Imnovid (previously Pomalidomide Celgene)

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Imnovid 1 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg pomalidomiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Imnovid 1 mg kõvakapsel: tumesinine läbipaistmatu kaas ja kollane läbipaistmatu korpus, millele on trükitud valge tindiga „POML“ ja musta tindiga „1 mg“, kõva želatiinkapsel, suurus 4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Imnovid kombinatsioonis deksametasooniga on näidustatud ägenenud ja refraktoorse hulgimüeloomi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on eelnevalt kasutatud vähemalt kaht raviskeemi, k.a lenalidomiid ja bortesomiib, ning kelle haigus on viimase ravi ajal progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima hulgimüeloomi ravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Imnovid’i soovitatav algannus on 4 mg üks kord ööpäevas suu kaudu, korduvate 28-päevaste tsüklite 1.–21. päeval. Deksametasooni soovitatav annus on 40 mg üks kord ööpäevas suu kaudu iga 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Annustamise jätkamine või muutmine peab põhinema kliinilistel ja laboratoorsetel leidudel.

Haiguse progresseerumisel tuleb ravi katkestada.

Pomalidomiidi annuse muutmine või ravi katkestamine

Juhised ravi katkestamiseks ja pomalidomiidi annuse vähendamiseks seoses hematoloogiliste kõrvaltoimete tekkimisega on esitatud alljärgnevas tabelis.

· Pomalidomiidi annuse muutmise juhised

Toksilisus

Annuse muutmine

Neutropeenia

· ANC* < 0,5 x 109/l või febriilne neutropeenia (palavik ≥ 38,5 °C ja ANC < 1 x 109/l

Katkestada ravi pomalidomiidiga, jälgida iga nädal täielikku verepilti.

· ANC taastumine tasemeni ≥ 1 x 109/l

Jätkata ravi pomalidomiidiga 3 mg ööpäevas.

· Iga järgmise languse korral < 0,5 x 109/l

Katkestada ravi pomalidomiidiga

· ANC taastumine tasemeni ≥ 1 x 109/l

Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast 1 mg võrra väiksema annusega.

Trombotsütopeenia

· Trombotsüütide arv < 25 x 109/l

Katkestada ravi pomalidomiidiga, jälgida iga nädal täielikku verepilti

· Trombotsüütide arvu taastumine ≥ 50 x 109/l

Jätkata ravi pomalidomiidiga 3 mg ööpäevas

· Iga järgmise languse korral < 25 x 109/l

Katkestada ravi pomalidomiidiga

· Trombotsüütide arvu taastumine ≥ 50 x 109/l

Jätkata ravi pomalidomiidiga eelnevast 1 mg võrra väiksema annusega

*ANC – neutrofiilide absoluutarv

Pomalidomiidi uue ravitsükli alustamiseks peab neutrofiilide arv olema ≥ 1 x 109/l ja trombotsüütide arv ≥ 50 x 109/l.

Neutropeenia korral peab arst kaaluma kasvufaktorite kasutamist.

Muude 3. või 4. astme kõrvaltoimete korral, mis on hinnanguliselt seotud pomalidomiidiga, katkestage ravi ja alustage ravi uuesti eelnevast 1 mg võrra väiksema annusega, kui kõrvaltoime on vähenenud arsti otsuse kohaselt ≤ 2. astmeni.

Kui kõrvaltoime tekib ka pärast annuse vähendamist 1 mg-ni, lõpetage ravimi kasutamine.

· Deksametasooni annuse muutmise juhised

Toksilisus

Annuse muutmine

Düspepsia 1.–2. aste

Düspepsia ≥ 3. aste

Jätkata sama annusega ja ravida H2-retseptori antagonisti või ekvivalentse ravimiga. Sümptomite püsimisel vähendada annust ühe taseme võrra.

Katkestada manustamine kuni kontrolli saavutamiseni sümptomite üle. Lisada H2-retseptori antagonist või ekvivalentne ravim ja manustamist taasalustades vähendada annust ühe taseme võrra.

Ödeem ≥ 3. aste

Kasutada diureetikume vastavalt vajadusele ja vähendada annust ühe taseme võrra.

Segasus või meeleolumuutus ≥ 2. aste

Katkestada manustamine kuni sümptomite taandumiseni. Manustamist taasalustades vähendada annust ühe taseme võrra.

Lihasnõrkus ≥ 2. aste

Katkestada manustamine, kuni lihasnõrkuse raskusaste on ≤ 1. Manustamist taasalustades vähendada annust ühe taseme võrra.

Hüperglükeemia ≥ 3. aste

Vähendada annust ühe taseme võrra. Ravida vajaduse korral insuliini või suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega.

Äge pankreatiit

Lõpetada patsiendi ravi deksametasooniga.

Toksilisus

Annuse muutmine

Muud deksametasooniga seotud ≥ 3. astme kõrvaltoimed

Katkestada deksametasooni manustamine kuni kõrvalnäht taandub raskusastmeni ≤ 2. Taasalustamisel vähendada annust ühe taseme võrra.

Deksametasooni annuse vähendamistasemed

Annuse vähendamistasemed (vanus ≤ 75 aastat): algannus 40 mg; 1. annusetase: 20 mg; 2. annusetase: 10 mg iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Annuse vähendamistasemed (vanus > 75 aastat): algannus 20 mg; 1. annusetase: 12 mg; 2. annusetase : 8 mg iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Kui toksilisusest paranemine kestab kauem kui 14 päeva, vähendatakse deksametasooni annust ühe taseme võrra.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Puudub Imnovid’i asjakohane kasutus lastel vanuses 0...17 aastat hulgimüeloomi näidustusel.

Eakad

Pomalidimoodi annuse kohandamine ei ole vajalik. Patsientidel vanuses > 75 aastat on deksametasooni algannus 20 mg üks kord ööpäevas iga 28-päevase ravitsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval.

Neerukahjustus

Pomalidomiidi ei ole uuritud neerukahjustusega isikutel. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsiente (kreatiniini kliirens < 45 ml/min) kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud. Neerukahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Maksakahjustus

Pomalidomiidi ei ole uuritud maksakahjustusega isikutel. Uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle üldbilirubiin seerumis oli > 2,0 mg/dl. Maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Manustamisviis

Suukaudne.

Imnovid’i peab võtma iga päev samal ajal. Kapsleid ei tohi avada, purustada ega närida (vt lõik 6.6). See ravimpreparaat tuleb alla neelata tervelt, soovitavalt koos veega, toiduga või ilma. Kui patsient unustab ühel päeval Imnovid’i annuse võtta, peab patsient võtma tavalise määratud annuse järgmisel päeval ettenähtud ajal. Patsient ei tohi korrigeerida annust, et korvata eelmistel päevadel vahele jäänud annuseid.

4.3 Vastunäidustused

- Rasedus.

- Rasestumisvõimelised naised, välja arvatud juhtudel, kui on täidetud kõik raseduse ennetusprogrammi tingimused (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

- Meespatsiendid, kes ei ole võimelised või ei nõustu järgima nõudeid partneri raseduse vältimiseks (vt lõik 4.4).

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teratogeensus

Pomalidomiidi ei tohi võtta raseduse ajal eeldatava teratogeense toime tõttu. Pomalidomiid on struktuuri poolest sarnane talidomiidiga. Talidomiid on inimesele teadaolevalt teratogeenne ja põhjustab raskekujulisi ja eluohtlikke sünnidefekte. Pomalidomiid oli teratogeenne rottidele ja küülikutele, manustatuna põhilise organogeneesi perioodil (vt lõik 5.3).

Kõikide patsientide puhul peavad olema täidetud raseduse ennetusprogrammi nõuded, välja arvatud juhtudel, kus on usaldusväärne tõendus selle kohta, et patsient ei ole võimeline rasestuma.

Mittefertiilse naise definitsioonikriteeriumid

Naispatsienti või meespatsiendi naispartnerit tuleb pidada rasestumisvõimetuks, kui on täidetud vähemalt üks alltoodud kriteeriumidest:

· vanus ≥ 50 aastat ja loomulik amenorröa ≥ 1 aasta jooksul*,

· günekoloogi poolt kinnitatud enneaegne munasarjade puudulikkus,

· anamneesis bilateraalne salpingo-ooforektoomia või hüsterektoomia;

· XY-genotüüp, Turneri sündroom, emaka agenees.

*Vähiravijärgne või imetamisaegne amenorröa ei välista fertiilsuse olemasolu.

Nõustamine

Rasestumisvõimelistele naistele on pomalidomiid vastunäidustatud, välja arvatud juhtudel, kus on täidetud kõik alltoodud tingimused:

· Patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust sündimata lapsele

· Patsient saab aru efektiivse katkestusteta kontratseptsiooni vajalikkusest 4 nädala jooksul enne ravi algust, kogu ravi kestel ja 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu

· Isegi juhtudel, kui rasestumisvõimelisel naisel on amenorröa, peab ta järgima efektiivse kontratseptsiooni nõuet

· Patsient peab olema võimeline järgima efektiivse kontratseptsiooni meetodeid

· Patsienti on teavitatud ning ta on aru saanud raseduse potentsiaalsetest tagajärgedest ja vajadusest potentsiaalse rasestumise korral viivitamatult pidada nõu arstiga

· Patsient saab aru rasestumisvastaste meetmete alustamise vajalikkusest, niipea kui pomalidomiid on negatiivse rasedustesti järgselt väljastatud

· Patsient saab aru rasedustesti vajalikkusest ja nõustub testi tegemisega iga 4 nädala järel, välja arvatud munajuha kindla steriliseerimise puhul

· Patsient kinnitab, et saab aru pomalidomiidi kasutamisega kaasnevatest ohtudest ja vajalikest ettevaatusabinõudest.

Ravimi väljakirjutaja peab rasestumisvõimeliste naiste korral tagama alljärgnevat:

· patsient järgib raseduse ennetusprogrammi nõudeid, sh on tagatud, et patsient on suuteline nendest nõuetest adekvaatselt aru saama;

· patsient on nõustunud eelnimetatud tingimustega.

Pomalidomiidi tarvitavate meespatsientide kohta näitasid farmakokineetilised andmed, et pomalidomiidi sisaldub inimese spermas. Ettevaatusabinõuna peavad kõikide pomalidomiidi tarvitavate meespatsientide korral olema täidetud järgmised tingimused.

· Patsient saab aru eeldatavast teratogeensusohust, mis kaasneb raseda või fertiilse naisega seksuaalvahekorras olemisega.

· Patsient saab aru kondoomi kasutamise vajalikkusest, kui ta astub ravi ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi katkestamist ja/või lõpetamist seksuaalvahekorda raseda või fertiilse naisega, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit. Mehed, kellele on tehtud vasektoomia, peavad kasutama kondoomi seksuaalvahekorra ajal rasedaga, sest seemnevedelik võib sisaldada pomalidomiidi ka spermatosoidide puudumisel .

· Patsient saab aru, et kui tema naispartner rasestub patsiendi pomalidomiidravi ajal või 7 päeva jooksul pärast tema pomalidomiidravi lõppu, peab patsient sellest kohe oma raviarstile teatama ning soovitatav on suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogia eriarsti või kogemustega arsti juurde.

Kontratseptsioon

Fertiilsed naised peavad kasutama ühte tõhusat kontratseptsioonimeetodit ravieelse 4 nädala jooksul, ravi kestel ja kuni 4 nädala jooksul pärast ravi pomalidomiidiga, ning isegi ravi katkestamisel, v.a juhul, kui patsient peab täielikult ja pidevalt kinni seksuaalvahekorrast hoidumisest, mida kinnitatakse igal kuul. Kui tõhus kontratseptsioon puudub, tuleb patsient suunata vastava väljaõppega tervishoiuspetsialisti juurde kontratseptsioonialasele nõustamisele, et alustada kontratseptsiooniga.

Järgmine loetelu hõlmab näiteid sobivatest kontratseptsioonimeetoditest.

· implantaat,

· levonorgestreeli vabastav emakasisene vahend,

· medroksüprogesteroonatsetaati sisaldav depoopreparaat,

· munajuhade ligeerimine,

· seksuaalne vahekord kindla meespartneriga, kellel on teostatud vasektoomia; vasektoomia peab olema kinnitatud kahe negatiivse sperma analüüsiga,

· ovulatsiooni pärssivad progesteroonisisaldavad pillid (s.t desogestreel).

Pomalidomiidi ja deksametasooniga ravitavatel hulgimüeloomiga patsientidel on suurenenud risk venoosse trombemboolia tekkeks, mistõttu ei ole kombineeritud suukaudsed rasestumisvastased ravimid soovitatavad (vt ka lõik 4.5). Kui patsient kasutab suukaudset kombineeritud rasestumisvastast ravimit, peab patsient minema üle ühele ülalnimetatud tõhusatest meetoditest. Venoosse trombemboolia risk püsib 4…6 nädala jooksul pärast suukaudse kombineeritud kontratseptsiooni katkestamist. Samaaegsel ravil deksametasooniga võib kontratseptiivsete steroidide efektiivsus väheneda (vt lõik 4.5).

Implantaadid ja levonorgestreeli vabastavad emakasisesed vahendid on seotud suurema infektsiooniriskiga paigaldamise ajal, samuti on suurenenud ebaregulaarse tupeveritsuse risk. Profülaktilist antibiootikumide manustamist tuleb kaaluda iseäranis neutropeeniaga patsientide korral.

Vaske sisaldavate emakasiseste vahendite paigaldamine ei ole soovitatav võimaliku infektsiooniohu tõttu paigaldamise ajal ja menstruatsiooniaegse verekaotuse tõttu, mis võib halvendada raske neutropeenia või raske trombotsütopeeniaga patsientide seisundit.

Rasedustest

Vastavalt alltoodule tuleb kõikidel fertiilsetel naistel teha meditsiinilise järelevalve tingimustes rasedustest (minimaalse tundlikkusega 25 mIU/ml) vastavalt kohalikule praktikale. See nõue hõlmab rasestumisvõimelisi naisi, kes hoiduvad täielikult ja pidevalt seksuaalvahekorrast. Ideaalis peaks rasedustesti tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist.

Enne ravi alustamist

Rasedustest meditsiinilise järelevalve tingimustes tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne ravimi väljakirjutamist eeldusel, et patsient on kasutanud efektiivset rasestumisvastast vahendit vähemalt 4 nädala jooksul. Test peab tagama, et patsient ei ole rase, alustades ravi pomalidomiidiga.

Jälgimine ja ravi lõpetamine

Meditsiinilise järelvalve tingimustes tehtavat rasedustesti tuleb korrata iga 4 nädala järel, sh 4 nädalat pärast ravi lõppu, välja arvatud munajuha kindla steriliseerimise puhul. Need rasedustestid tuleb teha vastuvõtul, kui pomalidomiid välja kirjutatakse, või 3 päeva jooksul enne seda.

Mehed

Pomalidomiidi sisaldub inimese spermas ravi ajal. Ettevaatusabinõuna ja võttes arvesse potentsiaalselt pikenenud eliminatsiooniajaga erirühmi, näiteks neerupuudulikkusega isikuid, peavad kõik pomalidomiidiga ravitavad meespatsiendid, ka need, kellele on tehtud vasektoomia, kasutama kondoomi terve ravikuuri vältel, ravi katkestuste ajal ja ravijärgse 7 päeva jooksul, kui nende partner on rase või fertiilne ja kontratseptsioon puudub.

Meespatsiendid ei tohi olla seemnevedeliku ega sperma doonorid ravi ajal pomalidomiidiga (sealhulgas ravikatkestuste ajal) ega 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit ühelegi teisele isikule ja viiksid ravi lõppemisel kõik kasutamata kapslid tagasi apteeki.

Ravi ajal (sealhulgas ravikatkestuste ajal) ja 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu pomalidomiidiga ei ole patsientidel lubatud olla vere- ega spermadoonor.

Teabematerjalid, piirangud määramisele ja väljastamisele

Müügiloa hoidja ülesandeks on varustada tervishoiuspetsialiste teabematerjalidega, et aidata patsientidel vältida loote kokkupuutumist pomalidomiidiga, rõhutades pomalidomiidi eeldatavat teratogeensust, andes nõu ravieelse kontratseptsiooni osas ja juhiseid rasedustestide vajalikkuse kohta. Ravi määrav arst peab patsientidele andma informatsiooni eeldatava teratogeensuse ja raseduse ennetusprogrammis sätestatud rangete ennetusabinõude kohta ning väljastama patsientidele sobiva patsiendi teabematerjali, patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi vastavalt riigis kehtestatud patsiendikaartide süsteemile. Koostöös iga riigi pädeva ametiasutusega on kehtestatud riigisisene kontrollitud turustamissüsteem. Kontrollitud turustamissüsteem hõlmab patsiendikaardi ja/või samaväärse vahendi kasutamist väljakirjutamise ja/või väljastamise kontrollimiseks ja üksikasjalike andmete kogumist näidustuse kohta, et jälgida ravimi kasutamist kinnitamata kasutusnäidustusel riigi territooriumil. Ideaaljuhul peaksid rasedustesti tegemine, ravimi väljakirjutamine ja väljaostmine toimuma ühel ja samal päeval. Pomalidomiidi väljastamine rasestumisvõimelisele naisele peab toimuma 7 päeva jooksul pärast ravimi väljakirjutamist ja pärast meditsiinilise järelevalve all tehtud negatiivse tulemusega rasedustesti. Rasestumisvõimelisele naisele võib ravimit välja kirjutada maksimaalselt 4 nädalaks ja kõikidele teistele patsientidele maksimaalselt 12 nädalaks.

Hematoloogilised haigusjuhud

Taastekkinud/refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel oli kõige sagedamini esinenud 3. või 4. astme hematoloogiline kõrvaltoime neutropeenia, millele järgnesid aneemia ja trombotsütopeenia. Patsiente tuleb jälgida hematoloogiliste kõrvaltoimete, eelkõige neutropeenia suhtes. Patsientidele tuleb soovitada, et nad teavitaksid arsti kohe kõikidest palavikujuhtudest. Arst peab jälgima patsienti veritsemisnähtude, sealhulgas ninaverejooksude suhtes, eriti kasutades samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt suurendavad veritsemisriski. Täielikku verepilti tuleb kontrollida ravieelselt, esimese 8 nädala jooksul üks kord nädalas ja seejärel üks kord kuus. Võib osutuda vajalikuks annust kohandada (vt lõik 4.2). Patsientidel võib olla vajalik kasutada toetavaid veretooteid ja/või kasvufaktoreid.

Trombembooliajuhud

Pomalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi saavatel patsientidel on tekkinud venoosse trombemboolia (valdavalt süvaveeni tromboos ja kopsuarteri trombemboolia) ja arterite tromboosi juhte. Teadaolevate trombemboolia riskiteguritega – sealhulgas varasemate tromboosidega – patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kõiki võimalikke ohutegureid peab püüdma minimeerida (nt suitsetamine, hüpertensioon ja hüperlipideemia). Patsientidel ja arstidel on soovitatav olla trombemboolia nähtude ja sümptomite suhtes tähelepanelik. Patsiendile tuleb anda juhis pöörduda arsti poole, kui tekivad näiteks järgmised sümptomid: õhupuudus, valu rindkeres, käte või jalgade turse. Soovitatav on hüübimisvastane ravi (kui see ei ole vastunäidustatud), näiteks atsetüülsalitsüülhape, varfariin, hepariin või klopidogreel, eriti tromboosi täiendavate riskiteguritega patsientidel. Otsus ennetavate meetmete rakendamisest tuleb teha pärast patsiendi olemasolevate riskitegurite hoolikat hindamist. Kliinilistes uuringutes manustati patsientidele profülaktikaks atsetüülsalitsüülhapet või alternatiivset antitrombootilist ravi. Erütropoeetiliste ainete kasutamisega kaasneb tromboosinähtude, sealhulgas trombemboolia oht. Seetõttu peab erütropoeetiliste, samuti teiste potentsiaalselt trombemboolia riski suurendavate ainete kasutamisel olema ettevaatlik.

Perifeerne neuropaatia

Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiente. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga peab olema asjakohaselt ettevaatlik.

Oluline südame talitlushäire

Pomalidomiidi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud olulise südame talitlushäirega (südame paispuudulikkus III või IV klass NYHA klassifikatsiooni alusel, müokardiinfarkt 12 kuu jooksul enne uuringu algust; ebastabiilne või halvasti ravile alluv stenokardia) patsiente. Nende patsientide ravimisel pomalidomiidiga peab olema asjakohaselt ettevaatlik.

Tuumori lüüsi sündroom

Võib tekkida tuumori lüüsi sündroom.Tuumori lüüsi sündroomi tekkimise oht on kõige suurem patsientidel, kellel on enne ravi suur kasvajakoormus. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada kohaseid ettevaatusabinõusid.

Teine primaarne pahaloomuline kasvaja

Pomalidomiidiga ravitavatel patsientidel on teatatud teistest primaarsetest pahaloomulistest kasvajatest. Arstid peavad patsiente hoolikalt hindama ravieelselt ja ravi ajal, kasutades tavapäraseid vähiskriinimismeetodeid teiste primaarsete pahaloomuliste kasvajate avastamiseks, ja alustama ravi vastavalt näidustusele.

Allergiline reaktsioon

Varasema, talidomiidi või lenalidomiidiga seotud tõsise allergilise reaktsiooniga patsiente ei kaasatud kliinilistesse uuringutesse. Neil patsientidel võib olla suurem oht ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks ja neile ei tohi pomalidomiidi manustada.

Pööritustunne ja segasus

Pomalidomiidiga seoses on teatatud pööritustundest ja segasusseisundist. Patsiendid peavad vältima olukordi, kus pööritustunne või segasus võivad probleeme tekitada, ega tohi eelnevalt arsti poole pöördumata kasutada teisi ravimeid, mis võivad põhjustada pööritustunnet või segasust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Imnovid’i mõju teistele ravimitele

Pomalidomiid ei tekita eeldatavalt kliiniliselt olulisi ravimitevahelisi farmakokineetilisi koostoimeid, mis tulenevad P450 isoensüümi inhibeerimisest või indutseerimisest või transporteri inhibeerimisest ravimi manustamisel koos nende ensüümide või transporterite substraatidega. Selliste ravimitevahelise koostoime potentsiaali, sealhulgas pomalidomiidi potentsiaalset toimet kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite farmakokineetikale ei ole kliiniliselt hinnatud (vt lõigust 4.4 "Teratogeensus").

Teiste ravimite mõju Imnovid’ile

Pomalidomiidi metaboliseerivad osaliselt CYP1A2 ja CYP3A4/5. See on ka P-glükoproteiini substraat. Pomalidomiidi manustamine koos tugeva CYP3A4/5 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga või tugeva CYP3A4/5 indutseerija karbamasepiiniga ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet pomalidomiidi süsteemsele saadavusele. CYP1A2 tugeva inhibiitori fluvoksamiini samaaegne manustamine pomalidomiidiga koos ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi süsteemset saadavust 104% võrra 90% usaldusvahemikuga (88% kuni 122%), võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiini, enoksatsiini ja fluvoksamiini) manustamisel koos pomalidomiidiga tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes.

Deksametasoon

Pomalidomiidi korduval manustamisel annuses kuni 4 mg koos 20 mg kuni 40 mg deksametasooniga (mitme CYP ensüümi, sealhulgas CYP3A nõrk või mõõdukas indutseerija) hulgimüeloomiga patsientidele ei mõjutanud pomalidomiidi farmakokineetikat, võrreldes ainult pomalidomiidi manustamisega.

Deksamethasooni toime varfariinile on teadmata. Ravi ajal on soovitav tähelepanelikult jälgida varfariini kontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised. Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Kui pomalidomiidiga ravitav naine rasestub, tuleb ravi lõpetada ja suunata patsient hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Pomalidomiidiga

ravitava meespatsiendi partneri rasestumisel on soovitatav suunata naispartner hindamiseks ja nõustamiseks teratoloogiale spetsialiseerunud või selles kogenud arsti juurde. Pomalidomiid sisaldub inimese seemnevedelikus. Ettevaatusabinõuna peavad kõik pomalidomiidiga ravitavad meespatsiendid, kelle partner on rase või rasestumisvõimeline ega kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, kasutama kondoomi kogu ravi ajal, annustamise katkestamise ajal ja 7 päeva jooksul pärast ravi lõppu (vt jaotised 4.3 ja 4.4).

Rasedus

Pomalidomiid avaldab eeldatavalt inimesele teratogeenset toimet. Pomalidomiid on vastunäidustatud raseduse ajal ja rasestumisvõimelistele naistele, välja arvatud, kui on täidetud kõik rasedusest hoidumise tingimused, vt lõik 4.3 ja lõik 4.4.

Imetamine

Ei ole teada, kas pomalidomiid eritub rinnapiima. Pomalidomiidi leiti imetavate rottide piimas pärast selle manustamist emasloomale. Pomalidomiidi kõrvaltoimete võimaliku tekkimise tõttu imikutel tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või lõpetada ravimi kasutamine, arvestades ravimi tähtsust emale.

Fertiilsus

Pomalidomiid on kahjulik loomade viljakusele ja on teratogeenne. Pomalidomiid läbis platsenta ja seda leiti loote veres pärast manustamist tiinetele küülikutele. Vt lõik 5.3.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Imnovid’il on kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pomalidomiidi kasutamisel on teatatud väsimusest, teadvuse hägunemisest, segasusest ja pööritustundest. Selliste nähtudega patsientidele tuleb anda juhised mitte juhtida autot, käsitseda masinaid ega teha ohtlikke töid ravi ajal pomalidomiidiga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, k.a aneemia (45,7%), neutropeenia (45,3%) ja trombotsütopeenia (27%); üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, k.a väsimus (28,3%), palavik (21%) ja perifeerne turse (13%) ning infektsioonid ja infestatsioonid, k.a kopsupõletik (10,7%). Perifeersest neuropaatiast teatati kõrvaltoimena 12,3% patsientidest ja veenitromboosist või embooliast (VTE) 3,3% patsientidest. Kõige sagedamini teatatud 3. või 4. astme kõrvaltoimed olid vere ja lümfisüsteemi häired, k.a neutropeenia (41,7%), aneemia (27%) ja trombotsütopeenia (20,7%); infektsioonid ja infestatsioonid, k.a kopsupõletik (9%) ning üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid, k.a väsimus (4,7%), palavik (3%) ja perifeerne turse (1,3%). Kõige sagedamini teatatud tõsine kõrvaltoime oli kopsupõletik (9,3%). Teiste raskete kõrvaltoimete hulgas teatati febriilsest neutropeeniast (4,0%), neutropeeniast (2,0%), trombotsütopeeniast (1,7%) ja VTE-st (1,7%).

Kõrvaltoimed kaldusid ilmnema sagedamini pomalidomiidi esimese kahe ravitsükli jooksul.

Kõrvaltoimete tabel

Randomiseeritud uuringus (CC-4047-MM-003) said 302 ägenenud ja refraktoorse hulgimüeloomiga patsienti kombinatsioonravi 4 mg pomalidomiidiga, mida manustati üks kord ööpäevas 21 päeva vältel igas 28-päevases ravitsüklis, ja deksametasooniga, mida manustati üks kord nädalas väikeses annuses.

Kõik pomalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi saanud patsientidel täheldatud kõrvaltoimed ning 3. ja 4. astme kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemi klasside ja esinemissageduste kaupa.

Kõrvaltoimete esinemissagedus põhineb uuringu CC-4047-MM-003 pomalidomiidi ja deksametasooni rühmal (n = 302). Igas organsüsteemi klassis ja esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud kehtivate suuniste järgi järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teratogeensus

Pomalidomiid on struktuurilt sarnane talidomiidiga. Talidomiid on teadaolevalt inimesele teratogeenne toimeaine, mis põhjustab raskekujulisi ja eluohtlikke sünnidefekte. Pomalidomiid oli teratogeenne rottidele ja küülikutele, manustatuna põhilise organogeneesi perioodil (vt lõigud 4.6 ja 5.3). Kui pomalidomiidi võetakse raseduse ajal, võib eeldada pomalidomiidi teratogeenset toimet inimesele (vt lõik 4.4).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

Neutropeenia tekkis 45,3% patsientidest, keda raviti pomalidomiidi ja väikeses annuses deksametasooniga (Pom + LD-Dex) ja 19,5% patsientidest, keda raviti deksametasooniga suures annuses (HD-Dex). Neutropeenia raskusaste oli 3. või 4. 41,7% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, võrreldes 14,8% patsientidest, kes said HD-Dex ravi. Pom + LD-Dex ravi saanud patsientidel oli neutropeenia harva tõsine (2,0% patsientidest), ei viinud ravi lõpetamiseni ning sellega seoses katkestati ravi 21% patsientidest ja vähendati annust 7,7% patsientidest.

Febriilne neutropeenia tekkis 6,7% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja mitte ühelgi patsiendil, kes said HD-Dex ravi. Kõikide raskusaste oli 3. või 4. Tõsisest febriilsest neutropeeniast teatati 4,0% patsientidest. Febriilse neutropeenia tõttu katkestati ravi 3,7% patsientidest ja vähendati annust 1,3% patsientidest ning ühtegi ravi ei lõpetatud.

Trombotsütopeenia tekkis 27,0% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja 26,8% patsientidest, kes said HD-Dex ravi. 3. või 4. astme trombotsütopeenia tekkis 20,7% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja 24,2% patsientidest, kes said HD-Dex ravi. Pom + LD-Dex ravi saanud patsientidel oli tromotsütopeenia tõsine 1,7% patsientidest, viis annuse vähendamiseni 6,3% patsientidest, ravi katkestamiseni 8% patsientidest ja ravi lõpetamiseni 0,7% patsientidest (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Infektsioon

Infektsioon oli kõige sagedam mittehematoloogiline toksilisus; see tekkis 55,0% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja ja 48,3% patsientidest, kes said HD-Dex ravi. Ligikaudu pooled neist infektsioonidest olid 3. või 4. astmega; 24,0% Pom + LD-Dex ravi saanud patsientidest ja 22,8% patsientidest, kes said HD-Dex ravi.

Pom + LD-Dex ravi saanud patsientidel olid kõige sagedamini teatatud infektsioonid kopsupõletik ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (vastavalt 10,7% ja 9,3% patsientidest); 24,3% teatatud infektsioonidest olid tõsised ning lõppesid surmaga (5. aste) 2,7% ravitud patsientidest. Pom + LD-Dex ravi saanud patsientidel viis infektsioon ravi lõpetamiseni 2,0% patsientidest, ravi katkestamiseni 14,3% patsientidest ja annuse vähendamiseni 1,3% patsientidest.

Trombembooliajuhud

Venoosse emboolia või tromboosi juhud tekkisid 3,3% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja 2,0% patsientidest, kes said HD-Dex ravi. 3. või 4. astme kõrvaltoimed tekkisid 1,3% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja mitte ühelgi patsiendil, kes said HD-Dex ravi. Pom + LD-Dex ravi saanud patsientidel teatati tõsisest venoossest trombembooliast 1,7% patsientidest, kliinilistes uuringutes surmaga lõppenud kõrvaltoimetest ei teatatud ja venoosse trombemboolia tõttu ravi ei lõpetatud.

Profülaktika atsetüülsalitsüülhappega (ja muude antikoagulantidega kõrge riskiga patsientidel) oli kliinilistes uuringutes kõikidel patsientidel kohustuslik. Hüübimisvastane ravi on soovitatav (kui see ei ole vastunäidustatud) (vt lõik 4.4).

Perifeerne neuropaatia

Olemasoleva ≥ 2. astme perifeerse neuropaatiaga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Enamasti 1. või 2. raskusastme perifeerne neuropaatia tekkis 12,3% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja 10,7% patsientidest, kes said HD-Dex ravi. 3. või 4. astme reaktsioonid

tekkisid 1,0% patsientidest, kes said Pom + LD-Dex ravi, ja 1,3% patsientidest, kes said HD-Dex ravi. Pom + LD-Dex ravi saanud patsientidel ei teatatud perifeerse neuropaatia kõrvaltoimest kliinilistes uuringutes ühelgi juhul tõsisena ning perifeerne neuropaatia viis ravi lõpetamiseni 0,3% patsientidest (vt lõik 4.4).

Mediaanaeg neuropaatia tekkeni oli 2,1 nädalat, ulatudes 0,1 nädalast 48,3 nädalani. Mediaanaeg tekkeni oli lühem HD-Dexi saanud patsientidel võrreldes patsientidega, kellele manustati Pom + LD-Dex-i (1,3 nädalat, võrreldes 2,1 nädalaga).

Mediaanaeg taandumiseni oli patsientidel, kes said Pom + LD-Dex ravi, 22,4 nädalat ja patsientidel, kes said HD-Dex ravi, 13,6 nädalat. 95% usaldusvahemiku alampiir oli Pom +LD-Dex ravi saanud patsientidel 5,3 nädalat ja patsientidel, kes said HD-Dex ravi, 2,0 nädalat.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuritud on Imnovid’i ühekordset manustamist tervetele vabatahtlikele annuses kuni 50 mg ja korduvat manustamist hulgimüeloomiga patsientidele annuses 10 mg üks kord päevas ilma tõsiste üleannustamisega seotud kõrvaltoimete tekkimiseta.

Pomalidomiidi üleannustamise ravi kohta spetsiaalne teave puudub ning ei ole teada, kas pomalidomiid või selle metaboliidid on dialüüsitavad. Üleannustamise korral soovitatakse toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunomoduleeriv aine, ATC-kood: L04AX06.

Toimemehhanism

Pomalidomiidil on müeloomi puhul otsene kasvajavastane aktiivsus ja immunomoduleerivad omadused ning see pärsib stroomarakkude toetust hulgimüeloomi kasvajarakkude kasvule. Pomalidomiid pärsib spetsiifiliselt hematopoeetiliste kasvajarakkude proliferatsiooni ja kutsub esile apoptoosi. Lisaks pärsib pomalidomiid lenalidomiidile resistentsete hulgimüeloomi rakuliinide proliferatsiooni ja toimib sünergiliselt deksametasooniga kasvajarakkude apoptoosi esilekutsumisel nii lenalidomiidi suhtes tundlikes kui ka lenalidomiidile resistentsetes rakuliinides. Pomalidomiid suurendab T-rakulist ja loomulike tapjarakkude (NK-rakud) poolt vahendatud immuunsust ja pärsib proinflammatoorsete tsütokiinide (nt TNF-α ja IL-6) tootmist monotsüütides. Pomalidomiid pärsib ka angiogeneesi, blokeerides endoteelirakkude migratsiooni ja adhesiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Pomalidomiidi ja deksametasooni kombinatsioonravi efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi mitmekeskuselises randomiseeritud avatud uuringus (CC-4047-MM-003), milles võrreldi pomalidomiidi kombinatsioonis deksametasooni väikese annusega (POM + LD-Dex) ainult deksametasooniga suures annuses (HD-Dex) ägenenud ja refraktoorse hulgimüeloomiga patsientidel, keda oli eelnevalt ravitud vähemalt kahe raviskeemiga, k.a lenalidomiid ja bortesomiib. Uuringusse kaasati kokku 455 patsienti: 302 POM + LD-Dex ravirühma ja 153 HD-Dex ravirühma. Enamik patsientidest olid mehed (59%) ja valge nahavärviga (79%), üldpopulatsiooni mediaanne vanus oli 64 aastat (min. 35, maksim. 87 aastat).

1 4

POM + LD-Dex ravirühma patsientidele manustati 4 mg pomalidomiidi suukaudselt iga 28-päevase ravitsükli 1.–21. päeval. LD-Dex-i (40 mg) manustati üks kord päevas 28-päevase tsükli 1., 8., 15. ja 22. päeval. HD-Dex ravirühmas manustati deksametasooni (40 mg) üks kord päevas 28-päevase tsükli 1.–4., 9.–12. ja 17.–20. päeval. Patsientidel vanuses > 75 aastat alustati ravi 20 mg deksametasooniga. Ravi jätkati kuni patsiendi haiguse progresseerumiseni.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus (PFS) rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumite järgi. Ravikavatsuslikus populatsioonis oli mediaanne PFS POM + LD-Dex rühmas sõltumatu hindamiskomitee (IRAC) hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal 15,7 nädalat (95% usaldusvahemik: 13,0; 20,1); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemusmäär oli 35,99% (±3,46%). HD-Dex rühmas oli mediaanne PFS 8,0 nädalat (95% usaldusvahemik: 7,0; 9,0); hinnanguline 26-nädalane juhuvaba elulemusmäär oli 12,15% (±3,63%).

Progressioonivaba elulemust hinnati mitmes asjakohases alarühmas: sugu, rass, ECOG sooritusvõime klass, stratifitseerimistegurid (vanus, haiguse populatsioon, varasemad müeloomiravid [2, > 2]), prognostilise tähtsusega valikparameetrid (ravieelne beeta-2 mikroglobuliini tase, ravieelsed albumiinitasemed, ravieelne neerukahjustus ja tsütogeneetiline risk) ning varasemalt saadud müeloomiravi ja refraktaarsus sellele. Olenemata hinnatud alarühmast oli PFS üldiselt kooskõlas mõlema ravirühma ravikavatsuslikus populatsioonis täheldatuga.

Tabelis 1 on kokkuvõtlikult esitatud ravikavatsusliku populatsiooni progressioonivaba elulemus. Joonisel 1 on esitatud ravikavatsusliku populatsiooni PFS-i Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 1: Progressioonivaba elulemusaeg IRAC-i ülevaate järgi IMWG kriteeriumite põhjal (stratifitseeritud logaritmiline astaktest) (ravikavatsuslik populatsioon)

Pom+LD-Dex (N = 302) HD-Dex (N = 153) Progressioonivaba elulemus, N 302 (100,0) 153 (100,0) Loendatud, n (%) 138 (45,7) 50 (32,7) Progresseerunud/surnud, n (%) 164 (54,3) 103 (67,3) Progressioonivaba elulemus (nädalates) Mediaan a 15,7 8,0 Kahepoolne 95% usaldusvahemik b (13,0; 20,1) (7,0; 9,0) Riskisuhe HR (POM + LD-Dex : HD-Dex) 2-poolne 95% usaldusvahemik c 0,45 (0,35; 0,59) Logaritmilise astaktesti kahepoolne p-väärtus d < 0,001 Märkus: IRAC = sõltumatu hindamiskomitee; NE = mittehinnatav. a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri järgi. b Progresseerumiseta elulemusaja 95% usaldusvahemik. c Coxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid vanuserühmade (≤ 75 vs > 75), haiguse populatsioonide (refraktoorne lenalidomiidi ja bortesomiibi suhtes vs mitterefraktoorne mõlema ravimi suhtes) ja varasemate müeloomiravide arvu (= 2 vs > 2) järgi. d p-väärtus põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil, millel on samad stratifitseerimistegurid kui eeltoodud Coxi mudelil. Andmed seisuga: 07. september 2012

Joonis 1: Progressioonivaba elulemus IRAC hinnangul IMWG kriteeriumite põhjal

(stratifitseeritud logaritmiline astaktest, ravikavatsuslik populatsioon)

Andmed seisuga: 07. september 2012

Uuringu teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Andmete lõppkuupäevaks (07. september

2012) oli elus 226 patsienti (74,8%) POM + LD-Dex rühmas ja 95 patsienti (62,1%) HD-Dex rühmas.

Kaplan-Meieri järgi hinnatud mediaanset üldist elulemust ei ole POM + LD-Dex rühmas saavutatud,

kuid see on eeldatavalt vähemalt 48 nädalat, mis on 95% usaldusvahemiku alumine piir. HD-Dex

rühma mediaanne üldine elulemusaeg oli 34 nädalat (95% usaldusvahemik: 23,4, 39,9). 1-aasta

haigusjuhuvaba määr oli POM + LD-Dex rühmas 52,6% (±5,72%) ja HD-Dex rühmas 28,4%

(±7,51%). Kahe ravirühma üldise elulemuse vahe oli statistiliselt oluline (p < 0,001).

Tabelis 2 on kokkuvõtlikult esitatud ravikavatsusliku populatsiooni üldine elulemus. Joonisel 2 on

esitatud ravikavatsusliku populatsiooni üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver.

PFS ja OS tulemusnäitajate põhjal soovitas sellele uuringule moodustatud andmeseirekomitee uuringu

lõpule viia ja HD-Dex rühma patsiendid üle viia POM + LD-Dex rühma.

Märkus: NE = mittehinnatav.

a Mediaan põhineb hinnangul Kaplan-Meieri järgi.

b Üldise elulemusaja 95% usaldusvahemik.

c Coxi proportsionaalsete riskide mudeli põhjal, millega võrreldakse ravirühmade riskitegureid.

d p-väärtus põhineb stratifitseerimata logaritmilisel astaktestil.

Andmed seisuga: 07. september 2012

Patsientide osakaal

Pom+LD-Dex vs HD-Dex

Logaritmilise astaktesti p-väärtus =< 0,001 (2-poolne)

Riskisuhe (95% usaldusvahemik) 0,45 (0,35, 0,59)

Juhud: Pom+LD-Dex=164/302 HD_Dex=103/153

Progressioonivaba elulemus (nädalates)

Joonis 2: Üldise elulemuse Kaplan-Meieri kõver (ravikavatsuslik populatsioon)

Andmed seisuga: 07. september 2012

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Imnovid’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hulgimüeloomi näidustusel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pomalidomiidi imendumisel tekib maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 2 kuni 3 tunni jooksul ja pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist imendub vähemalt 73%. Pomalidomiidi süsteemne saadavus (AUC) suureneb ligikaudu lineaarselt ja annusega proportsionaalselt. Korduval manustamisel on pomalidomiidi kuhjumine AUC järgi 27%...31%.

Manustamine koos suure rasvasisaldusega ja kõrge kalorsusega toiduga aeglustab ravimi imendumist; selle tulemusena väheneb plasma Cmax ligikaudu 20%, kuid imendumise üldist ulatust mõjutab see minimaalselt, vähendades AUC-d 8%. Seega võib pomalidomiidi manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Pomalidomiidi keskmine näiv jaotusruumala (Vd/F) on püsikontsentratsioonil 62 kuni 138 l.

Pomalidomiid jaotub tervete uuritavate spermas kontsentratsioonis, mis on ligikaudu 67% kontsentratsioonist vereplasmas 4 tundi pärast manustamist (ligikaudu Tmax), manustatuna 4 päeva jooksul annuses 2 mg üks kord päevas. In vitro on leitud, et pomalidomiidi enantiomeeride seondumine inimese plasmavalkudega on 12% kuni 44% ega sõltu kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

In vivo oli tervetel uuritavatel, kellele manustati ühekordne suukaudne annus [14C]-pomalidomiidi (2 mg), pomalidomiid põhiline vereringes sisalduv komponent (ligikaudu 70% plasma radioaktiivsusest). Ühtki metaboliiti tasemel > 10% lähteainest või kogu radioaktiivsusest vereplasmas ei leitud.

Radioaktiivsuse eritumise põhilised metabolismi teed on hüdroksüülimine koos sellele järgneva glükuronisatsiooniga või hüdrolüüs. In vitro olid CYP1A2 ja CYP3A4 põhilised ensüümid, mis osalesid pomalidomiidi CYP-vahendatud hüdroksüülimises, millele aitasid vähesel määral kaasa ka

Patsientide osakaal

CYP2C19 ja CYP2D6. Pomalidomiid on ka P-glükoproteiini substraat in vitro. Pomalidomiidi samaaegne manustamine tugeva CYP3A4/5 ja P-gp inhibiitori ketokonasooliga või tugeva CYP3A4/5 indutseerija karbamasepiiniga pomalidomiidi süsteemset saadavust kliiniliselt oluliselt ei mõjutanud. Pomalidomiidi samaaegne manustamine tugeva CYP1A2 inhibiitori fluvoksamiiniga koos ketokonasooliga suurendas pomalidomiidi süsteemset saadavust 104%, 90% usaldusvahemikuga (88% kuni 122%), võrreldes pomalidomiidi ja ketokonasooli koosmanustamisega. CYP1A2 tugevate inhibiitorite (nt tsiprofloksatsiin, enoksatsiin ja fluvoksamiin) kasutamisel koos pomalidomiidiga tuleb patsiente hoolikalt jälgida kõrvaltoimete tekkimise suhtes.

In vitro andmete põhjal ei ole pomalidomiid tsütokroom P-450 isoensüümide inhibeerija ega indutseerija ega inhibeeri ühtki uuritud ravimitransporterit. Pomalidomiidi manustamisel koos nende teede substraatidega ei ole kliiniliselt olulised koostoimed ootuspärased.

Eritumine

Pomalidomiid eritub tervetel uuringus osalejatel plasma poolväärtusajaga ligikaudu 9,5 tundi (mediaan) ja hulgimüeloomiga patsientidel ligikaudu 7,5 tundi. Pomalidomiidi keskmine kogu keha kliirens on ligikaudu 7…10 l tunnis.

Pärast [14C]-pomalidomiidi (2 mg) ühekordset suukaudset manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 73% ja 15% radioaktiivsest annusest vastavalt uriini ja väljaheitega ning ligikaudu 2% ja 8% radioaktiivsest süsiniku annusest eritus pomalidomiidina uriini ja väljaheitega.

Pomalidomiid metaboliseerub enne eritumist ulatuslikult ja tekkivad metaboliidid erituvad põhiliselt uriiniga. 3 põhilist uriinis sisalduvat metaboliiti (moodustuvad hüdrolüüsi teel või hüdroksüülimise ja sellele järgneva glükuronisatsiooni teel) moodustavad ligikaudu 23%, 17% ja 12% uriiniga erituvast annusest.

CYP-sõltuvad metaboliidid moodustavad ligikaudu 43% kogu erituvast radioaktiivsusest ning mitte-CYP-sõltuvad hüdrolüüsi metaboliidid moodustavad 25% ning muutumatul kujul erituv pomalidomiid moodustas 10% (2% uriinis ja 8% väljaheites).

Lapsed

Pomalidomiidi manustamise kohta uuringus osalejatest lastele või noorukitele (vanuses < 18 aastat) andmed puuduvad.

Eakad

Eakate kohta farmakokineetilised andmed puuduvad. Kliinilistes uuringutes ei olnud pomalidomiidi kasutavate eakate (> 65 aastat) patsientide annuse kohandamine vajalik. Vt lõik 4.2.

Neerukahjustus

Pomalidomiidi kasutamist neerufunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel ei ole uuritud.

Maksakahjustus

Pomalidomiidi kasutamist maksafunktsiooni kahjustusega uuringus osalejatel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annusega toksikoloogiauuringud

Rotid talusid pomalidomiidi annuste 50, 250 ja 1000 mg/kg päevas korduvat manustamist 6 kuu jooksul hästi. Kahjulikke toimeid ei leitud kuni annuseni 1000 mg/kg päevas (175-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4 mg kliinilise annusega).

Ahvidel hinnati pomalidomiidi korduva annuse uuringutes kestusega kuni 9 kuud. Neis uuringutes olid ahvid pomalidomiidi toimete suhtes tundlikumad kui rotid. Põhilised ahvidel esinenud toksilisused olid seotud vereloome/lümforetikulaarse süsteemiga. Ahvide 9-kuulises uuringus annustega 0,05, 0,1 ja 1 mg/kg päevas täheldati annuse 1 mg/kg päevas kasutamisel haigestumist ja tehti varajane eutanaasia 6 loomal, põhjuseks immunosupressiivsed toimed (stafülokokkinfektsioon, lümfotsüütide

vähenemine vereringes, krooniline jämesoolepõletik, histoloogiline lümfotsütaarse reservi ammendumine ja luuüdi hüpotsellulaarsus) pomalidomiidi suurel kontsentratsioonidel (15-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4 mg kliinilise annusega). Nende immunosupressiivsete toimete tõttu tuli teha 4 ahvile eutanaasia halva tervisliku seisundi tõttu (vesine väljaheide, isutus, isu vähenemine ja kehakaalu langus); nende loomade histopatoloogiline uuring näitas kroonilist jämesoolepõletikku ja peensoole hattude atroofiat. Stafülokokkinfektsiooni täheldati 4 ahvil; 3 neist loomadest allusid antibiootikumravile ja 1 suri ilma ravita. Lisaks sellele oli vajalik 1 ahvi eutanaasia ägedale müelogeensele leukeemiale vastava leiu tõttu; selle looma kliinilised nähud ja kliiniline patoloogia ja/või luuüdi muutused vastasid immunosupressioonile. Annuse 1 mg/kg päevas kasutamisel täheldati ka minimaalset või kerget sapiteede proliferatsiooni koos sellega seotud ALP ja GGT tasemete tõusuga. Paranenud loomade hindamine näitas, et kõik raviga seotud leiud olid pöörduvad 8 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist, välja arvatud maksasiseste sapijuhade proliferatsioon, mida täheldati 1 loomal 1 mg/kg päevas saanud rühmas. Kõrvaltoimeteta annusetase oli 0,1 mg/kg päevas (0,5-kordne süsteemse saadavuse suhe, võrreldes 4 mg kliinilise annusega).

Genotoksilisus/kantserogeensus

Pomalidomiid ei olnud bakteriaalsetes ja imetajate mutatsioonide testides mutageenne ega kutsunud esile kromosoomihälbeid inimese perifeerse vere lümfotsüütides ega mikrotuumade moodustumist rottide luuüdi polükroomsetes erütrotsüütides annustel 2000 mg/kg päevas. Kantserogeensust ei ole uuritud.

Fertiilsus ja loote varane areng

Rottide fertiilsuse ja loote varase arengu uuringus manustati pomalidomiidi isas- ja emasloomadele annustes 25, 250 ja 1000 mg/kg päevas. Emaka uurimine 13. tiinusepäeval näitas elujõuliste loodete keskmise arvu vähenemist ja tiinuse katkemiste sagenemist kõigil annusetasemetel. Seega oli nende täheldatud kõrvaltoimeteta annusetase < 25 mg/kg päevas (AUC24h oli 39 960 ng•h/ml sellel madalaimal testitud annusetasemel ja süsteemne saadavus 99-kordne, võrreldes 4 mg kliinilise annusega). Pomalidomiidi saanud isasloomade paaritamisel pomalidomiidi mittesaanud emasloomadega selles uuringus olid kõik emaka parameetrid kontrollrühmaga võrreldavad. Nende tulemuste põhjal tulenesid täheldatud toimed pomalidomiidi manustamisest emasloomadele.

Embrüo ja loote areng

Pomalidomiid oli rottidele ja küülikutele teratogeenne, manustatuna olulise organogeneesi perioodil. Rottide embrüo ja loote arengu toksilisuse uuringus täheldati kõikidel annusetasemetel (25, 250 ja 1000 mg/kg päevas) väärarengutena kusepõie puudumist, kilpnäärme puudumist ning lülisamba nimme- ja rindkerepiirkonna lülide osade (kesksed ja/või närvikaared) kokkukasvamist ja väärasendeid.

Emasloomal avalduvat toksilisust sellest uuringus ei täheldatud. Seetõttu oli emaslooma kõrvaltoimeteta annusetase (NOAEL) 1000 mg/kg päevas ja arengutoksilisusega seotud kõrvaltoimeteta annusetase < 25 mg/kg päevas (AUC24h oli 17. tiinusepäeval selle väikseima testitud annusetasemega 34 340 ng•h/ml ja süsteemne saadavus 85-kordne, võrreldes 4 mg kliinilise annusega). Küülikutel põhjustas pomalidomiidi kasutamine annustes 10 kuni 250 mg/kg embrüo ja loote väärarenguid. Südame anomaaliate sagenemist täheldati kõikide annustega, kuid annuses 250 mg/kg päevas sagenesid need oluliselt. Annustel 100 ja 250 mg/kg päevas sagenesid veidi tiinuse katkemised ja vähenesid veidi lootekaalud. Annusel 250 mg/kg päevas kuulusid loote väärarengute hulka jäsemete anomaaliad (paindunud ja/või pöördunud ees- ja/või tagajäsemed, kinnitumata või puuduvad varbad) ja sellega seotud luustiku väärarengud (luustumata kämblaluu, varbalülide ja kämblaluu vale asend, puuduvad varbad, luustumata varbalülid ja lühikesed luustumata või paindunud sääreluud); külgmise ajuvatsakese mõõdukas laienemine; parema rangluualuse arteri ebanormaalne asend; kopsude vahesagara puudumine; neeru madal asend; maksa morfoloogilised muutused; vaagna mittetäielik luustumine või luustumatus; rindkere roiete keskmise arvu suurenemine ja luustunud pöiapärade keskmise arvu vähenemine. Emaslooma kehamassi veidi vähemat suurenemist, triglütseriidide taseme olulist vähenemist ning põrna absoluutse ja suhtelise massi olulist vähenemist täheldati annusetasemetega 100 ja 250 mg/kg päevas. Emaslooma kõrvaltoimeteta annusetase oli 10 mg/kg päevas ja arenguga seotud kõrvaltoimeteta annusetase < 10 mg/kg päevas (AUC24h oli

18. tiinusepäeval selle väikseima testitud annusetasemega 418 ng•h/ml, mis sarnanes tasemega 4 mg kliinilise annuse puhul).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

mannitool

tärklis, eelželatiniseeritud

naatriumstearüülfumaraat

Kapsli kest:

1 mg kapsli kest sisaldab želatiini, titaandioksiidi (E171), indigotiini (E132) ja kollast raudoksiidi (E172) ning valget ja musta tinti.

Trükitint:

1 mg kapsli kest sisaldab: valget tinti – šellakit, titaandioksiidi (E171), simetikooni, propüleenglükooli (E1520) ja ammooniumhüdroksiidi (E527). Must tint – šellak, must raudoksiid (E172), propüleenglükool (E1520) ja ammooniumhüdroksiid (E527).

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakitud polüvinüülkloriidist (PVC)/polüklorotrifluoroetüleenist (PCTFE) blistritesse, millel on läbisurutav alumiiniumkate.

Pakendis on 21 kapslit.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kapsleid ei tohi avada ega purustada. Kui pomalidomiidi pulbrit satub nahale, tuleb nahapiirkonda kohe hoolikalt pesta seebi ja veega. Pomalidomiidi sattumisel limaskestadele tuleb neid hoolikalt veega loputada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Kasutamata ravim tuleb ravi lõppemisel viia tagasi apteeki.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celgene Europe Ltd.

1 Longwalk Road

Stockley Park

2 0

Uxbridge

UB11 1DB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/850/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05. august 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel.

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.