Keppra - Keppra toote info LISA I

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Keppra, 250 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 250 mg levetiratsetaami.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sinine, piklik poolitusjoonega tablett, mille ühele küljele on pressitud „ucb” ja „250”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Keppra on näidustatud monoteraapiana epilepsiaga täiskasvanutele ja lastele alates 16.-aastast

partsiaalsete krampide raviks koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Keppra on näidustatud täiendava ravina

• partsiaalsete krampide korral koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma täiskasvanutele,

lastele ja imikutele alates 1. elukuust

• müoklooniliste krampide korral täiskasvanutele ja alates 12-aastastele noorukitele

• idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste

krampidega täiskasvanutele ja alates 12-aastastele noorukitele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Monoteraapia täiskasvanutele ja üle 16-aastastele noorukitele

Soovitatav annus ravi alustamisel on 250 mg kaks korda päevas, mida tuleb kahe nädala pärast

suurendada esialgse terapeutilise annuseni 500 mg kaks korda päevas. Annust võib edaspidi

suurendada 250 mg kaupa kaks korda päevas iga kahe nädala pärast olenevalt kliinilisest reaktsioonist.

Maksimaalne annus on 1500 mg kaks korda päevas.

Täiendav ravi täiskasvanutele (≥18-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased) kehakaaluga üle 50 kg

Esialgne annus on 500 mg kaks korda päevas. Sellise raviannusega võib alustada esimesel päeval.

Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest, võib päevaannust suurendada kuni 1500 mg-ni kaks korda

päevas. Annuste muutmist 500 mg kaupa kaks korda päevas kas suuremaks või väiksemaks võib läbi

viia iga kahe kuni nelja nädala järel.

Patsientide erirühmad

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohaldamine on soovitatav neerukahjustusega eakatel patsientidel (vt “Neerukahjustus”).

Neerukahjustus

Päevane annus tuleb määrata individuaalselt, lähtuvalt neerufunktsioonist.

Täiskasvanud patsientide puhul lähtuge alltoodud tabelist ja kohaldage annus vastavalt. Selle tabeli

kasutamiseks tuleb eelnevalt määrata patsiendi kreatiniini kliirens (CLcr) ml/min. CLcr ml/min võib

määrata seerumi kreatiniinisisalduse järgi (mg/dl) kasutades järgmist valemit täiskasvanutel ja

noorukitel kehakaaluga üle 50 kg

(1) Keppra suukaudset lahust kasutada annuses alla 250 mg ja patsientidel, kes ei ole võimelised

tablette neelama.

(2) Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) levetiratsetaami.

(3) Soovitatav on ravi esimesel päeval kasutada algannust 15 mg/kg (0,15 ml/kg) levetiratsetaami.

(4) Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).

(5) Dialüüsi järgselt on soovitatav manustada täiendavalt 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole annuse kohaldamine vajalik. Raske

maksakahjustuse korral võib kreatiniini kliirens varjata neerupuudulikkust. Seetõttu on kreatiniini

kliirensi korral <60 ml/min/1,73m2, vaja päevast säilitusannust vähendada 50%.

Lapsed

Arst peab välja kirjutama vanusele, kehakaalule ja annusele kõige sobivama ravimvormi, pakendi

suuruse ja tugevuse.

Tabletid ei ole kohandatud kasutamiseks imikutel ja alla 6-aastastel lastel. Selles vanuserühmas

eelistada Keppra suukaudset lahust. Lisaks ei ole tabletid kohandatud kasutamiseks algannusena

kehakaaluga alla 25 kg lastel, patsientidel, kellel on probleeme tableti neelamisega ning väiksemate

annuste puhul kui 250 mg. Kõigil neil juhtudel on vajalik kasutada Keppra suukaudset lahust.

Monoteraapia

Keppra monoteraapia ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 16-aastastel noorukitel pole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Täiendav ravi imikutele (6...23-kuused), lastele (2…11-aastased) ja noorukitele (12…17-aastased)

kehakaaluga alla 50 kg

Keppra suukaudne lahus on eelistatud ravimvorm imikute ja alla 6-aastaste laste jaoks.

Algannus on 10 mg/kg kaks korda päevas.

Sõltuvalt kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 30 mg/kg kaks korda päevas.

Annuse muutused ülespoole või allapoole iga kahe nädala järel ei tohi ületada 10 mg/kg kaks korda

päevas. Tuleb kasutada madalaimat efektiivset annust.

Annused lastele, kelle kehakaal on 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Annusesoovitused imikutele (alates 6-elukuust), lastele ja noorukitele:

Kehakaal Algannus:

10 mg/kg kaks korda päevas

Maksimaalne annus:

30 mg/kg kaks korda päevas

6 kg (1) 60 mg (0,6 ml) kaks korda päevas 180 mg (1,8 ml) kaks korda päevas

10 kg (1) 100 mg (1 ml) kaks korda päevas 300 mg (3 ml) kaks korda päevas

15 kg (1) 150 mg (1,5 ml) kaks korda päevas 450 mg (4,5 ml) kaks korda päevas

20 kg (1) 200 mg (2 ml) kaks korda päevas 600 mg (6 ml) kaks korda päevas

25 kg 250 mg kaks korda päevas 750 mg kaks korda päevas

Alates 50 kg (2) 500 mg kaks korda päevas 1500 mg kaks korda päevas

(1) Lapsed kehakaaluga 25 kg või alla selle peaksid ravi alustama eelistatult Keppra 100 mg/ml

suukaudse lahusega.

(2) Annused lastele ja noorukitele kehakaaluga 50 kg või üle selle, on samad, mis täiskasvanutel.

Täiendav ravi imikutele (1…6-kuused)

Imikutele on saadaval suukaudne lahus.

Manustamisviis

Õhukese polümeerikattega tablette võetakse suu kaudu, neelatakse alla koos piisava koguse

vedelikuga ning neid võib võtta ilma või koos toiduga. Päevane annus manustatakse kaheks võrdseks

annuseks jagatuna.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või teiste pürrolidooni derivaatide või ravimi ükskõik millise koostisosa

suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi katkestamine

Kui on vajadus Keppra-ravi katkestamiseks, siis vastavalt praegusele kliinilisele praktikale, on

soovitatav see ära jätta järk-järgult (nt täiskasvanutel ja noorukitel kehakaaluga üle 50 kg 500 mg

kaupa kaks korda ööpäevas iga 2...4 nädala järel; üle 6-kuu vanustel imikutel, lastel ja noorukitel

kehakaaluga alla 50 kg ei tohi annuse vähendamise muutust üle 10 mg/kg kaks korda ööpäevas iga

kahe nädala järel ületada; alla 6-kuu vanustel imikutel ei tohi annuse vähendamise muutust üle

7 mg/kg kaks korda ööpäevas iga kahe nädala järel ületada).

Neerukahjustus

Keppra manustamine neerufunktsioonihäirega patsientidele nõuab annuse kohaldamist. Raske

maksafunktsioonihäirega patsientidel tuleb enne annuse valimist määrata neerufunktsioon (vt lõik 4.2).

Suitsiid

Epilepsiavastaste ainetega (k.a levetiratsetaam) ravitud patsientidel on täheldatud suitsiide,

suitsiidikatseid ning suitsidaalseid mõtteid ja käitumist. Epilepsiavastaste ravimite randomiseeritud

platseebo-kontrollitud uuringute metaanalüüs näitab suitsidaalsete mõtete ja käitumise tekke vähest

tõusu. Mehhanism pole teada.

Seetõttu peab patsiente jälgima depressiooni ja/või suitsidaalsete mõtete ja käitumise suhtes ning

kaaluda tuleb sobiva ravi vajalikkust. Patsiente (ja nende hooldajaid) peab teavitama, et nad annaksid

igast depressiooni ja/või suitsidaalse mõtte ja käitumise ilmingust koheselt teada meditsiinilise

nõustamise saamiseks.

Lapsed

Tablett ei ole kohandatud kasutamiseks imikutel ja alla 6-aastastel lastel.

Olemasolevad andmed ei viita ravimi mõjule laste kasvu ja puberteedi suhtes. Ometi on teadmata

ravimi pikaaegne toime laste õppimisvõimele, intelligentsusele, kasvule, endokriinsele funktsioonile,

puberteedile ja võimele rasestuda.

Levetiratsetaami ohutust ja efektiivsust ei ole täielikult hinnatud alla 1-aastastel epilepsiaga imikutel.

Kliinilistest uuringutest võttis osa ainult 35 alla 1-aastast partsiaalsete krampidega imikut, kellest 13

olid <6 kuu vanused.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antiepileptilised ravimid

Täiskasvanutega läbiviidud turustamis-eelsete kliiniliste uuringute andmed viitavad sellele, et Keppra

ei mõjuta kasutatava antiepileptilise ravimi (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape, fenobarbitaal,

lamotrigiin, gabapentiin ja primidoon) seerumikontsentratsiooni ja et need antiepileptilised ravimid ei

mõjuta Keppra farmakokineetikat.

Sarnaselt täiskasvanutega ei ole pediaatrilistel patsientidel tõendeid kliiniliselt oluliste ravimi

koostoimete kohta, kui ravimit manustatakse päevas kuni 60 mg ühe kg kehakaalu kohta.

Farmakokineetiliste interaktsioonide retrosepektiivne hinnang epilepsiaga lastel ja noorukitel (4...17-

aastased) kinnitas, et täiendav ravi suukaudselt manustatava levetiratsetaamiga ei mõjutanud

samaegselt manustatavate karbamasepiini ja valproaadi tasakaalukontsentratsiooni. Kuigi andmed

viitavad sellele, et levetiratsetaami kliirens on ensüüme indutseerivaid antiepileptilisi ravimeid

kasutavatel lastel 20% suurem. Annuse kohaldamine ei ole vajalik.

Probenetsiid

Probenetsiid (500 mg neli korda päevas), renaalse tubulaarse sekretsiooni blokaator, inhibeerib

põhimetaboliidi renaalset kliirensit, kuid mitte levetiratsetaami oma. Sellegipoolest jääb selle

metaboliidi kontsentratsioon madalaks. Võiks arvata, et teised, aktiivse tubulaarsekretsiooni kaudu

erituvad ravimid, võivad samuti vähendada selle metaboliidi renaalset kliirensit. Levetiratsetaami

toimet probenetsiidile ei ole uuritud, nagu ka ei ole teada levetiratsetaami toime teistele aktiivselt

sekreteeruvatele ravimitele, nt MSPVA-d, sulfoonamiidid ja metotreksaat.

Suukaudsed kontratseptiivid ja teised farmakokineetilised koostoimed

Levetiratsetaam 1000 mg päevas ei mõjutanud suukaudsete kontratseptiivide (etinüülöstradiool ja

levonorgestreel) farmakokineetikat; endokriinsed parameetrid (luteiniseeriv hormoon ja progesteroon)

ei muutunud. Levetiratsetaam annuses 2000 mg päevas ei mõjutanud digoksiini ja varfariini

farmakokineetikat; protrombiini aeg ei muutunud. Digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide ja

varfariini koosmanustamine levetiratsetaami farmakokineetikat ei mõjutanud.

Antatsiidid

Puuduvad andmed antatsiidide mõju kohta levetiratsetaami imendumisele.

Toit ja alkohol

Levetiratsetaami imendumist toit ei muutnud, küll aga vähenes veidi imendumise kiirus.

Puuduvad andmed levetiratsetaami koostoime kohta alkoholiga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levetiratsetaami kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsetes on

täheldatud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole teada. Ravimit

Keppra ei soovitata kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid

vahendeid, väljaarvatud äärmisel vajadusel.

Füsioloogilised muutused raseduse ajal võivad avaldada toimet levetiratsetaami kontsentratsioonile

(samuti ka teistele antiepileptilistele ravimitele). Raseduse ajal on ilmnenud levetiratsetaami

plasmakontsentratsiooni langust. Sagedamini esineb langust raseduse III trimestril (kuni 60%

kontsentratsiooni tasemest enne rasedust). Rasedatele naistele, keda ravitakse levetiratsetaamiga tuleb

tagada adekvaatne kliiniline jälgimine. Epilepsiavastaste ravimite ärajätmine võib viia haiguse

ägenemiseni, mis võib olla kahjulik nii emale kui lootele.

Imetamine

Levetiratsetaam eritub rinnapiima. Seetõttu ei ole rinnaga toitmine soovitatav. Kui levetiratsetaam-ravi

on vajalik rinnaga toitmise ajal, siis tuleb hinnata ravim kasu/riski suhet.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei ilmnenud mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3). Kliinilisi andmeid ei ole saadaval, võimalik

risk inimesele on teadmata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole teostatud.

Võimaliku erineva individuaalse tundlikkuse tõttu, võivad mõned patsiendid eriti ravi alguses või

pärast annuse suurendamist kogeda unisust või teisi kesknärvisüsteemiga seotud sümptomeid. Seetõttu

peavad need patsiendid olema nimetatud tegevuste sooritamisel ettevaatlikud, nt autojuhtimisel ja

masinate käsitsemisel. Patsientidele tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda enne,

kui nende võimekus selliste tegevuste sooritamiseks on selgunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimete kokkuvõte põhineb kõigi näidustuste ühendatud platseebo-kontrollitud kliinilistes

uuringutes osalenud patsientide (kokku oli 3416 levetiratsetaamiga ravitud patsienti) koguandmetel.

Nimetatud andmeid on täendatud levetiratsetaami avatud jätku-uuringutest saadud ning ka

turuletulekujärgsete andmetega. Kõige sagedamini teatati järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit,

somnolentsus, peavalu, väsimus ja pearinglus. Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane

kõigil vanusegruppidel (täiskasvanud ja lapsed) ning kinnitatud epilepsianäidustuste korral.

Loetletud kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kliinilistes uuringutes (täiskasvanud, noorukid, lapsed ja üle 1 kuu vanused

imikud) ja ravimi turuletuleku järgselt kirjeldatud kõrvaltoimed organsüsteemide ja esinemissageduse

kaupa. Esinemissagedust defineeritakse järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aegajalt

(≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000) ja väga harv (<1/10 000).

MedDRA Esinemissagedus

organsüsteemide

klass

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv

Infektsioonid ja infestatsioonid

Nasofarüngiit Infektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia, leukopeenia(1) Pantsütopeenia(1,2), neutropeenia(1) Ainevahetus- ja toitumishäired Anoreksia Kaalulangus (1), kaalutõus Psühhiaatrilised häired Depressioon, vaenulikkus/agressiivsus, ärevus(1), insomnia, närvilisus/ärrituvus Suitsiidi katse(1), suitsidaalne mõtlemine(1), psühhootiline häire(1), ebatavaline käitumine(1), hallutsinatsioonid(1), viha(1), segasus (1), emotsionaalne labiilsus/meeleolu kõikumine, agiteeritus Suitsiid(1), isiksushäire, ebatavaline mõtlemine Närvisüsteemi häired Somnolentsus, peavalu Krambid, tasakaaluhäire, pearinglus, letargia, treemor Amneesia, mäluhäired, ebanormaalne koordinatsioon/ataksia, paresteesia(1), tähelepanuhäire Koreoatetoos(1), düskineesia(1), hüperkineesia Silma kahjustused Diploopia, hägune nägemine Kõrva ja labürindi kahjustused Vertiigo Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired Köha Seedetrakti häired Kõhuvalu, diarröa, düspepsia, oksendamine, iiveldus Pankreatiit(1) Maksa ja sapiteede häired Kõrvalekalded maksafunktsiooni testide  väärtustes (1) Maksapuudulikkus(1), hepatiit(1) Naha ja nahaaluskoe kahjustused Lööve Alopeetsia(1), ekseem, nahasügelus Toksiline epidermaalne nekrolüüs (1), Stevensi-Johnsoni sündroom(1), multiformne erüteem (1) Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Lihasnõrkus, müalgia Üldised haired ja manustamiskoha reaktsioonid Asteenia/väsimus Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Vigastus

(1) Turustusjärgsed kõrvaltoimed.

(2) Mõnel juhul on kindlaks tehtud luuüdi supressioon.

Kõrvaltoimete kirjeldus

Anoreksia risk on kõrgem kui levetiratsetaami manustatakse koos topiramaadiga.

Mitmetel juhtudel täheldati pärast Keppra ärajätmist alopeetsia paranemist.

Lapsed

Platseebo-kontrollitud ja avatud jätku-uuringus raviti levetiratsetaamiga 190 last, vanuses 1 kuu…4-

aastat; neist 60 patsiendile anti levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Levetiratsetaami anti

platseebo-kontrollitud ja jätku-uuringus 645-le 4...16-aastasele patsiendile; neist 233 patsienti said

levetiratsetaami platseebo-kontrollitud uuringus. Mõlemale vanusegrupile on lisatud ka

levetiratsetaami kasutamise turustusjärgne kogemus.

Levetiratsetaami ohutuskokkuvõte on üldiselt sarnane kõigil vanusegruppidel ning kinnitatud

epilepsianäidustuste korral. Pediaatrilisete patseebo-kontrollitud uuringute ohutusandmed vastasid

täiskasvanute andmetele, v.a käitumuslikud ja psühhiaatrilised kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini

lastel kui täiskasvanutel. Võrreldes teiste vanusegruppidega teatati ohutusprofiili kokkuvõttes

sagedamini 4...16-aastastel lastel järgmistest kõrvaltoimetest: oksendamine (väga sage, 11,2%),

agitatsioon (sage, 3,4%), meeleolu kõikumine (sage, 2,1%), labiilsus (sage, 1,7%), agressioon (sage,

8,2%), ebatavaline käitumine (sage, 5,6%) ja letargia (sage, 3,9%). Võrreldes teiste vanusegruppidega

teatati ohutusprofiili kokkuvõttes sagedamini 1-kuulistel...4-aastastel lastel järgmistest

kõrvaltoimetest: ärrituvus (väga sage, 11,7%) ja koordinatsioonihäire (sage, 3,3%).

Topeltpimedas platseebokontrollitud pediaatrilises mittehalvemusuuringus hinnati Keppra

kognitiivseid ja neurofüsioloogilisi toimeid partsiaalsete krambihoogudega lastele (4…16-aastased).

Järeldati, et Keppra ei olnud erinev (mitte halvem) platseebost Leiter-R Attention and Memory,

Memory Screen Composite skooris võrreldes protokollijärgse populatsiooni algandmetega. Tulemused

käitumuslikes ja tundmuslikes funktsioonides, mis osutavad Keppra-ravi saanud patsientide tervise

halvenemisele, on agressiivne käitumine, mida mõõdetakse standardiseeritult ja süstematiseeritult

kasutades valideeritud vahendit (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Patsientidel, kes said

Keppra-ravi avatud jätku-uuringus, ei täheldatud käitumuslike ja tundmuslike funktsioonide

halvenemist; ülalmainitud kriteeriumide järgi ei olnud agressiivne käitumine halvenenud võrreldes

algandmetega.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Keppra üleannustamisel täheldati unisust, agiteeritust, agressiooni, teadvuse häireid, hingamise

depressiooni ja koomat.

Üleannustamise ravi

Ägeda üleannustamise korral tuleb magu tühjendada maoloputuse või oksendamise esilekutsumise

teel. Levetiratsetaami jaoks puudub spetsiifiline antidoot. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline ja

võib sisaldada hemodialüüsi. Dialüüsiga on organismist eemaldatav 60% levetiratsetaamist ja 74%

põhimetaboliidist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased preparaadid, ATC-kood:

N03AX14

Toimeaine levetiratsetaam on pürrolidooni derivaat (α-etüül-2-okso-1-pürrolidiinatsetamiidi Senantiomeer),

mis ei ole keemiliselt sarnane olemasolevate epilepsiavastaste toimeainetega.

Toimemehhanism

Levetiratsetaami toimemehhanismi ei ole ikka veel täielikult välja selgitatud, kuid see tundub olema

teistsugune kui teistel teadaolevatel antiepileptilistel ravimpreparaatidel. In vitro ja in vivo uuringud

kinnitavad, et levetiratsetaam ei mõjuta raku põhiomadusi ega normaalset neurotransmissiooni.

In vitro uuringud näitavad, et levetiratsetaam mõjutab intraneuronaalset Ca2+ ioonide sisaldust

pärssides osaliselt N-tüüpi Ca-kanaleid ja vähendades Ca2+ vabanemist rakusisestest depoodest.

Lisaks sellele pöörab ta ka osaliselt tagasi tsingi ja ß-karboliinide poolt põhjustatud GABA- ja

glütsiini-tundlike voolude vähenemise. Peale selle on näidatud in vitro uuringutes, et levetiratsetaam

seondub näriliste ajukoe teatud spetsiifiliste sidumiskohtadega. See sidumiskoht on sünaptilise vesiikli

valk 2A, mida arvatakse olevat seotud vesiiklite fusiooni ja mediaatorite eksotsütoosiga.

Levetiratsetaamil ja selle analoogidel on näidatud rida afiinseid sidumiskohti vesiiklite valguga 2A,

mis korreleerub nende krambivastase toimega audiogeenses epilepsia mudelis hiirtel. See leid viitab,

et interaktsioon levetiratsetaami ja sünaptiliste vesiiklite valguga 2A, võib omada tähtsust ravimi

antiepileptilises toimemehhanismis.

Farmakodünaamilised toimed

Levetiratsetaam kutsub paljudes loommudelites esile (partsiaalsete või esmaselt generaliseerunud

haigushoogudega) krambivastase kaitse, avaldamata pro-konvulsandi toimet. Põhimetaboliit on

inaktiivne. Inimesel on ravimi toime nii partsiaalsete kui generaliseerunud epilepsiahoogude korral

(epileptiformne hoog/fotoparoksüsmaalne reaktsioon) kinnitanud levetiratsetaami farmakoloogilise

profiili laia spektrit.

Kliiniline toime ja ohutus

Täiendravi partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, epilepsiaga

täiskasvanutel, noorukitel, lastel ja imikutel alates 1. elukuust.

Täiskasvanutel on levetiratsetaami efektiivsust näidatud kolmes platseebokontrollitud

topeltpimeuuringus, kus kasutati annuseid 1000 mg, 2000 mg või 3000 mg päevas, manustatuna 2

annusena, ravi kestusega kuni 18 nädalat. Koondanalüüsis leiti, et patsiente, kes stabiilse annuse juures

(12/14 nädala jooksul) saavutasid partsiaalsete krambihoogude nädalase sageduse 50%-lise või

suurema vähenemise võrreldes esialgsega, oli levetiratsetaami 1000, 2000 ja 3000 mg annuse grupis

vastavalt 27,7%, 31,6% ja 41,3% ning platseebogrupis 12,6%.

Lapsed

Pediaatrilistel patsientidel (4...16-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus platseebokontrollitud

topeltpimeuuringus, mis hõlmas 198 patsienti ravi kestusega 14 nädalat. Selles uuringus said

patsiendid levetiratsetaami fikseeritud annust 60 mg/kg/päevas (manustati kaks korda päevas).

44,6% levetiratsetaamiga ravitud patsientidel ning 19,6% platseebogrupi patsientidel täheldati

partsiaalsete krambihoogude iganädalase esinemissageduse 50%-list või enamat vähenemist. Jätkuva

pikaajalise ravi foonil olid 11,4% patsientidest krambivabad 6 kuud ning 7,2% patsientidest vähemalt

1 aasta.

Pediaatrilistel patsientidel (1 kuu...4-aastastel) tõestati levetiratsetaami efektiivsus

platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, mis hõlmas 116 patsienti ravi kestusega 5 päeva. Selles

uuringus said patsiendid suukaudset lahust 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg või 50 mg/kg päevas

vastavalt nende vanuselisele raviskeemile. Uuringus kasutati raviskeemi 20 mg/kg päevas kuni

40 mg/kg päevas imikutel (1…6 kuu vanused) ja 25 mg/kg päevas kuni 50 mg/kg päevas imikutel ja

lastel (6 kuud…4-aastased). Kogu päevane annus manustati 2 korda päevas.

Efektiivsust hinnati vastusmääraga (patsientide hulk, kellel võrreldes algandmetega oli ≥50%

reduktsioon ööpäevaste partsiaalsete krambihoogude sageduses), kasutades 48-tunnist video EEG-d

tsentraalse pimelugejana. Efektiivsusuuringus osales 109 patsienti, kellel kasutati uuringu alguses ja

hindamisperioodil vähemalt 24-tunnist video EEG-d. Ravivastus esines 43,6% levetiratsetaami-ravi

saanutel ja 19,6% platseebogrupi patsientidel. Tulemused olid ühilduvad kogu vanusgrupi raames.

Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 8,6% patsientidest krampe vähemalt 6 kuu ja 7,8% vähemalt 1

aasta jooksul.

Monoteraapia partsiaalsete krampide puhul koos sekundaarse generaliseerumisega või ilma, äsja

diagnoositud epilepsiaga patsientidel alates 16. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsus monoteraapiana tõestati topeltpimedas, paralleelgruppidega

mittehalvemusuuringus võrrelduna kontrollitud vabanemisega (CR) karbamasepiiniga, mis hõlmas

576 äsja või hiljuti diagnoositud epilepsiaga patsienti, kes olid 16-aastased või vanemad.

Patsientide kaasamiskriteeriumiks olid provotseerimata partsiaalsed krambihood või ainult

generaliseerunud toonilis-kloonilised krambihood. Patsiendid randomiseeriti karbamasepiin CR

(400...1200 mg päevas) või levetiratsetaami (1000...3000 mg päevas) gruppi. Ravi kestus oli sõltuvalt

vastusest kuni 121 nädalat.

Kuuekuune krambivaba periood saavutati 73,0% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 72,8%

karbamasepiin CR-ga ravitud patsientidest; kohandatud absoluutne erinevus ravigruppide vahel oli

0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Rohkem kui pooled uuritavatest jäid krambivabaks kuni 12 kuuks

(levetiratsetaami ja karbamasepiin CR grupist vastavalt 56,6% ja 58,5%).

Kliinilist kogemust peegeldavas uuringus võis piiratud arvul patsientidel, kellel saadi ravivastus

levetiratsetaamravile (36 täiskasvanut 69-st), ära jätta samaaegsed antiepileptikumid.

Täiendravi müokloonsete krampidega täiskasvanutel ja juveniilse müokloonilise epilepsiaga

noorukitel alates 12. eluaastast.

Levetiratsetaami efektiivsust uuriti 16 nädalat kestnud platseebokontrollitud topeltpimeuuringus, kus

osalesid üle 12-aastased patsiendid idiopaatilise generaliseerunud epilepsiaga ja müoklooniliste

krampidega erinevate sündroomide korral. Enamikul patsientidest oli juveniilne müoklooniline

epilepsia.

Selles uuringus anti levetiratsetaami 3000 mg päevas, jagatuna kaheks annuseks.

58,3% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ja 23,3% platseebogrupi patsientidest oli müoklooniliste

krampidega päevi nädala kohta 50% vähem. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 28,6%

patsientidest müokloonilisi krampe vähemalt 6 kuu ja 21,0% vähemalt 1 aasta jooksul.

Täiendravi idiopaatilise generaliseerunud epilepsia primaarselt generaliseerunud toonilis-klooniliste

krampidega täiskasvanutel ja üle 12- aastastel lastel.

Levetiratsetaami efektiivsus tõestati 24-nädalase platseebokontrollitud topeltpimeuuringuga, mis

kaasas idiopaatilist generaliseerunud epilepsiat põdevaid täiskasvanuid, noorukeid ja piiratud arvu

lapsi, kellel erinevate sündroomidena (juveniilne müoklooniline epilepsia, juveniilne absanss-tüüpi

epilepsia, lapsea absanss-tüüpi epilepsia, epilepsia grand mal hoogudega ärkveloleku ajal) esinesid

primaarselt generaliseerunud toonilis-kloonilised krambid (PGTC). Selles uuringus oli täiskasvanute ja

noorukite annuseks 3000 mg päevas ning laste annuseks 60 mg/kg/päevas, jagatuna kaheks annuseks.

72,2% levetiratsetaamiga ravitud patsientidest ning 45,2% platseebogrupi patsientidest saadi PGTC—

krampide enam kui 50%-line vähenemine nädalas. Pikaajalise jätkuravi kestel ei esinenud 47,4%

patsientidest toonilis-kloonilisi krampe vähemalt 6 kuud ning 31,5%-l vähemalt 1 aasta jooksul.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Levetiratsetaam on suure lahustuvuse ja permeaablusega ühend. Farmakokineetiline profiil on

lineaarne, intra- ja interindividuaalsed erinevused on minimaalsed. Korduval manustamisel ravimi

kliirens ei muutu. Puuduvad andmed soolistest, rassilistest või ööpäevase rütmi erinevustest.

Farmakokineetiline profiil on võrreldav tervetel vabatahtlikel ja epilepsiahaigetel.

Täieliku ja lineaarse imendumise tõttu saab plasmakontsentratsiooni prognoosida levetiratsetaami

suukaudse annuse põhjal väljendatuna mg/kg kehakaalu kohta. Seetõttu puudub vajadus

levetiratsetaami plasmakontsentratsiooni jälgimiseks.

Lastel ja täiskasvanutel on leitud oluline korrelatsioon sülje ja plasmakontsentratsiooni vahel

(sülje/plasma kontsentratsiooni suhe oli suukaudse tableti ja 4 tunnise annustamise järgse ajavahemiku

järel suukaudse lahuse puhul vahemikus 1…1,7).

Täiskasvanud ja noorukid

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub levetiratsetaam kiiresti. Suukaudne absoluutne biosaadavus

on peaaegu 100%.

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) tekib 1,3 tundi pärast manustamist. Püsikontsentratsioon

tekib pärast 2 päeva kestnud ravimi manustamist skeemiga kaks korda ööpäevas.

Maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) on tüüpiliselt 31 ja 43 μg/ml vastavalt pärast ühekordse 1000 mg

annuse ja korduva 1000 mg 2 korda päevas annuse manustamist.

Imendumise ulatus ei sõltu annusest ja seda ei muuda toit.

Jaotumine

Kudedesse jaotumise kohta inimestel andmed puuduvad.

Ei levetiratsetaam ega tema põhimetaboliit ole plasmavalkudega märkimisväärselt seondunud (<10%).

Levetiratsetaami jaotusruumala on ligikaudu 0,5...0,7 l/kg, väärtus, mis on lähedane kogu organismi

veemahule.

Biotransformatsioon

Inimestel ei ole levetiratsetaami metabolism ulatuslik. Põhiline metaboolne rada (24% annusest) on

atsetamiidgrupi ensümaatiline hüdrolüüs. Põhimetaboliidi, ucb L057, moodustumist maksa

tsütokroom P450 isoensüümid ei toeta. Atsetamiidgrupi hüdrolüüs oli määratav paljudes kudedes, kaasa

arvatud vererakkudes. Metaboliit ucb L057 on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Kindlaks on tehtud ka kaks vähemtähtsat metaboliiti. Üks saadi pürrolidoonrõnga hüdroksüülimisel

(1,6% annusest) ja teine pürrolidoonrõnga avamisel (0,9% annusest). Muud kindlakstegemata

komponendid moodustasid vaid 0,6% annusest.

Enantiomeeride vastastikust teineteiseks üleminekut ei leitud in vivo ei levetiratsetaami ega ka

põhimetaboliidi puhul.

In vitro levetiratsetaam ja tema põhimetaboliit ei inhibeeri inimese tähtsamaid maksa tsütokroom P450

isoensüüme (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 1A2), glükuronüültransferaasi (UGT1A1 ja

UGT1A6) ja epoksiidhüdroksülaasi aktiivsust. Lisaks ei mõjuta levetiratsetaam in vitro valproehappe

glükuronidatsiooni.

Inimese maksarakkude kultuuris on levetiratsetaami toime ensüümidele CYP1A2, SULT1E1 või

UGT1A1 vähene või puudub üldse. Levetiratsetaam põhjustab kerget CYP2B6 ja CYP3A4

induktsiooni. Andmed, mis on saadud in vitro ja koostoimes suukaudsete rasestumisvastaste

vahenditega, digoksiini ning varfariiniga in vivo, viitavad sellele, et in vivo ei teki olulist

ensüüminduktsiooni. Seetõttu ei ole Keppra koostoimed teiste ainetega tõenäolised ja vastupidi.

Eliminatsioon

Plasma poolväärtusaeg täiskasvanutel oli 7±1 tundi ja see ei muutunud annusest, manustamisteest või

korduvast manustamisest sõltuvalt. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 0,96 ml/min/kg.

Peamine eritumine toimus uriiniga. Keskmiselt 95% annusest eritus uriiniga (ligikaudu 93% annusest

eritus 48 tunni jooksul). Roojaga eritus vaid 0,3% annusest.

Levetiratsetaami ja põhimetaboliidi kumulatiivne eritumine uriiniga esimese 48 tunni jooksul oli

vastavalt 66% ja 24% annusest.

Levetiratsetaami ja ucb L057 renaalne kliirens on vastavalt 0,6 ja 4,2 ml/min/kg, mis näitab, et

levetiratsetaam eritub glomerulaarfiltratsiooni teel sellele järgneva tagasiimendumisega

neerutorukestes ja et põhimetaboliit eritub samuti glomerulaarfiltratsiooni ning lisaks veel aktiivse

tubulaarsekretsiooni teel. Levetiratsetaami eliminatsioon on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga.

Eakad

Eakatel patsientidel on poolväärtusaeg pikenenud umbes 40% võrra (10...11 tundi). See on seotud

neerufunktsiooni langusega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Nii levetiratsetaami kui põhimetaboliidi kliirens on korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Seetõttu on

mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav korrigeerida Keppra ööpäevast

säilitusannust kreatiniini kliirensi alusel (vt lõik 4.2).

Anuuriaga lõppstaadiumis neeruhaigusega täiskasvanud patsientidel oli poolväärtusaeg 25 ja 3,1 tundi

vastavalt dialüüsivahelisel perioodil ja dialüüsi ajal.

Tüüpilise 4-tunnise hemodialüüsi käigus eemaldati organismist 51% levetiratsetaamist.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustuse korral levetiratsetaami kliirens oluliselt ei muutunud. Enamikel

raske maksakahjustusega patsientidel vähenes levetiratsetaami kliirens üle 50% samaaegse

neerukahjustuse tõttu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lapsed (4...12-aastased)

Ühekordse suukaudse annuse (20 mg/kg) manustamise järgselt epilepsiaga lastele (6…12-aastased) oli

levetiratsetaami poolväärtusaeg 6,0 tundi. Ilmne kehakaaluga täpsustuv kliirens oli ligikaudu 30%

kõrgem kui täiskasvanud epileptikutel.

Pärast korduva suukaudse annuse (20…60 mg/kg/päevas) manustamist epilepsiaga lastele (4…12-

aastased) imendus levetiratsetaam kiiresti. Kontsentratsiooni maksimum plasmas tekkis 0,5…1,0 tund

pärast annustamist. Plasma kontsentratsiooni maksimum ja kõvera alune pindala suurenesid lineaarselt

ja annusest sõltuvalt. Eliminatsiooni poolväärtusaeg oli ligikaudu 5 tundi. Totaalne kliirens oli

1,1 ml/min/kg.

Imikud ja väikelapsed (1 kuu...4 aastat)

Pärast 100 mg/ml suukaudse lahuse ühekordset suukaudset (20 mg/kg) manustamist epileptilistele

lastele (1-kuused...4-aastased), imendus levetiratsetaam kiiresti ja plasma kontsentratsiooni

maksimumi teket täheldati ligikaudu 1 tund pärast annustamist. Farmakokineetilised tulemused

viitasid sellele, et poolväärtusaeg oli lühem (5,3 tundi) kui täiskasvanutel (7,2 tundi) ja totaalne

kliirens kiirem (1,5 ml/min/kg) kui täiskasvanutel (0,96 ml/min/kg).

Selle populatsiooni (1-kuused...16-aastased) kehakaal oli märkimisväärselt korrelatsioonis ilmnenud

kliirensiga (kehakaalu tõusuga tõusis ka kliirens) ja distributsiooni mahuga. Samuti avaldas mõlemale

parameetrile toimet vanus. Toime avaldus noorematel väikelastel ning vähenes vanusega, olles

ebaoluline 4. eluaastaks.

Mõlema populatsiooni farmakokineetilistes uuringutes tõusis levetiratsetaami kliirens ligi 20% kui

seda manustati koos ensüüme indutseeriva antiepileptilise ravimiga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mitte-kliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes

raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinisel kasutamisel

olulised: muutused maksas, mis viitavad adaptatiivset laadi vastusele nagu maksa kaalu suurenemine

ja tsentrilobulaarne hüpertroofia, rasvinfiltratsioon ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine

plasmas.

Ei ole ilmnenud kõrvaltoimeid isaste ja emaste rottide fertiilsusele või reproduktsioonile täiskasvanute

ja F1 generatsioonis annuses kuni 1800 mg/kg/päevas (mis vastab 6-kordsele soovituslikule

maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Kahes embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati rottidele 400, 1200 ja 3600 mg/kg päevas. Ainult

ühes uuringus (annusega 3600 mg/kg päevas) esines kerge langus loote kehakaalus, mida seostati

skeleti väärarengute/väiksemate anomaaliate marginaalse tõusuga. Toimet loote suremusele ja

malformatsioonide esinemissageduse tõusule ei olnud. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)

oli tiinetel emasrottidel 3600 mg/kg päevas (mis vastab 12-kordsele soovituslikule maksimaalsele

päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta) ja loodetel 1200 mg/kg päevas.

Neljas embrüo-fetaalse arengu uuringus manustati küülikutele 200, 600, 800, 1200 ja 1800 mg/kg

päevas. 1800 mg/kg päevas annus põhjustas märkimisväärset toksilisust emasloomal ja loote

kehakaalu langust koos loodete kardiovaskulaarsete/skeletimuutuste esinemise tõusuga. NOAEL (No

Observed Adverse Effect Level) oli emasloomadel <200 mg/kg päevas ja loodetel 200 mg/kg päevas

(mis vastab soovituslikule maksimaalsele päevasele annusele inimesel mg/m2 kohta).

Peri- ja postnataalse arengu uuringus manustati rottidele 70, 350 ja 1800 mg/kg päevas

levetiratsetaami. NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) oli ≥ 1800 mg/kg päevas F0

emasloomadel ja elulemus, kasv ja areng F1 pesakonnal vähene (6-kordne soovituslik maksimaalne

päevane annus inimesel mg/m2 kohta).

Neonataalsete ja juveniilsete katseloomadega (rotid, koerad) läbiviidud uuringud annuste puhul kuni

1800 mg/kg/päevas (mis on 6…17-kordne soovituslik maksimaalne päevane annus inimesel mg/m2

kohta) näitasid, et kōrvalekaldeid katseloomade arengu ja küpsuse tulemusnäitajates ei tekkinud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sisu:

Kroskarmelloosnaatrium

Makrogool 6000

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate Opadry 85F20694:

Polüvinüül alkohol - osaliselt hüdrolüüsitud

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/PVC blistrid ja pappkarbid, mis sisaldavad 20, 30, 50, 60, 100 ja 200 (2 x 100) õhukese

polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brussels

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/00/146/001

EU/1/00/146/002

EU/1/00/146/003

EU/1/00/146/004

EU/1/00/146/005

EU/1/00/146/029

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 29. september 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 01.september 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel