava toksilisuse kohta vt lõik 4.8.

8 tervele vabatahtlikule ühekordselt intravenoosselt manustatud 250 mikrogrammi/kg päevas ei põhjustanud raskekujulisi või tõsiseid kõrvaltoimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Detoksifitseerivad ained tsütostaatiliseks raviks, ATC-kood: V03A F08.

Palifermiin on 140 aminohappest koosnev valk molekulmassiga 16,3kilodaltonit. See erineb endogeensest inimese KGF-st selle poolest, et esimesed 23 N-terminaalset aminohapet on eemaldatud valgu stabiilsuse parandamiseks.

Toimemehhanism

KGF on epiteelrakkudele toimiv valk, mis, seondudes rakupinna spetsiifiliste retseptoritega, stimuleerib proliferatsiooni, diferentseerumist ja aktiveerib tsütoprotektiivseid mehhanisme (nt antioksüdatiivsete ensüümide induktsiooni). Endogeenne KGF on epiteelraku spetsiifiline kasvufaktor, mida toodetakse lootesidekoe rakkude poolt ja aktiveerub epiteelkoe vigastuse korral.

Farmakodünaamilised toimed

Epiteelrakkude proliferatsiooni on hinnatud Ki67 immuunhistokeemilise värvimismeetodi abil tervetel isikutel. Kuuest tervest isikust kolmel täheldati bukaalbiopsias Ki67 3-kordset või suuremat tõusu pärast palifermiini manustamist intravenoosselt 40 mikrogrammi/kg päevas 3 päeva jooksul, mõõdetuna 24 tundi pärast kolmanda annuse manustamist. 48 tundi pärast 120...250 mikrogrammi/kg ühekordset intravenoosset manustamist tervetele isikutele täheldati annusest sõltuvat epiteelrakkude proliferatsiooni

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Palifermiini kliiniline programm hõlmas 3 randomiseeritud platseebo-kontrollitud kliinilist uuringut ja farmakokineetilist uuringut, milles osales kokku 650 vereloomekasvajaga patsienti, kes said müelotoksilist ravi koos vajaliku vereloome tüvirakkude (HSC) toetamisega.

Palifermiini efektiivsust ja ohutust tõestati randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus, milles vereloomekasvajaga (mitte-Hodgkini lümfoom (NHL), Hodgkin’ tõbi, akuutne müeloidne leukeemia (AML), akuutne lümfotsüütiline leukeemia (ALL), krooniline müeloidne leukeemia (CML), krooniline lümfotsüütiline leukeemia (CLL) või hulgimüeloom) patsiendid said suures annuses tsütotoksilist ravi, mis koosnes fraktsioneeritud kogu keha kiiritamisest (koguannus 12 Gy), etoposiidist suures annuses (60 mg/kg) ja tsüklofosfamiidist suures annuses (100 mg/kg), koos järgneva PBPC toega. 212 uuringus osalenud patsienti said juhuvaliku alusel palifermiini või platseebot. Palifermiini manustati intravenoosse süstena 60 mikrogrammi/kg päevas 3 järjestikusel päeval enne tsütotoksilise ravi algust ja 3 järjestikusel päeval pärast perifeerse vere tüvirakkude infusiooni.

Uuringu peamine tulemusnäitaja oli päevade arv, mil patsiendil esines raskekujuline oraalne mukosiit (raskusaste 3/4 Maailma Tervishoiuorganisatsiooni (WHO) skaala järgi). Teiste tulemusnäitajate hulka kuulusid oraalse mukosiidi tekkesagedus, kestus ja raskusaste ning vajadus opioidanalgeesiaks.

Hematopoeetilise taastumise aeglustumist palifermiini rühma patsientidel, võrreldes platseebot saanud patsientidega ei täheldatud. Tulemused efektiivsuse kohta on esitatud tabelis 2.

See 3. faasi kliiniline uuring näitas olulist kasu palifermiiniga ravitud patsientidel, mis patsientide hinnangu põhjal seisnes suu ja kurgu valulikkuse vähenemises ja selle mõjus neelamisele, joomisele, söömisele ja rääkimisele. Need patsientide hinnangul põhinevad tulemused olid tugevas korrelatsioonis WHO skaalal põhineva kliinilise raskusastme määranguga.

Müügiloa saamise järgselt viidi läbi randomiseeritud, platseebokontrollitud topeltpimeuuring, et hinnata enne keemiaravi või enne ja pärast keemiaravi (KT) manustatud palifermiini efektiivsust. Uuringus oli kolm ravirühma ning uuringu eesmärk oli võrrelda kahte palifermiini rühma (pre- ja pre/post-) platseeboga.

Selles uuringus said hulgimüeloomiga patsiendid (n = 281) enne autoloogset vereloome tüvirakkude siirdamist eelravi melfalaaniga (200 mg/m2).

Haavandilise oraalse mukosiidi esinemissagedus platseeborühmas oli 57,9%, pre/post-KT rühmas 68,7% ja pre-KT rühmas 51,4%. Kumbagi annustamisskeemi puhul ei demonstreeritud statistiliselt olulisi tulemusi võrreldes platseeboga. Raskekujulise (3. ja 4. raskusastme) oraalse mukosiidi esinemissagedus kolmes rühmas oli 36,8%, 38,3% ja 23,9% vastavalt platseebo, pre/post-KT ja pre-KT rühmades; statistilist olulisust ei demonstreeritud. Ravist tingitud kõrvaltoimetena kirjeldati infektsioone 24,6%-l, 49,5%-l ja 46,8%-l vastavalt platseebo, pre/post-KT ja pre-KT rühmades.

Palifermiini kataraktogeenseid toimeid ei saa oftalmoloogiliste uuringute tulemuste põhjal välistada. Uuringud teostati patsientide grupil (n = 66; 14 platseebogrupist, 52 palifermiinigrupist), keda jälgiti 12 kuu jooksul pärast ülalnimetatud heakskiidujärgse uuringu akuutset faasi. Esmaseks tulemusnäitajaks oli katarakti tekkimine või arenemine 12 kuu jooksul (määratletud kui LOCS III väärtuse tõus ≥ 0,3). Selgus, et katarakt arenes palifermiinigrupis platseebogrupiga võrreldes suuremal osal patsientidel (28,6% platseebogrupis ja 48,1% palifermiinigrupis). See erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Nägemisteravus ei muutunud 6 ja 12 kuu jooksul kummaski ravigrupis. Esines vanuste jagunemise lahknevus – palifermiinigrupis oli rohkem eakaid patsiente (> 65 aasta vanad).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Palifermiini farmakokineetikat uuriti tervetel vabatahtlikel ja vereloomekasvajatega patsientidel. Pärast intravenoosset üksikannust 20...250 mikrogrammi/kg (terved vabatahtlikud) ja 60 mikrogrammi/kg (vähkkasvajaga patsiendid) ilmnes palifermiini kiire ekstravaskulaarne jaotumine. Vereloomekasvajatega patsientidel oli keskmine Vss 5 l/kg ja keskmine kliirens ligikaudu 1300 ml/h/kg koos keskmise terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4,5 tundi. Ligikaudu annusega lineaarset farmakokineetikat täheldati tervetel vabatahtlikel kuni 250 mikrogrammi/kg üksikannuse manustamise järgselt. Palifermiini ei kuhjunud pärast 3 järjestikuse päevase annuse manustamist tervetele vabatahtlikele 20 ja 40 mikrogrammi/kg või vähkkasvajaga patsientidele 60 mikrogrammi/kg. Isikutevaheline varieeruvus oli suur, CV% oli kliirensi puhul 50% CL ja Vss puhul 60%.

Sugupoolega seotud erinevusi palifermiini farmakokineetikas ei täheldatud. Kerge või mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) ei mõjutanud palifermiini farmakokineetikat. Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) aeglustus kliirens 22% (n = 5). Lõppstaadiumis neerupuudulikkusega (dialüüsravi vajavatel) patsientidel aeglustus kliirens 10% (n = 6). Farmakokineetilist profiili pediaatrilises ja geriaatrilises (üle 70 aastased) populatsioonis või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole hinnatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel teostatud toksikoloogilistes uuringutes ilmnenud leiud olid üldiselt seotud palifermiini farmakoloogilise toimega, eriti epiteelkudede proliferatsiooniga.

Fertiilsuse/üldise reproduktiivtoksilisuse uuringutes rottidega ilmnesid palifermiini süsteemne toksilisus (kliinilised tunnused ja/või muutused kehakaalus) ning kõrvaltoimed isas- ja emasloomade reproduktiivsuse/fertiilsuse näitajatele annuse 300 mikrogrammi/kg päevas või seda ületavate annuste korral. Annuses kuni 100 mikrogrammi/kg päevas reproduktiivsusega/fertiilsusega seotud kõrvaltoimeid ei täheldatud. Need (NOAEL, no observed adverse effect level) annused olid seotud süsteemselt imendunud ainehulgaga, mis ületab kliiniliste annuste puhul saavutatava 2,5-kordselt.

Embrüonaalse/loote arengu toksilisuse uuringutes ilmnes palifermiini toksiline toime arengule (sagedasem implantatsioonijärgne tiinuse katkemine, väiksem pesakond ja/või loote kaalu langus) rottidel annuses 500 mikrogrammi/kg päevas ja küülikutel 150 mikrogrammi/kg päevas. Ravi nende annustega oli samuti seotud toimetega emasloomale (kliinilised nähud ja/või muutused kehakaalus/toitumises), mis viitab, et palifermiin ei olnud selektiivselt toksiline kummagi liigi suhtes. Arengulisi kõrvaltoimeid ei täheldatud rottidel annuses kuni 300 mikrogrammi/kg päevas ja küülikutel annuses kuni 60 mikrogrammi päevas. Need NOAEL annused olid seotud süsteemse mõjuga (AUC põhjal), mis ületab kliiniliste annuste puhul eeldatavat vastavalt kuni 9,7 ja 2,1 korda. Peri-ja postnataalset arengut ei ole uuritud.

Palifermiin on kasvufaktor, mis stimuleerib peamiselt epiteelrakke KGF-repseptorite kaudu. Vereloomekasvajatel ei ole KGF-retseptoreid. Siiski on kemoteraapiat ja/või radioteraapiat saanud patsientidel suurem oht sekundaarsete kasvajate arenemiseks, millest mõned võivad olla KGF retseptoritega ja teoreetiliselt mõjutatavad KGF-retseptorligandide poolt. Uuringus, kus hinnati siirdatud rasH2 geeniga hiirtel võimalikku kartsinogeensust, ei täheldatud raviga seotud uudismoodustiste esinemissageduse tõusu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin

Mannitool

Sukroos

Polüsorbaat 20

Lahjendatud soolhape

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kui intravenoosse tee säilitamiseks kasutatakse hepariini, peab veeniteed enne ja pärast Kepivance’i manustamist loputama naatriumkolriidi lahusega, kuna palifermiin seob hepariini in vitro.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

Valmistatud süstelahus: 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, kaitstuna valguse eest.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte külmutada.

Valguse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6,25 mg pulber viaalis (I tüüpi klaas) kummikorgi, alumiiniumtihendi ja plastikust eemaldatava korgiga.

Karp sisaldab 6 viaali.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kepivance on steriilne säilitusaineteta ravim, mis on ja mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Kepivance tuleb lahustada 1,2 ml süstevees. Lahusti tuleb süstida aeglaselt Kepivance’i viaali. Viaali sisu tuleb lahjendamise ajal aeglaselt keerutades segada. Viaali ei tohi raputada ega loksutada.

Tavaliselt võtab Kepivance’i lahustamine aega alla 5 minuti. Enne manustamist peab visuaalselt kontrollima lahuse värvi ja konsistentsi. Kepivance’i ei tohi manustada, kui lahuse värvus on muutunud või osakesed ilmnenud.

Enne süstimist võib Kepivance’i hoida toatemperatuuril maksimaalselt 1 tund, kuid valguse eest kaitstult. Enam kui 1 tunniks toatemperatuurile jäänud Kepivance’i süstelahus tuleb hävitada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/05/314/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25. oktoober 2005

Müügiloa uuendamise kuupäev: 25. oktoober 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kätte saadav Euroopa Ravimiameti kodulehel