Instanyl - Instanyl ravimi omaduste kokkuvõtem LISA I

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Instanyl 50 mikrogrammi/annus, ninasprei, lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab fentanüültsitraati koguses, mis vastab 500 mikrogrammile fentanüülile.

1 annus (100 mikroliitrit) sisaldab 50 mikrogrammi fentanüüli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Ninaspei, lahus (ninasprei).

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Instanyl on näidustatud läbimurdevalu raviks täiskasvanutel, kes juba saavad säilitusravi opioididega kroonilise vähivalu tõttu. Läbimurdevalu kujutab endast mööduvat valu ägenemise episoodi, mis tekib muidu adekvaatselt kontrollitud püsiva valu foonil.

Säilitusravi opioididega saavateks patsientideks loetakse patsiendid, kes vähemalt ühe nädala vältel või kauem on kasutanud ööpäevas vähemalt 60 mg suukaudset morfiini, tunnis vähemalt 25 mikrogrammi transdermaalset fentanüüli, ööpäevas vähemalt 30 mg oksükodooni, ööpäevas vähemalt 8 mg suukaudset hüdromorfooni või mõne muu opioidi ekvianalgeetilist annust.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada ja see peab hiljem toimuma arsti järelevalve all, kes omab kogemusi vähihaigete valuravis opioididega. Arstid peavad alati arvestama fentanüüli kuritarvitamise võimalusega.

Iga patsiendi annus tuleb individuaalselt tiitrida, nii et see tagaks adekvaatse analgeesia minimaalsete kõrvaltoimete juures. Annuse tiitrimise ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida. Enne annuse suurendamist peab patsient eelnevalt konsulteerima tervishoiutöötajaga.

Annustamine

Kliinilistes uuringutes ei sõltunud läbimurdevalu raviks vajalik Instanyl’i annus ööpäevasest opioidi säilitusravi annusest (vt lõik 5.1).

Maksimaalne ööpäevane annus: kuni nelja läbimurdevalu episoodi ravi ööpäevas maksimaalselt kahe annusega, mille vahel on vähemalt 10 minutiline ajaline intervall.

Nii annuse tiitrimise kui ka säilitsravi perioodil võib Instanyl’i uue läbimurdevalu episoodi raviks kasutada kõige varem nelja tunni möödudes eelmisest manustamisest.

Enne Instanyl’i annuse tiitrimise alustamist peab patsiendi püsiv taustavalu olema kroonilise opioidraviga adekvaatselt kontrollitud ning ööpäevas ei tohiks esineda rohkem kui neli läbimurdevalu episoodi.

Annuse tiitrimine

Annuse tiitrimise metoodika

Esialgne kasutatav annus on 50 mikrogrammi ühte ninasõõrmesse, seejärel võib annust olemasolevaid tugevusi (50, 100 ja 200 mikrogrammi) kasutades vastavalt vajadusele suurendada. Kui pärast esimese annuse manustamist ei saavutata adekvaatset analgeesiat, siis võib kõige varem 10 minuti pärast sama tugevusega teise annuse manustada teise ninasõõrmesse. Igat tiitrimise astet (kasutatavat tugevust) tuleb hinnata mitme valuepisoodi puhul.

Kui ülalkirjeldatud tiitrimise astmeid kasutades on kindlaks tehtud patsiendile sobiv annus, siis jätkatakse säilitusravi selle Instanyl’i tugevusega. Kui valu leevendav toime on ebapiisav, siis võib kõige varem 10 minuti pärast manustada uue annuse.

Säilitusravi

Üldreeglina tuleb säilitusravis kasutatavat Instanyl’i tugevust suurendada, kui patsient vajab mitme järjestikuse läbimurdevalu episoodi korral enam kui ühte annust.

Annuse kohandamine

Kui 24-tunnise perioodi vältel esineb pidevalt üle nelja läbimurdevalu episoodi, siis peab patsient ühendust võtma oma arstiga, et hinnata püsiva taustavalu raviks kasutatava kroonilise opioidravi annuse sobivust.

Talumatute või püsivate kõrvaltoimete tekkimisel võib olla vajalik kasutatavat Instanyl’i annust vähendada või vahetada see mõne muu analgeetikumi vastu.

Ravi Instanyl’iga tuleb lõpetada kohe, kui patsiendil ei esine enam läbimurdevalu episoode. Püsiva taustavalu ravi peab jätkuma endisel moel.

Ravi lõpetamine

Kui igasuguse opioidravi lõpetamine on vajalik, siis tuleb patsienti hoolikalt jälgida, sest võimalike võõrutusnähtude tekke vältimiseks tuleb opioidi annust vähendada järk-järgult.

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed

Instanyl’i ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aastat pole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Algannus 50 mikrogrammi

- Manustage üks Instanyl’i annus

- Oodake 10 minutit

Sobiv annus on leitud

Adekvaatne valuvaigistav toime pärast ühe annuse manustamist

Jah

Ei

Manustage sama annus veelkord.

Järgmise valuepisoodi korral kaaluge suurema tugevuse kasutamist

Eakad patsiendid

Instanyl’i farmakokineetilised, efektiivsus- ja ohutusandmed üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. Eakatel patsientidel võib ravimi kliirens olla vähenenud, poolväärtusaeg pikenenud ja suurem tundlikkus fentanüüli suhtes kui noorematel patsientidel. Seetõttu tuleb eakate, kahhektiliste või nõrgestatud patsientide ravimisel olla ettevaatlik.

Kliinilistes uuringutes kaldusid eakad patsiendid kasutama väiksemat Instanyl’i efektiivset tugevust kui alla 65-aastased patsiendid. Instanyl’i annuse tiitrimisel eakatel patsientidel tuleb olla eriti ettevaatlik.

Maksapuudulikkus

Mõõduka kuni raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb Instanyl’i kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Neerupuudulikkus

Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel tuleb Instanyl’i kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Instanyl on mõeldud intranasaalseks manustamiseks.

Manustamisviis:

Instanyl’i manustamise ajal on soovitatav, et patsient seisaks või istuks püstises asendis.

Pärast igakordset kasutamist tuleb ninasprei otsik ära puhastada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Opioidsäilitusravi mittesaavad patsiendid, sest neil on suurem risk respiratoorseks depressiooniks.

Muu ägeda valu ravi, välja arvatud läbilöögivalu.

Raske hingamise pärssumine või tõsine obstruktiivne kopsuhaigus.

Varasem näopiirkonna kiiritusravi.

Korduvad ninaverejooksud (vt lõik 4.4)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu kõigi tugevatoimeliste opioidide puhul, võib ka fentanüüli kasutamisel tekkida hingamise pärssumine ning patsiente tuleb selles suhtes hoolikalt jälgida. Kroonilist opioidravi saavatel patsientidel tekib hingamise pärssumise suhtes tavaliselt tolerants, mistõttu hingamise pärssumise risk nimetatud haigetel on väiksem. Samaaegne kesknärvisüsteemi toimivate ravimite kasutamine võib hingamise pärssumise tekkeriski suurendada (vt lõik 4.5).

Hingamise pärssumine

Krooniliste obstruktiivsete kopsuhaigustega patsientidel võib fentanüül põhjustada tõsisemaid kõrvaltoimeid. Neil haigetel pärsivad opioidid hingamiskeskust ning suurendavad hingamisteede resistentsust.

Kroonilised kopsuhaigused

Fentanüüli kasutamisel mõõduka kuni raske maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Maksa- ja neerupuudulikkuse mõju Instanyl’i farmakokineetikale ei ole hinnatud. Fentanüüli intravenoossel manustamisel on täheldatud maksa- ja neerupuudulikkusest tingitud fentanüüli kliirensi muutusi, mille põhjuseks on muutused metaboolses kliirensis ja plasmavalkude sisalduses.

Neeru- või maksapuudulikkus

Fentanüüli kasutamisel tuleb olla ettevaatlik nende patsientide puhul, kel esinevad suurenenud koljusisese rõhu tunnused, teadvuse hägunemine või kooma.

Suurenenud koljusisene rõhk

Ajukasvaja või peavigastusega patsientidel tuleb Instanyl’i kasutamisel olla ettevaatlik.

Fentanyl võib põhjustada bradükardiat. Fentanüüli tuleb kasutada eelnevalt teadaolevate bradüarütmiatega patsientidel ettevaatusega. Opioidid võivad põhjustada hüpotooniat, eelkõige hüpovoleemiaga patsientidel. Seetõttu tuleb Instanyl’i kasutamisel hüpotoonia ja/või hüpovoleemiaga patsientidel olla ettevaatlik.

Südamehaigused

Instanyli manustamisel koos ravimitega, mis mõjutavad serotoninergilist neurotransmitterite süsteemi, tuleb olla ettevaatlik.

Serotoniinisündroom

Kasutamisel koos serotoninergiliste ravimitega, nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) ja serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d), ja ravimitega, mis kahjustavad serotoniini metabolismi (sh monoamiini oksüdaasi inhibiitorid [MAOI-d]), võib tekkida potentsiaalselt eluohtlik serotoniinisündroom. See võib tekkida soovitatud annuse kasutamisel.

Serotoniini sündroom võib hõlmata muutusi vaimses seisundis (nt agitatsioon, hallutsinatsioonid, kooma), autonoomset ebastabiilsust (nt tahhükardia, labiilne vererõhk, hüpertermia), neuromuskulaarseid häireid (nt hüperrefleksia, koordinatsioonihäired, jäikus) ja/või seedetrakti sümptomeid (nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb Instanyl-ravi katkestada.

Kui Instanyl’i kasutamisel tekivad korduvad ninaverejooksud või ebamugavustunne ninas, siis tuleb kaaluda mõne muu läbimurdevalu ravimeetodi kasutamist.

Ninalimaskesta seisundid

Nohuga patsientidel, kes pole saanud intranasaalseid vasokonstriktoreid, on fentanüüli üldine ekspositsioon intranasaalsel manustamisel sarnane tervete patsientide ekspositsioonile. Samaaegse kasutamise kohta koos intranasaalsete vasokonstriktoritega vaadake lõigust 4.5.

Nohu

Opioidide, sealhulgas Instanyl’i korduval manustamisel võivad tekkida tolerants ning füüsiline ja/või psüühiline sõltuvus. Siiski on iatrogeense sõltuvuse teket opioidide terapeutilisel kasutamisel vähivalu ravis täheldatud harva.

Ravimi kuritarvitamise võimalus ja sõltuvuse tekke oht

Opioidide antagonistide (näiteks naloksoon) või segatüüpi agonistidest/antagonistidest analgeetikumide (näiteks pentatsotsiin, butorfanool, buprenorfiin, nalbufiin) manustamisel võivad tekkida võõrutusnähud.

Võõrutusnähud

Ravi alustamisel Instanyl’iga tuleb muude kaasuvate haiguste raviks intranasaalselt manustatavate ravimite puhul eelistada muid manustamisteid.

Samaaegne kasutamine koos teiste intranasaalselt manustatavate ravimitega

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fentanüüli manustamine koos serotoninergiliste ravimitega, nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d) või serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d) või monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI-d), võib suurendada serotoniini sündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund, tekkeriski.

Instanyl’i ei soovitata patsientidele, kes on eelneva 14 päeva jooksul saanud ravi monoaminooksüdaasi (MAO) inhibiitoritega, sest opioidanalgeetikumide kasutamisel on teatatud raskest ja ootamatust MAO inhibiitorite toime tugevnemisest.

Fentanüül metaboliseerub inimesel peamiselt tsütokroom P450 3A4 ensüümsüsteemi (CYP3A4) vahendusel, seetõttu võivad tekkida koostoimed, kui Instanyl’i manustatakse samaaegselt koos CYP3A4 aktiivsust mõjutavate ravimitega. Samaaegne manustamine koos CYP3A4 aktiivsust indutseerivate ravimitega võib vähendada Instanyl’i efektiivsust. Instanyl’i samaaegne kasutamine koos tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ritonaviir, kotokonasool, itrakonasool, troleandomütsiin, klaritromütsiin ja nelfinaviir) või mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, erütromütsiin, flukonasool, fosamprenaviir, greipfruudi mahl ja verapamiil) võib suurendada fentanüüli plasmakontsentratsiooni ning põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas fataalset hingamise pärssumist.

Patsiente, kellel kasutatakse Instanyl’i samaaegselt koos mõõduka tugevusega või tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb pikema aja vältel hoolikalt jälgida. Annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Farmakokineetilise koostoime uuringus leiti, et oksümetasoliini samaaegne kasutamine vähendas intranasaalselt manustatud fentanüüli maksimaalset plasmakontsentratsiooni ligikaudu 50% võrra ning pikendas maksimaalse plasmakontsentartsiooni (Cmax) saavutamise aega (Tmax) kaks korda. Samaaegne kasutamine võib vähendada Instanyl’i efektiivsust. Seetõttu on Instanyl’i kasutamisel soovitatav hoiduda intranasaalsete dekongestantide manustamisest (vt lõik 5.2).

Kesknärvisüsteemi pärssivate ainete, nagu näiteks teised opioidid, sedatiivsed ravimid või uinutid, üldanesteetikumid, fenotiasiinid, trankvillisaatorid, skeletilihaste lõõgastid, sedatiivse toimega antihistamiinid ja alkohol, samaaegne kasutamine võib hingamise pärssumist süvendada.

Osaliste opioidide agonistide/antagonistide (näiteks buprenorfiin, nalbufiin, pentatsotsiin) samaaegne kasutamine koos Instanyl’iga ei ole soovitatav. Nimetatud ravimitel on suhteliselt madala aktiivsuse juures suur afiinsus opioidretseptorite suhtes, mistõttu nad võivad osaliselt antagoniseerida fentanüüli toimet ning põhjustada opioidsõltuvatel patsientidel võõrutusnähte.

Instanyl’i kasutamist koos teiste intranasaalselt manustatavate ravimitega (välja arvatud oksümetasoliin) ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Ravi alustamisel Instanyl’iga tuleb muude kaasuvate haiguste tõttu intranasaalselt manustatavate ravimite korral kaaluda alternatiivse manustamisviisi võimalust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fentanüüli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Instanyl’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Rasedus

Pikaaegse ravi korral võib fentanüül põhjustada vastsündinul võõrutusnähte.

Fentanüüli kasutamine tuhude ja sünnituse ajal (sealhulgas keisrilõike puhul) ei ole soovitatav, sest fentanüül läbib platsentat ja võib lootel põhjustada hingamise pärssumist. Instanyl’i kasutamisel peab vastsündinu jaoks käepärast olema antidoot.

Fentanüül eritub rinnapiima ja võib põhjustada rinnaga toidetaval lapsel sedatsiooni ja respiratoorset distressi. Imetavad emad ei tohi fentanüüli kasutada ning imetamist uuesti alustada alles pärast vähemalt 48 tunni möödumist fentanüüli manustamisest.

Imetamine

Puuduvad andmed mõju kohta inimese fertiilsusele. Loomuuringutes täheldati sedatiivsete annuste juures isas- ja emasloomade viljakuse vähenemist (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Opioidanalgeetikumid halvendavad teadaolevalt autojuhtimiseks ja masinate käsitsemiseks vajalikke vaimseid ja/või füüsilisi võimeid. Patsiente tuleb informeerida, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinad, kui ravi ajal tekivad unisus, uimasus, nägemishäired või muud kõrvaltoimed, mis võivad häirida autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Instanyl’i kasutamisel võib eeldada tüüpiliste opioididele iseloomulike kõrvaltoimete teket. Väga sageli väheneb enamuse kõrvaltoimete intensiivsus ravi jätkamisel või kaovad kõrvaltoimed ravi käigus täielikult. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed on hingamise pärssumine (mis võib viia apnoe ja hingamise seiskumiseni), vereringe pärssumine, hüpotensioon ja šokk. Kõiki patsiente tuleb nende kõrvaltoimete suhtes hoolikalt jälgida.

Instanyl’i kliinilised uuringud viidi läbi eesmärgiga hinnata selle efektiivsust ja ohutust läbimurdevalu ravis. Kõik patsiendid said neil esineva püsiva valu raviks samaaegselt teisi opioide, nagu näiteks pikatoimeline morfiin või transdermaalne fentanüül. Seetõttu ei ole neil patsientidel võimalik eristada ainult Instanyl’i poolt põhjustatud kõrvaltoimeid.

Allolevas tabelis on ära toodud Instanyl’i kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed, mille seost raviga peeti vähemalt võimalikuks.

Kõrvaltoimed on esitatud järgmise esinemissageduse klassifikatsiooni kohaselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100…<1/10); aeg-ajalt (≥1/1000…<1/100); harv (≥1/10000…<1/1000); väga harv (≤10000), sealhulgas üksikjuhud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete kogemuste käigus on Instanyli ja/või fentanüüli sisaldavate ühendite kasutamisel esinenud järgmisi kõrvaltoimeid:

Organsüsteemi klassid

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Psühhiaatrilised häired

Sõltuvus, unetus

Hallutsinatsioon

Närvisüsteemi häired

Unisus, uimasus, peavalu

Sedatsioon, müokloonus, paresteesiad, düsesteesia, düsgeusia

Krambid

Kõrva ja labürindi kahjustused

Vertiigo

Kinetoos

Südame häired

Hüpotensioon

Vaskulaarsed häired

Punetus, kuumad hood

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kurguärritus

Hingamise pärssumine, ninaverejooks, ninahaavand, rinorröa

Ninavaheseina perforatsioon

Seedetrakti häired

Iiveldus, oksendamine

Kõhukinnisus, stomatiit, suukuivus

Kõhulahtisus

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused

Ülemäärane higistamine

Naha valulikkus, nahasügelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Püreksia

Väsimus, üldine halb enesetunne, perifeersed tursed

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kukkumine

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Fentanüüli üleannustamise arvatavateks sümptomiteks on eeldatavasti ülemäärasest farmakoloogilisest toimest tulenevad nähud, nagu näiteks letargia, kooma ja tõsine hingamise pärssumine. Muudeks sümptomiteks võivad olla hüpotermia, lihastoonuse vähenemine, bradükardia ja hüpotoonia. Toksilisteks nähtudeks on väljendunud sedatsioon, ataksia, mioos, krambid ja hingamise pärssumine, mis on juhtivaks sümptomiks.

Sümptomid

Hingamise pärssumise korral tuleb alustada koheste vastumeetmetega, sealhulgas patsiendi füüsiline ja verbaalne stimulatsioon. Seejärel võib manustada opioidide spetsiifilist antagonisti, näiteks naloksooni. Üleannustamise korral tekkiv hingamise pärssumine võib kesta kauem kui opioidi antagonisti toime. Opioidi antagonisti poolväärtusaeg võib olla lühike, seetõttu võib olla vajalik korduv manustamine või intravenoosne püsiinfusioon. Narkootilise toime möödumisel võib tekkida tugev valu ja katehhoolamiinide vabanemine.

Ravi

Kliinilise näidustuse korral tuleb tagada ja säilitada vabad hingamisteed, kas orofarüngeaalse või endotrahheaalse intubeerimise teel, manustada hapnikku ning kasutada vastavalt vajadusele abistavat või juhitavat hingamist. Tuleb tagada adekvaatne kehatemperatuur ja vedeliku manustamine.

Tõsise ja püsiva hüpotensiooni korral tuleb kontrollida, et patsiendil ei esineks hüpovoleemiat ning selle seisundi raviks tuleb kasutada adekvaatset parenteraalset infusioonravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: valuvaigistid, opioidid, fenüülpiperidiini derivaadid, ATC-kood: N02AB03

Fentanüül on opioidanalgeetikum, mis toimib peamiselt μ-opioidretseptorite puhta agonistina ning millel on väike afiinsus δ- ja κ-opioidretseptorite suhtes. Peamine terapeutiline toime on analgeetiline toime. Teisesteks farmakoloogilisteks toimeteks on hingamise pärssumise, bradükardia, hüpotermia, kõhukinnisuse, mioosi, füüsilise sõltuvuse ja eufooria esilekutsumine.

Toimemehhanism

Intranasaalse fentanüüli (annuses 50, 100 ja 200 mikrogrammi) efektiivsust ja ohutust on hinnatud kahes randomiseeritud, topeltpimedas, ristuva ülesehitusega, platseebokontrolliga keskses registreerimisuuringus 279 opioidravi saaval täiskasvanud läbimurdevaluga vähihaigel (vanuses 32…86 aastat). Uuringus osalenud patsientidel esines opioidide säilitusravi foonil 1…4 läbimurdevalu episoodi ööpäevas. Teises keskses registreerimisuuringus osalenud patsiendid olid varem osalenud kas intranasaalse fentanüüli farmakokineetilises uuringus või esimeses keskses registreerimisuuringus.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilised uuringud tõestasid intranasaalse fentanüüli efektiivsust ja ohutust. Uuringutes ei täheldatud korrelatsiooni säilitusraviks kasutatava opioidi annuse ja intranasaalse fentanüüli annuse vahel, siiski kaldusid teises keskses registreerimisuuringus osalenud väiksema opioidi säilitusravi annusega patsiendid suurema säilitusravi annusega patsientidega võrreldes kasutama efektiivseks läbimurdevalu raviks väiksemat intranasaalse fentanüüli tugevust. See erinevus oli kõige ilmsem patsientide puhul, kes lõpetasid uuringu intranasaalse fentanüüli 50 mikrogrammise annusega. Vähihaigetel läbi viidud

kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini kasutatavaks tugevusteks 100 mikrogrammi ja 200 mikrogrammi.

Kõigi kolme intranasaalse fentanüüli tugevuse korral täheldati platseeboga võrreldes statistiliselt olulist (p<0,001) erinevust 10. minuti valu erinevuse osas (PID10). Lisaks sellele oli intranasaalne fentanüül läbimurdevalu leevendamisel parem kui platseebo ka 10, 20, 40 ja 60 minutit pärast manustamist. Üldise valu erinevuse osas 0-60. minutini (SPID0-60) täheldati kõigi intranasaalse fentanüüli tugevuste puhul oluliselt suuremat keskmist SPID0-60 skoori kui platseebo korral (p<0,001), mis näitab, et valu leevendamine 60 minuti vältel pärast manustamist oli intranasaalse fentanüüli kasutamisel parem kui platseebo kasutamisel.

Instanyl’i efektiivsust ja ohutust on hinnatud patsientidel, kes võtsid ravimit läbimurdevalu episoodi tekkel. Instanyl’i ei tohi kasutada profülaktiliselt valuepisoodide ärahoidmiseks.

Instanyl’i kasutamise kliiniline kogemus on piiratud patsientidel, kes saavad taustavalu raviks opioidravi annuses, mis vastab ≥500 mg/ööpäevas morfiinile või ≥200 μg/h transdermaalsele fentanüülile.

Instanyl’i annuseid, mis ületavad 400 mikrogrammi, ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Fentanüül on äärmiselt lipofiilne. Fentanüüli jaotumise kineetika vastab kolmekambrilisele mudelile. Katseloomadel saadud andmed näitavad, et pärast imendumist jaotub fentanüül kiiresti ajju, südamesse, kopsudesse, neerudesse ja põrna, kust ravim jaotub aeglaselt edasi lihastesse ja rasvkoesse. Umbes 80% fentanüülist on seotud vereplasma valkudega. Intranasaalse fentanüüli absoluutne biosaadavus on umbes 89%.

Kliinilised andmed näitavad, et fentanüül imendub nina limaskestalt väga kiiresti. Fentanüüli manustamisel ühekordse annusena tugevuste vahemikus 50…200 mikrogrammi fentanüüli annuse kohta opiaatravi saavatele patsientidele saavutatakse kiiresti maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) vahemikus 0,35…1,2 ng/ml. Sellele vastav maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aja (Tmax) mediaanväärtus on 12…15 minutit. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud annuse ja toime vahelise seose uuringus täheldati aga sellest suuremaid Tmax-i väärtusi.

Jaotumine

Esialgse jaotumine poolväärtusaeg intravenoossel manustamisel on ligikaudu 6 minutit, sarnast poolväärtusaega on täheldatud ka nasaalsel manustamisel. Terminaalne poolväärtusaeg nasaalsel manustamisel on umbes 3…4 tundi.

Biotransformatsioon

Fentanüül metaboliseerub peamiselt maksas CYP3A4 vahendusel. Peamine metaboliit norfentanüül on inaktiivne.

Eritumine

Umbes 75% fentanüülist eritub uriiniga, peamiselt inaktiivsete metaboliitidena. Muutumatul kujul eritub vähem kui 10% fentanüülist. Väljaheitega eritub umbes 9% annusest, peamiselt metaboliitidena.

Annuse lineaarsus

Fentanüüli farmakokineetika on lineaarne. Annuse lineaarsust on näidatud ka intranasaalse fentanüüli 50…200 mikrogrammiste annuste puhul.

Nasaalse vasokonstriktoriga (oksümetasoliin) viidi läbi ravimite koostoime uuring. Allergilise riniidiga patsientidele manustati üks tund enne Instanyl’i manustamist oksümetasoliini. Fentanüüli biosaadavus (AUC) oli nii oksümetasoliini saanud kui mittesaanud haigetel sarnane, samas kui fentanüüli Cmax vähenes ja Tmax suurenes oksümetasoliini saanud haigetel umbes kaks korda. Allergilise riniidiga patsientidel, kes polnud saanud nasaalseid vasokonstriktoreid, oli fentanüüli

üldine ekspositsioon nasaalsel manustamisel sarnane tervete patsientide ekspositsioonile. Samaaegsest kasutamisest koos intranasaalsete vasokonstriktoritega tuleks hoiduda (vt lõik 4.5).

Bioekvivalentsus

Farmakokineetiline uuring on näidanud, et Instanyl’i ühe- ja mitmeannuseline ninasprei on bioekvivalentsed.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Fertiilsuse ja varase embrüonaalse arengu uuringus rottidel täheldati suurte annuste (300 mikrogrammi/kg kehakaalu kohta ööpäevas subkutaanselt) korral toimet isasrottide viljakusele, mida on täheldatud ka teistes loomuuringutes fentanüüli sedatiivse toime korral. Ka emastel rottidel läbi viidud uuringus täheldati viljakuse vähenemist ning embrüonaalse suremuse suurenemist. Hilisemad uuringud näitasid, et toimed lootele olid tingitud toksilisest toimest emale, mitte fentanüüli otsesest toimest arenevale lootele. Pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati järglaskonna elulemuse olulist vähenemist fentanüüli annuste juures, mis põhjustasid emal vähese kaalulanguse. See toime võib olla seotud vähenenud emapoolse hoolitsusega oma järglaskonna eest või fentanüüli otsese toimega järglastele. Toimeid järglaste kehalisele arengule ja käitumisele ei täheldatud. Teratogeenseid toimeid ei ole täheldatud.

Minisigadel läbi viidud lokaalse talutavuse uuringutes taluti Instanyl’i manustamist hästi.

Kartsinogeensusuuringud (26 nädalane dermaalse alternatiivi biouuring Tg.AC transgeensete hiirtega; kaheaastane subkutaanne kartsinogeensuse uuring rottidega) fentanüüliga ei ole näidanud onkogeensele potentsiaalile viitavaid leide. Kartsionogeensuse uuringutes rottidel ilmnes ajukihtide hindamisel ajukahjustusi loomadel, kellele manustati fentanüültsitraati suurtes annustes. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Dinaatriumfosfaatdihüdraat

Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

Mitte külmutada.

Säilitada pudelit püstiasendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindlasse väliskarpi pakendatud mõõtepumba ja kaitsekorgiga pruun pudel (I-tüüpi klaasist).

Instanyl on saadaval järgmistes annustes:

1,8 ml lahust, mis sisaldab 0,90 mg fentanüüli, mis vastab kümnele 50 mikrogrammisele annusele.

2,9 ml lahust, mis sisaldab 1,45 mg fentanüüli, mis vastab kahekümnele 50 mikrogrammisele annusele.

5,0 ml lahust, mis sisaldab 2,50 mg fentanüüli, mis vastab neljakümnele 50 mikrogrammisele annusele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne Instanyl’i kasutamist esimest korda tuleb ninasprei pumbale mitu korda vajutada kuni otsikust pihustub õhku peen ravimijuga. Selleks kulub tavaliselt 3…4 vajutust.

Kui ravimit ei ole pikema perioodi vältel kui 7 päeva kasutatud, siis tuleb enne ravimi manustamist üks annus õhku pihustada.

Fentanüüli võimaliku väärkasutuse ohu tõttu, ja põhjusel, et pudelisse võib jääda kasutamata fentanüüli, tuleb kõik kasutatud ja kasutamata ninasprei pudelid lastekindlas väliskarbis vastavalt kohalikele nõuetele tagastada apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Takeda Pharma A/S

Langebjerg 1

DK-4000 Roskilde

Taani

Tel.: +45 4677 1111

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/531/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20. juuli 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel