Jevtana

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

JEVTANA 60 mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 40 mg kabasitakseeli (cabazitaxelum).

Iga viaal 1,5 ml (nominaalmaht) kontsentraadiga sisaldab 60 mg kabasitakseeli (cabazitaxelum).

Pärast esmast lahustamist kogu lahustiga sisaldab lahuse iga ml 10 mg kabasitakseeli.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga viaal lahustiga sisaldab 573,3 mg 96% etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusiooonilahuse kontsentraat ja lahusti (steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on selge kollane kuni pruunikaskollane õlijas lahus.

Lahusti on selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

JEVTANA on näidustatud dotsetakseeli sisaldava raviskeemiga eelnevalt ravitud hormoonrefraktaarse metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

JEVTANA kasutamine peab olema piiratud tsütotoksilistele ravimitele spetsialiseerunud osakondadega ning seda tohib manustada ainult kasvajavastasele keemiaravile spetsialiseerunud arsti järelvalve all. Tõsiste ülitundlikkusreaktsioonide nagu hüpotensiooni ja bronhospasmi ravivahendid ja varustus peavad olema käepärast (vt lõik 4.4).

Premedikatsioon

Soovitatav premedikatsioon tuleb teha vähemalt 30 minutit enne igat JEVTANA manustamist järgnevate intravenoosselt manustatavate ravimitega, et vähendada ülitundlikkuse ohtu ja raskusastet:

 antihistamiinikum (dekskloorfeniramiin 5 mg või difenhüdramiin 25 mg või samaväärne),

 kortikosteroid (deksametasoon 8 mg või samaväärne) ja

 H2-antagonist (ranitidiin või samaväärne, vt lõik 4.4).

 

Soovitatav on antiemeetiline profülaktika suu kaudu või intravenoosselt, vastavalt vajadusele.

Kogu ravi vältel peab tagama patsiendi piisava hüdratsiooni, et vältida tüsistusi, nt neerupuudulikkust. 

Annustamine

JEVTANA soovituslik annus on 25 mg/m2, manustatuna 1-tunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel kombinatsioonis 10 mg prednisooni või prednisolooniga, manustatuna suu kaudu iga päev kogu ravi vältel.

Annuse kohandamine

Annust peab kohandama, kui patsiendil tekivad järgnevad kõrvaltoimed (raskusastmed vastavad kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumitele, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE 4.0)):

Tabel 1: soovitused annuse kohandamiseks kõrvaltoimete tõttu kabasitakseeliga ravitud patsientidel Kõrvaltoime	Annuse kohandamine
Prolongeeritud (üle 1 nädala) ≥3 raskusastme neutropeenia, vaatamata asjakohasele ravile, k.a G-CSF.	Ravi edasilükkamine kuni neutrofiilide üldarv on >1500 rakku/mm3; seejärel vähendada kabasitakseeli annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2.
Febriilne neutropeenia või neutropeeniline infektsioon.	Ravi edasilükkamine kuni paranemise või taandumiseni ja kuni neutrofiilide üldarv on >1500 rakku/mm3 ; seejärel vähendada kabasitakseeli annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2.
≥3 raskusastme või persisteeriv diarröa, vaatamata asjakohasele ravile, k.a vedeliku ja elektrolüütide asendamine.	Ravi edasilükkamine kuni paranemise või taandumiseni; seejärel vähendada kabasitakseeli annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2.
>2 raskusastme perifeerne neuropaatia.	Ravi edasilükkamine kuni paranemiseni; seejärel vähendada kabasitakseeli annust tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2.

Ravi tuleb katkestada, kui patsiendil püsib mistahes nimetatud kõrvaltoime annusega 20 mg/m2.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustusega patsiendid

Kabasitakseel metaboliseerub suurel määral maksas. Formaalseid uuringuid maksakahjustusega patsientidega ei ole tehtud. Ettevaatusabinõuna ei tohi kabasitakseeli manustada maksakahjustusega patsientidele (bilirubiin seerumis ≥1 x normväärtuse ülapiiri (ULN) või ASAT ja/või ALAT ≥1,5 x ULN, vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt. Kergekujulise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens (CLCR): 50...80 ml/min) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Mõõduka neerukahjustusega (CLCR: 30...50 ml/min) patsientide kohta on andmeid piiratult ja tõsise neerukahjustusega (CLCR <30 ml/min) patsientide kohta andmed puuduvad, mistõttu peab nende patsientide ravimisel olema ettevaatlik ja neid ravi ajal hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad

Spetsiifilisi soovitusi kabasitakseeli annuse kohandamiseks eakatel patsientidel ei ole (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Kaasuvad ravimid

Peab vältima kaasuvat ravi CYP3A tugevatoimeliste indutseerijate või inhibiitoritega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed

JEVTANA ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. 

Manustamisviis

Juhiseid ettevalmistamise ja manustamise kohta vt lõik 6.6.

Ei tohi kasutada polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonimahuteid ja polüuretaanist infusioonikomplekte.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus kabasitakseelile, teistele taksaanidele või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, k.a polüsorbaat 80.

 Neutrofiilide üldarv alla 1500/mm3.

 Maksakahjustus (bilirubiin ≥1 x ULN või ASAT ja/või ALAT ≥1,5 × ULN).

 Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

 

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ülitundlikkusreaktsioonid

Kõik patsiendid peavad saama premedikatsiooni enne kabasitakseeli infusiooni alustamist (vt lõik 4.2).

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ülitundlikkusreaktsioonide suhtes, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast kabasitakseeli infusiooni alustamist, mistõttu peavad hüpotensiooni ja brohospasmi ravivõimalused ja vahendid olema saadaval. Võivad tekkida tõsised reaktsioonid, sealhulgas lööve/erüteem, hüpotensioon ja brohospasm. Tõsised ülitundlikkusreaktsioonid võivad tingida vajaduse kabasitakseeli manustamise koheseks katkestamiseks ja asjakohase ravi alustamiseks. Ülitundlikkusreaktsiooniga patsiendid peavad lõpetama ravi JEVTANA’ga (vt lõik 4.3).

Neutropeeniaoht

Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele võidakse profülaktikaks manustada G-CSF’i vastavuses Ameerika Kliinilise Onkoloogia Ühingu (ASCO) ravijuhistega ja/või kehtivate raviasutuse juhistega, et vähendada neutropeeniaohtu või selle tüsistusi (febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon). Esmast profülaktikat G-CSF’iga peab kaaluma kõrget riski sisaldavate kliiniliste tunnusjoontega patsientidel (vanus >65 aastat, halb sooritusvõime, eelnevad febriilse neutropeenia episoodid, ulatuslik eelnev kiiritusravi, halb toitumuslik seisund või muud tõsised kaasuvad haigused), mis loovad eelsoodumuse prolongeeritud neutropeenia tüsistuste tõusuks. On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia teket ja raskusastet. Neutropeenia on kabasitakseeli kõige tavalisem kõrvaltoime (vt lõik 4.8). Vererakkude diferentsiaalloendus on hädavajalik iga nädal 1. ravitsükli jooksul ning seejärel enne igat uut ravitsüklit, et vajadusel kohandada annust.

Febriilse või prolongeeritud neutropeenia korral peab annust vähendama, vaatamata asjakohasele ravile (vt lõik 4.2).

Patsientide ravi tohib taasalustada ainult pärast neutrofiilide üldarvu taastumist tasemele ≥1500/mm3 (vt lõik 4.3).

Seedetrakti häired

Tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks sümptomiteks võivad olla kõhuvalu ja hellus, palavik, püsiv kõhukinnusus, kõhulahtisus koos neutropeeniaga või ilma ning neid tuleb hinnata ja koheselt ravida. Vajalik võib olla kabasitakseeliga ravi edasi lükkamine või katkestamine.

Iivelduse, oksendamise, diarröa ja dehüdratsioonioht

Kui pärast kabasitakseeli manustamist tekib patsiendil diarröa, võib selle raviks kasutada tavapäraseid kõhulahtisuseravimeid. Peab rakendama asjakohaseid meetmeid patsientide rehüdratsiooni tagamiseks. Diarröa võib tekkida sagedamini patsientidel, kes on eelnevalt saanud kiiritusravi kõhu-vaagnapiirkonda. Veetustumine on tavapärasem 65-aastastel ja vanematel patsientidel. Patsientide rehüdratsiooniks peab rakendama asjakohaseid meetmeid ning kontrollima ja korrigeerima seerumi elektrolüütide, eriti kaaliumi taset. ≥3 raskusastmega diarröa korral võib osutuda vajalikuks ravi edasilükkamine või annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Iiveldust ja oksendamist võib ravida tavapäraste antiemeetikumidega. 

Tõsiste seedetrakti kõrvaltoimete riskid

Kabasitakseeliga ravitud patsientidel on teatatud seedetrakti verejooksust ja perforatsioonist, iileusest, koliidist, k.a surmaga lõppenud juhud (vt lõik 4.8). Ettevaatus on vajalik järgnevate patsientide ravimisel, kellel on suurim risk seedetrakti tüsistuste tekkeks: neutropeeniaga patsiendid, eakad, samaagne ravi MSPVA, trombotsüütide agregatsiooni inhibiitori või antikoagulandiga, eelnev vaagnapiirkonna kiiritusravi või seedetrakti haigus nagu haavand ja seedetrakti veritsus.

Perifeerne neuropaatia

Kabasitakseeliga ravitavatel patsientidel on täheldatud perifeerse neuropaatia, perifeerse sensoorse neuropaatia (nt paresteesia, düsesteesia) ja perifeerse motoorse neuropaatia juhte. Kabasitakseeliga ravitavatele patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid oma arsti enne ravi jätkamist neuropaatia sümptomite, nt valu, põletustunde, torkimistunde, tuimuse või nõrkuse tekkest. Arstid peavad hindama neuropaatia olemasolu või halvenemist enne igat ravitsüklit. Ravi tuleb edasi lükata kuni sümptomite paranemiseni. Püsiva ≥2 raskusastmega perifeerse neuropaatia korral peab kabasitakseeli annust vähendama tasemelt 25 mg/m2 tasemele 20 mg/m2 (vt lõik 4.2).

Neerupuudulikkuse oht

Teatatud on neerukahjustusest seoses sepsise, diarröast ja oksendamisest tingitud tõsise deüdratsiooni ning obstruktiivse uropaatiaga. Täheldatud on neerupuudulikkust, k.a fataalseid juhte. Neerupuudulikkuse tekkimisel tuleb kindlaks teha selle põhjus ja patsienti intensiivselt ravida.

Kogu ravi vältel kabasitakseeliga tuleb tagada adekvaatne hüdratsioon. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid koheselt ööpäevase uriinikoguse olulisest muutumisest. Seerumi kreatiniinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi algust, koos iga vererakkude diferentsiaalloendusega ja alati, kui patsient teatab uriinihulga muutumisest. Neerupuudulikkuse korral, mis vastab CTCAE 4.0 ≥3 raskusastmele, tuleb ravi kabasitakseeliga katkestada.

Südame rütmihäirete oht

Teatatud on südame rütmihäiretest, kõige sagedamini tahhükardiast ja kodade virvendusest (vt lõik 4.8).

Eakad

Eakatel (≥65-aastased) võib olla suurem tõenäosus teatud kõrvaltoimete, k.a neutropeenia ja febriilse neutropeenia tekkeks (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid

Ravi JEVTANA’ga on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Aneemilised patsiendid

Patsientidega, kelle hemoglobiin on <10 g/dl, peab olema ettevaatlik ning kliinilise näidustuse olemasolul rakendama asjakohaseid meetmeid.

Koostoimed

Peab vältima koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega, sest need võivad suurendada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Peab vältima koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijatega, sest need võivad viia kabasitakseeli kontsentratsiooni langusele vereplasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Abiained

Lahusti sisaldab 573,3 mg 96% etanooli (mahuliselt 15% ), mis vastab 14 ml õllele või 6 ml veinile.

Kahjulik alkoholismi all kannatavatele isikutele.

Sellega peab arvestama riskigruppi kuuluvate patsientide puhul, nt maksahaiguse või epilapsia korral.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et kabasitakseel metaboliseerub peamiselt (80%...90%) CYP3A vahendusel (vt lõik 5.3). 

CYP3A inhibiitorid

Ehkki formaalseid koostoimeuuringuid kabasitakseeliga ei ole tehtud, on ootuspärane, et tugevatoimeliste CYP3A inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, atazanavir, indinavir, nefasodoon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromütsiin, vorikonasool) samaaegne manustamine tõstab kabasitakseeli kontsentratsiooni. Seetõttu tuleb vältida koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A inhibiitoritega. Samaaegsel ravil mõõdukate CYP3A inhibiitoritega peab olema ettevaatlik (vt lõik 5.2).

CYP3A indutseerijad

Ehkki formaalseid koostoimeuuringuid kabasitakseeliga ei ole tehtud, on ootuspärane, et tugevatoimeliste CYP3A indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal) samaaegne manustamine langetab kabasitakseeli kontsentratsiooni.

Seetõttu tuleb vältida koosmanustamist tugevatoimeliste CYP3A indutseerijatega (vt lõik 5.2).Lisaks peavad patsiendid hoiduma naistepuna ürdi kasutamisest.

OATP1B1

On tõendatud, et kabasitakseel pärsib in vitro orgaaniliste anioonide transportpolüpeptiidide OATP1B1 transportvalke. Koostoime risk OATP1B1 substraatidega (nt statiinid, valsartaan, repagliniid) on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu. Enne infusiooni ja vähemalt 3 tundi pärast infusiooni lõppu on soovitatav jätta 12-tunnine vahemik enne OATP1B1 substraatide manustamist.

Vaktsineerimised

Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine tsütotoksilisest keemiaravist tingitud puuduliku immuunsusega patsientidele võib põhjustada tõsiseid või fataalseid infektsioone. Kabasitakseeliga ravitavate patsientide vaktsineerimist nõrgestatud elusvaktsiinidega peab vältima. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid ravivastus neile vaktsiinidele võib olla nõrgem.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kabasitakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. Loomkatsed on näidanud reproduktiivsustoksilisust maternotoksilistes annustes (vt lõik 5.3) ning et kabasitakseel läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib rasedatele naistele manustatud kabasitakseel kahjustada loodet.

Kabasitakseeli ei soovitata raseduse ajal ning rasestumisvõimelistele naistele, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomkatsetest näitavad kabasitakseeli ja selle metaboliitide eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada ohtu imikule.

Imetavad emad ei tohi kabasitakseeli kasutada.

Fertiilsus

Kabasitakseel kahjustas loomkatsetes isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemi, mõjutamata funktsionaalselt fertiilsust (vt lõik 5.3). Arvestades taksaanide farmakoloogilist toimet ja genotoksilist potentsiaali ning antud klassi mitmete toimeianete mõju fertiilsusele loomkatsetes, ei saa välistada mõju meeste fertiilsusele.

Võimaliku mõju tõttu meessugurakkudele ning võimalikule kokkupuutele seemnevedeliku vahendusel, peavad kabasitakseeliga ravitavad mehed rakendama efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid kogu ravi vältel ning kuni 6 kuud pärast kabasitakseeli viimase annuse manustamist. Võimaliku kokkupuute vältimiseks seemnevedeliku vahendusel peavad kabasitakseeliga ravitavad mehed vältima teiste isikute kokkupuudet ejakulaadiga kogu ravi vältel. Meestele peab soovitama sperma konserveerimise alast nõustamist enne ravi alustamist kabasitakseeliga. 

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ohutusprofiili põhjal võib kabasitakseelil olla mõõdukas mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, sest see võib põhjustada väsimust ja pearinglust. Patsientidele tuleb soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui neil on need kõrvaltoimed ravi ajal.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

JEVTANA ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hinnati 371 patsiendil hormoonrefraktaarse metastaatilise eesnäärmevähiga, keda raviti kabasitakseeliga annuses 25 mg/m2 üks kord iga kolme nädala järel randomiseeritud avatud kontrollitud III faasi uuringus. Ravi kestuse mediaan JEVTANA’ga oli 6 tsüklit.

Kõige sagedasemad (≥10%) kõrvaltoimed kõikides raskusastmetes olid aneemia (97,3%), leukopeenia (95,6%), neutropeenia (93,5%), trombotsütopeenia (47,4%) ja diarröa (46,6%). Kõige sagedasemad (≥5%) ≥3. raskusastmega kõrvaltoimed JEVTANA rühmas olid neutropeenia (81,7%), leukopeenia (68,2%), anaeemia (10,5%), febriilne neutropeenia (7,5%), diarröa (6,2%).

Ravi JEVTANA’ga katkestati kõrvaltoimete tõttu 68 patsiendil (18,3%). Kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks, mille tõttu tuli ravi JEVTANA’ga katkestada, oli neutropeenia.

Kõrvaltoimete kokkuvõte koondtabelina

Kõrvaltoimed on loetletud Tabelis 2 vastavalt MedDRA organsüsteemi klassidele ja sageduskategooriatele. Igas sageduskategoorias on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete raskusaste vastab CTCAE 4.0 määratlusele (≥3. raskusaste = G≥3). Sagedused hõlmavad kõiki raskusastmeid ning on määratletud järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 2: kõrvaltoimed ja hematoloogilised kõrvalekalded, millest teatati JEVTANA ja prednisooni või prednisolooni kombinatsioonravi korral TROPIC uuringus (n=371). Organsüsteemi klass	Kõrvaltoime		Kõik raskusastmed n (%)		≥3. raskusaste n (%)
Väga sage			Sage
Infektsioonid ja infestatsioonid	Septiline šokk		4 (1,1)		4 (1,1)
Sepsis		4 (1,1)		4 (1,1)
Tselluliit		6 (1,6)		2 (0,5)
Kuseteede infektsioon		27 (7,3)		4 (1,1)
Gripp		11 (3)		0
Tsüstiit		10 (2,7)		1 (0,3)
Ülemiste hingamisteede infektsioon		10 (2,7)		0
Herpes zoster		5 (1,3)		0
Kandidoos		4 (1,1)		0
Vere ja lümfisüsteemi häired	Neutropeeniaa*		347 (93,5)		303 (81,7)
Aneemiaa		361 (97,3)		39 (10,5)
Leukopeeniaa		355 (95,7)		253 (68,2)
Trombotsütopeeniaa		176 (47,4)		15 (4)
Febriilne neutropeenia		28 (7,5)		28 (7,5)
Immuunsüsteemi häired	Ülitundlikkus		5 (1,3)		0

 

Valitud kõrvaltoimete kirjeldused

Neutropeenia ja sellega seotud kliinilised juhud

≥3. raskusastmega neutropeenia esinemissagedus laboriandmete põhjal oli 81,7%. ≥3. raskusastmega kliinilise neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedus kõrvaltoimetena oli vastavalt 21,3% ja 7,5%. Neutropeenia oli kõige sagedasem kõrvaltoime, mis viis ravi katkestamiseni (2,4%).

Neutropeeniliste tüsistuste hulka kuulusid neutropeenilised infektsioonid (0,5%), neutropeeniline sepsis (0,8%) ja septiline šokk (1,1%), mis mõnel juhul lõppes fataalselt.

On tõestatud, et G-CSF’i kasutamine vähendab neutropeenia tekkesagedust ja raskusastet (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 

Südame häired ja arütmiad

Kabasitakseeliga esines igas raskusastmes südamehäireid sagedamini; neist 6 patsiendil (1,6%) oli ≥3. raskusastme südame rütmihäire. Tahhükardiat esines kabasitakseeliga 1,6%, ükski ei olnud ≥3. raskusastmega. Kodade virvenduse esinemissagedus kabasitakseeli rühmas oli 1,1%. Südamepuudulikkust esines kabasitakseeliga sagedamini, juhuterminist teatati 2 patsiendil (0,5%). Kabasitakseeli rühmas suri üks patsient südamepuudulikkuse tõttu. Fataalsest vatsakeste fibrillatsioonist teatati 1 patsiendil (0,3%) ning südameseiskusest 2 patsiendil (0,5%). Ükski juht ei olnud uurija hinnangul ravimiga seotud.

Muud laboratoorsed kõrvalekalded

≥3. raskusastme aneemia, ASAT, ALAT ja bilirubiinisisalduse tõusu esinemissagedused laboratoorse leiu alusel olid vastavalt 10,6%; 0,7%; 0,9% ja 0,6%.

Seedetrakti häired:

Täheldatud on koliiti, enetrokoliiti, gastriiti, neutropeenilist koliiti. Teatatud on ka seedetrakti verejooksust ja perforatsioonist, iileusest ja sooleobstruktsioonist (vt lõik 4.4).

Lapsed (vt lõik 4.2)

Muud eripopulatsioonid

Eakad

371 patsiendi hulgas, keda raviti JEVTANA’ga eesnäärmevähi uuringus, oli 240 patsienti 65-aastased või vanemad, k.a 70 patsienti vanuses üle 75 aasta.

65-aastastel ja vanematel patsientidel teatati järgnevatest kõrvaltoimetest esinemissagedusega 5% (võrrelduna vastav esinemissagedus noorematel): väsimus (40,4% versus 29,8%), kliiniline neutropeenia (24,2% versus 17,6%), asteenia (23,8% versus 14,5%), püreksia (14,6% versus 7,6%), pearinglus (10,0% versus 4,6%), kuseteede infektsioon (9,6% versus 3,1%) ja dehüdratsioon (6,7% versus 1,5%).

Järgnevate ≥3. raskusastme kõrvaltoimete esinemissagedus oli 65-aastastel patsientidel kõrgem kui noorematel: neutropeenia laboratoorse leiu alusel (86,3% versus 73,3%), kliiniline neutropeenia (23,8% versus 16,8%) ja febriilne neutropeenia (8,3% versus 6,1%), vt lõigud 4.2 ja 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

JEVTANA’le ei ole teadaolevat antidooti. Üleannustamise prognoositavad kõrvaltoimed seisnevad kõrvaltoimete ägenemises luuüdi supressiooni ja seedetrakti häiretena.

Üleannustamise korral peab patsienti hoidma spetsialiseerunud osakonnas hoolika jälgimise all. Patsientidele tuleb manustada G-CSF’i nii ruttu kui võimalik pärast üleannustamise avastamist. Tuleb rakendada teisi asjakohaseid sümptomaatilisi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD04

Toimemehhanism

Kabasitakseel on kasvajavastane aine, mis toimib, häirides rakkude mikrotubulaarset võrgustikku. Kabasitakseel seondub tubuliiniga ning soodustab mikrotuubulite moodustumist tubuliinist, takistades samal ajal nende lagundamist. See viib mikrotuubulite stabiliseerumiseni, mille tulemuseks on rakkude mitootilise ja interfaasifunktsioonide pärssimine. 

Farmakodünaamilised toimed

Kabasitakseelil oli laiaspektriline kasvajavastane aktiivsus inimese kaugelearenenud kasvajakoe siirikutesse hiirtel. Kabasitakseel toimib dotsetakseel-tundlikele kasvajatele. Lisaks toimis kabasitakseel kasvajamudelitele, mis olid resistentsed keemiaravile, k.a dotsetakseel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

JEVTANA efektiivsust ja ohutust kombinatsioonravis prednisooni või prednisolooniga hinnati randomiseeritud, avatud, rahvusvahelises, mitmekeskuselises, III faasi uuringus patsientidega, kellel oli hormoonravile refraktaarne metastaatiline eesnäärmevähk, mida oli eelnevalt ravitud dotsetakseeli sisaldava raviskeemi alusel.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid progressioonivaba elulemus (PFS), määratletuna ajana randomiseerimishetkest kuni kasvaja progressioonini, prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) progressioonini, valu progressioonini või surmani mistahes põhjusel, misiganes esimesena toimus; kasvaja ravivastuse määr RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) kriteeriumite alusel; PSA progressioon, määratletuna kui PSA tõus ≥25% ravile mitteallunud juhtudel või >50% ravile allunud juhtudel; PSA ravivastus (PSA sisalduse langus seerumis vähemalt 50%); valu progresseerumine (hinnatuna McGill-Melzack’i küsimustiku PPI skaala (Present Pain Intensity) ja valuvaigisti skoori (AS, analgesic score) alusel) ning valu ravivastus, määratletuna kui PPI mediaani enam kui 2-punktiline vähenemine ilma AS kaasuva tõusuta või valuvaigistite kasutamise vähenemine ≥50% AS-i keskmisest lähteväärtusest ilma valu kaasuva lisandumiseta.

Kokku 755 patsienti randomiseeriti saama ravi JEVTANA’ga annuses 25 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 10 mg suu kaudu iga päev, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n=378) või mitoksantrooniga annuses 12 mg/m2 intravenoosselt iga 3 nädala järel koos prednisooni või prednisolooniga 10 mg suu kaudu iga päev, kokku maksimaalselt 10 tsüklit (n=377).

Uuringusse kaasati patsiente vanuses üle 18 aasta, kellel oli hormoonravile refraktaarne metastaatiline eesnäärmevähk, mis oli mõõdetav RECIST kriteeriumite alusel, või mittemõõdetav haigus koos PSA taseme tõusu või uute kollete ilmnemisega ning ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime 0...2. Patsientidel pidi olema neutrofiile >1500/mm3, trombotsüüte >100000/mm3, hemoglobiin >10 g/dl, kreatiniin <1,5 x ULN, üldbilirubiin <1 x ULN, ASAT ja ALAT <1,5 x ULN.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel viimase 6 kuu jooksul oli olnud südame paispuudulikkus või müokardi infarkt, ning ravimata südamearütmiaga, isheemiatõvega ja/või hüpertensiooniga patsiente.

Ravihaarade demograafilised näitajad, k.a vanus, rass ja ECOG sooritusvõime (0...2) olid hästi tasakaalus. JEVTANA rühmas oli keskmine vanus 68 aastat (vahemik 46...92) ning rassiline jaotus oli 83,9% europiidne; 6,9% aasia/idamaa; 5,3% mustanahalised ja 4% muud.

Ravitsüklite arvu mediaan oli JEVTANA rühmas 6 ja mitoksantrooni rühmas 4. Patsientide osakaal, kellel viidi uuringuravi lõpuni (10 tsüklit) oli JEVTANA rühmas 29,4% ja võrdlusravi rühmas 13,5%.

Üldine elulemus oli JEVTANA’ga oluliselt pikem kui mitoksantrooniga (vastavalt 15,1 kuud versus 12,7 kuud); surmarisk vähenes mitoksantrooniga võrreldes 30% (vt Tabel 3 ja Joonis 1).

59 patsiendist koosnevale alarühmale (29 patsienti JEVTANA haaras, 30 patsienti mitoksantrooni haaras) manustati eelnevalt dotsetakseeli kumulatiivne annus <225 mg/m2. Selle patsientide rühma üldine elulemus ei erinenud olulisel määral (HR (95%CI) 0,96 (0,49...1,86)).

Tabel 3: JEVTANA efektiivsus hormoonravile refraktaarse metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide ravis. 12

JEVTANA + prednisoon n=378		mitoksantroon + prednisoon n=377
Üldine elulemus
Surnud patsientide arv (%)	234 (61,9%)		279 (74%)
Elulemuse mediaan kuudes (95% CI)	15,1 (14,1...16,3)		12,7 (11,6...13,7)
Riskide suhe (HR)1 (95% CI)		0,70 (0,59...0,83)
p-väärtus		<0,0001

 

PFS paranes JEVTANA haaras, võrreldes mitoksantrooni haaraga: vastavalt 2,8 (2,4…3,0) kuud versus 1,4 (1,4…1,7) kuud, HR (95%CI) 0,74 (0,64…0,86), p<0,0001.

Kasvaja ravivastuse määr oli JEVTANA ravihaaras oluliselt kõrgem kui mitoksantrooni haaras: vastavalt 14,4% (95%CI: 9,6...19,3) ja 4,4% (95%CI: 1,6...7,2), p=0,0005.

Sekundaarsed PSA tulemusnäitajad olid JEVTANA haaras positiivsed. Aja mediaan PSA progressioonini oli JEVTANA haaras 6,4 kuud (95%CI: 5,1...7,3), võrreldes 3,1 kuuga (95%CI: 2,2...4,4) mitoksantrooni haaras; HR 0,75 (95%CI: 0,63...0,90), p=0,0010. PSA ravivastuse määr oli JEVTANA haara patsientidel 39,2% (95%CI: 33,9...44,5) versus 17,8% mitoksantrooni haara patsientidel (95% CI: 13,7...22,0), p=0,0002.

Valu progressiooni ja valu ravivastuse määra erinevus ravihaarade vahel ei olnud statistiliselt oluline.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada JEVTANA’ga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta eesnäärmevähi näidustusel (vt lõik 4.2). 

5.2 Farmakokineetilised omadused

Populatsiooni farmakokineetika analüüs teostati 170 patsiendil, k.a soliidtuumoritega patsiendid (n=69), metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid (n=34) ja metastaatilise eesnäärmevähiga patsiendid (n=67). Nendele patsientidele manustati kabasitakseeli annuses 10...30 mg/m2 iga nädal või iga 3 nädala järel.

Imendumine

Pärast kabasitakseeli manustamist 1-tunnise infusioonina annuses 25 mg/m2 metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidele (n=67) oli Cmax 226 ng/ml (variatsioonikoefitsent (CV): 107%) ning saavutati 1-tunnise infusiooni lõpuks (Tmax). Keskmine AUC oli 991 ng.h/ml (CV: 34%).

Kaugelearenenud soliidtuumoritega patsientidel (n=126) ei täheldatud annusvahemikus 10...30 mg/m2 annuse proportsionaalsuses suuremaid kõrvalekaldeid.

Jaotumine

Püsitasakaalu korral oli jaotusruumala (Vss) 4870 l (2640 l/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2).

In vitro seondus kabasitakseel inimese seerumvalkudega 89%...92%, mittesatureeruvalt kuni 50000 ng/ml, mis ületab kliinilistes uuringutes täheldatud maksimaalse kontsentratsiooni. Kabasitakseel seondub peamiselt seerumalbumiiniga (82,0%) ja lipoproteiinidega (87,9% HDL, 69,8% LDL ja 55,8% VLDL). Vere-plasma kontsentratsioonide suhe inimese veres in vitro oli vahemikus 0,90...0,99, mis näitab, et kabasitakseel jaotub võrdselt vere ja plasma vahal.

Biotransformatsioon

Kabasitakseel metaboliseerub ulatuslikult maksas (>95%), peamiselt CYP3A4 isoensüümi vahendusel (80%...90%). Kabasitakseel on peamine tsirkuleeriv ühend inimese vereplasmas. Vereplasmast on kindlaks tehtud seitse metaboliiti (k.a 3 aktiivset metaboliiti, mis tekivad O-demetülatsioonil), millest peamine moodustab lähteaine süsteemsest saadavusest 5%. Inimese uriini ja roojaga eritub ligikaudu 20 kabasitakseeli metaboliiti.

In vitro uuringute põhjal on võimalik peamiselt CYP3A substraadiks olevate ravimite pärssimine kabasitakseeli poolt kliinilist tähendust omavas kontsentratsioonis.

Kliiniline uuring on näidanud, et kabasitakseel (25 mg/m2, manustatuna ühekordselt 1-tunnise infusioonina) ei mõjuta midasolaami, CYP3A testsubstraadi, sisaldust vereplasmas. Seetõttu ei ole terapeutilistes annustes CYP3A substraatide ja kabasitakseeli koosmanustamisel patsientidele kliiniline mõju ootuspärane..

Teiste CYP ensüümide (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 ja 2D6) substraadiks olevate ravimite võimaliku pärssimise ohtu ei ole nagu ei ole ka ohtu CYP1A, CYP2C9 ja CYP3A induktsiooniks kabasitakseeli mõjul. Kabasitakseel ei pärssinud in vitro varfariini peamist biotransformatsiooniteed 7-hüdroksüvarfariiniks, mida vahendab CYP2C9. Seetõttu ei ole ootuspärane kabasitakseeli farmakokineetiline koostoime varfariiniga in vivo. Tugevatoimeline CYP3A indutseerija või pärssija võib mõjutada kabasitakseeli kontsentratsiooni vereplasmas, sest kabasitakseel metaboliseerub peamiselt CYP3A vahendusel. Prednisoon või prednisoloon, manustatuna annuses 10 mg päevas, ei mõjutanud kabasitakseeli farmakokineetikat.

Kabasitakseel ei pärssinud in vitro multiravimresistentseid valke (MRP): MRP1 ja MRP2 või orgaaniliste katioonide transporterit (OCT1). Kabasitakseel pärssis P-glükoproteiin- (PgP-) transporti (digoksiin, vinblastiin) ja rinnavähiresistentseid valke (BRCP) (metotreksaat) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi OATP1B3 (CCK8) kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi vähemalt 15 korda, kuid pärssis OATP1B1 (östradiool-17β-glükuroniid) transporti kontsentratsioonides, mis ületasid kliinilisi ainult 5 korda. Seetõttu on koostoimete oht MRP, OCT1, PgP ja OATP1B3 substraatidega in vivo annusega 25 mg/m2 ebatõenäoline. Koostoime risk OATP1B1 transporteriga on võimalik, eriti infusiooni ajal (1 tund) ja kuni 20 minutit pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast [14C]-kabasitakseeli 1-tunnist infusiooni annuses 25 mg/m2, elimineerus ligikaudu 80% manustatud annusest 2 nädalaga. Kabasitakseel eritub peamiselt roojaga mitmete metaboliitidena 

(76% annusest); vähem kui 4% manustatud annusest eritub neerude kaudu kabasitakseeli ja selle metaboliitidena (2,3% manustatud ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga).

Kabasitakseelil on kõrge plasmakliirens 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 patsiendil, kelle kehapindala mediaan on 1,84 m2) ja pikk terminaalne poolväärtusaeg 95 tundi.

QT-intervalli pikenemine

Mitmekeskuselises avatud ühe rühmaga uuringus manustati 94 hinnatavale soliidtuumoriga patsiendile kabasitakseeli annuses 25 mg/m² iga 3 nädala järel. Esimese tsükli 1. päeval kuni 24 tunni vältel tehtud mõõtmised ei näidanud QTc keskmise intervalli muutust >10 ms lähteväärtusega võrreldes. Uuringuprotokolli piirangute tõttu ei saa välistada kabasitakseelist tingitud QTc intervalli vähest pikenemist (nt <10 ms).

Eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Populatsiooni farmakokineetika analüüsis 70 patsiendiga vanuses 65 aastat ja üle selle (57 patsienti vanuses 65...75 ja 13 patsienti üle 75 aasta) ei täheldatud vanuse mõju kabasitakseeli farmakokineetikale.

Lapsed

JEVTANA ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud.

Maksakahjustus

Formaalseid uuringuid maksakahjustusega patsientidel ei ole tehtud. Kabasitakseel elimineerub peamiselt metabolismi teel, mistõttu on ootuspärane süsteemse saadavuse suurenemine.

Neerukahjustus

Kabasitakseel eritub neerude kaudu minimaalselt (2,3% annusest). Kabasitakseeli formaalseid farmakokineetika uuringuid neerukahjustusega patsientidel ei ole tehtud. Populatsiooni farmakokineetika analüüs 170 patsiendil, mis hõlmas 14 patsienti mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 30...50 ml/min) ja 59 patsienti kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens vahemikus 50...80 ml/min) näitas siiski, et kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjuta oluliselt kabasitakseeli farmakokineetikat.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid koertel pärast ühekordset, 5-päevase või nädalase intervalliga manustamist kliinilisest madalama süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid arteriolaarne/periarteriolaarne maksanekroos, sapijuhade hüperplaasia ja/või hepatotsellulaarne nekroos (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mis ilmnesid rottidel korduvmanustamise toksilisuse uuringutes kliinilisest kõrgema süsteemse saadavuse korral ning millel võib olla kliiniline tähendus, olid silmakahjustused, mida iseloomustas silmaläätse subkapsulaarsete kiudude turse/degeneratsioon. Need toimed olid osaliselt pöörduvad 8 nädala pärast.

Kartsinogeensusuuringuid ei ole kabasitakseeliga tehtud.

Kabasitakseel ei kutsunud esile mutatsioone bakteriaalse pöördmutatsiooni (Ames’i) proovis. Kabasitakseel ei olnud klastogeenne in vitro katses inimese lümfotsüütidega (ei põhjustanud kromosoomide strukturaalseid kõrvalekaldeid, kuid suurendas polüpoidsete rakkude arvu) ja põhjustas mikrotuumakeste arvu suurenemist rottidel in vivo katses. Need genotoksilisuse ilmingud tulenevad siiski aine farmakoloogilisest toimest (tubuliini depolümerisatsiooni pärssimine) ning sama on täheldatud sarnase farmakoloogilise toimega teiste ravimite puhul.

Kabasitakseel ei mõjutanud isasrottide paaritumiskäitumist või fertiilsust. Korduvmanustamise toksilisuse uuringutes täheldati rottidel seemnepõie degeneratsiooni ja seemnejuha atroofiat munandites ning koertel munandite degeneratsiooni (minimaalset üksikute epiteelirakkude nekroosi 

munandimanustes). Süsteemne saadavus loomadel oli sama, mis inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel.

Kabasitakseeli intravenoosne manustamine emasrottidele üks kord päevas 6. kuni 17. gestatsioonipäevani põhjustas embrüofetaalset toksilisust, mis oli seotud toksilisusega emasloomale, ning avaldus lootesurma ja loote keskmise kaalu langusena seoses skeleti luustumise hilinemisega. Süsteemne saadavus loomadel oli madalam, kui inimestel kabasitakseeli kliiniliste annuste manustamisel. Kabasitakseel läbis rottidel platsentaarbarjääri.

Rottidel erituvad kabasitakseel ja selle metaboliidid rinnapiimaga koguses, mis moodustab kuni 1,5% manustatud annusest 24 tunni jooksul.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringute tulemused näitasid, et JEVTANA kasutamine ei ohusta olulisel määral veekeskkonda (kasutamata ravimi hävitamise kohta vt lõik 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kontsentraat

Polüsorbaat 80

Sidrunhape

Lahusti

Etanool 96%

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Infusioonilahuse valmistamisel ja manustamisel ei tohi kasutada PVC-st infusioonimahuteid või polüuretaanist infusioonikomplekte.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid:

3 aastat

Pärast avamist:

Kontsentraadi ja lahusti viaalid tuleb kohe ära kasutada. Kui neid kohe ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest.

Pärast kontsentraadi esmast lahjendamist lahustiga:

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 1 tunni jooksul ümbritseval temperatuuril (15°C...30°C). Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb kontsentraadi-lahusti segu otsekohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest, mis tavaliselt ei ületa 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Pärast lõplikku lahjendamist infusioonikotis/-pudelis:

Infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 8 tunni jooksul ümbritseval temperatuuril (k.a 1-tunnine infusiooniaeg) ning 48 tundi külmkapis (k.a 1-tunnine infusiooniaeg).

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb infusioonilahus otsekohe ära kasutada. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kasutaja kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest, mis tavaliselt ei ületa 24 tundi 

temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahustamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30° C.

Mitte hoida külmkapis.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühes pakis on üks viaal kontsentraadiga ja üks viaal lahustiga.

 Kontsentraat: 1,5 ml kontsentraati 15 ml läbipaistvast klaasist viaalis (I tüüp), suletuna halli kloorbutüül-kummikorgiga, mis on kaetud alumiiniumkattega ning helerohelise äratõmmatava plastkaanega. Iga 1,5 ml nominaalmahuga viaal sisaldab 60 mg kabasitakseeli (täitemaht: 73,2 mg kabasitakseeli/1,83 ml). See täitemaht on kindlaks tehtud JEVTANA tootearenduse käigus, et kompenseerida vedelikukadu eelsegu valmistamisel. Selline ületäide tagab, et pärast lahjendamist JEVTANA lahusti kogumahuga on eelsegu maht minimaalselt 6 ml, mis sisaldab JEVTANA-t 10 mg/ml, kooskõlas pakendimärgistusega 60 mg viaali kohta.

 Lahusti: 4,5 ml lahustit 15 ml läbipaistvast klaasist viaalis (I tüüp), suletuna halli kloorbutüül-kummikorgiga, mis on kaetud kuldset värvi alumiiniumkattega ning värvitu äratõmmatava plastkaanega. Iga viaali nominaalmaht on 4,5 ml (täitemaht 5,67 ml). Selline täitemaht on kindlaks tehtud tootearenduse käigus ja ületäide tagab JEVTANA eelsegu lahuse kontsentratsiooni 10 mg/ml pärast lahustiviaali kogu sisu lisamist JEVTANA 60 mg/ml kontsentraadi viaali.

 

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

JEVTANA’t tohivad ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemises koolitatud töötajad. Rasedad ei tohi ravimit käsitseda. Nagu teistegi kasvajavastaste ravimitega peab JEVTANA lahuste valmistamisel ja käsitsemisel olema ettevaatlik ning kasutama kaitseseadmeid, isiklikku kaitsevarustust (nt kindad) ja rakendama ettevalmistavaid protseduure. Naha kokkupuutel JEVTANA’ga käsisemisprotsessi mistahes etapis tuleb nahka otsekohe hoolikalt pesta rohke vee ja seebiga. Kokkupuutunud limaskesti peab otsekohe rohke veega hoolikalt pesema.

Lahustage alati infusioonilahuse kontsentraat kaasasoleva lahustiga enne lisamist infusioonilahusele.

Infusioonilahus tuleb valmistada aseptiliselt järgneva kaheastmelise lahjendusprotsessi käigus.

1. aste: infusioonilahuse kontsentraadi esmane lahjendamine kaasasoleva lahustiga.

 Pange valmis JEVTANA kontsentraadi viaal ja kaasasolev lahusti. Kontsentraadilahus viaalis peab olema selge.

 Tõmmake kogu kaasasolev lahusti süstlasse viaali natuke kallutades ning süstige seejärel vastavasse JEVTANA kontsentraadi viaali. Vältimaks lahusti süstimise ajal vahu teket nii palju kui võimalik, suunake nõel kontsentraadiviaali siseseina vastu ja süstige aeglaselt.

 Eemaldage süstal koos nõelaga ja segage õrnalt viaali korduvalt käes pöörates kuni lahus on selge ja homogeenne. Selleks võib kuluda ligikaudu 45 sekundit.

 Laske sel lahusel seista ligikaudu 5 minutit ning kontrollige seejärel, et lahus on homogeenne ja selge. Vahu püsimine selle aja jooksul on normaalne.

 

Saadud kontsentraadi-lahusti segu sisaldab kabasitakseeli 10 mg/ml (vähemalt 6 ml väljutatavat mahtu). See tuleb otsekohe lahjendada (1 tunni jooksul) vastavalt juhistele, mida on kirjeldatud 2. astmes.

2. aste: infusioonilahuse valmistamine.

 Vastavalt patsiendi jaoks vajalikule annusele tõmmake nõutav kogus JEVTANA 10 mg/ml kontsentraadi-lahusti segu gradueeritud süstlasse. Näiteks, kui JEVTANA annus on 45 mg, on

vaja 4,5 ml 1. astmes valmistatud kontsentraadi-lahusti segu. Nõutava annuse saamiseks võib vaja minna rohkem kui üks viaalitäis kontsentraadi-lahusti segu.

 Vahu tõttu, mis võib püsida 1. astmes valmistatud lahusega viaali seintel, on eelistatav suunata süstlanõel lahust väljutades selle keskele.

 Kasutage PVC-vaba infusioonimahutit ning süstige väljutatud kogus kas 5% glükoosi või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusesse. Infusioonilahuse kontsentratsioon peab olema vahemikus 0,10 mg/ml kuni 0,26 mg/ml.

 Eemaldage süstal ja segage infusioonikoti või –pudeli sisu seda käes raputades.

JEVTANA infusioonilahus tuleb kohe ära kasutada. Kasutusvalmis lahuse säilitusaeg võib siiski olla pikem spetsiifiliste tingimuste järgmisel, mida on kirjeldatud lõigus 6.3. Sarnaselt kõikide parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb valmis infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu see võib aja jooksul kristalliseeruda. Sellisel juhul ei tohi infusioonilahust kasutada vaid see tuleb hävitada.

Manustamiseks soovitatakse infusioonisüsteemisisest filtrit ava nominaalse läbimõõduga 0,22 mikromeetrit (väljendatud ka 0,2 mikromeetrina).

Ärge kasutage PVC-st infusioonimahuteid või polüuretaanist infusioonikomplekte JEVTANA lahustamiseks ja manustamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F - 75008 Paris

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/676/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel