Irbesartan Teva
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Irbesartan Teva 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg irbesartaani.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge kuni valkjas kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett. Tableti ühele küljele on pressitud
number „93“. Tableti teisele küljele on pressitud number „7464“.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Essentsiaalse hüpertensiooni ravi.
Neeruhaiguse ravi ühe osana antihüpertensiivse ravi skeemist hüpertensiooni ja teist tüüpi diabeediga
patsientidel (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Tavaline soovitatav alg- ja säilitusannus on 150 mg 1 kord ööpäevas, koos toiduga või ilma.
Irbesartaan annuses 150 mg üks kord ööpäevas annab üldiselt parema 24-tunnise kontrolli vererõhu
üle kui 75 mg. Siiski võib kaaluda ravi alustamist 75 mg-ga, eriti hemodialüüsitavatel patsientidel ja
üle 75-aastastel.
Patsientidele, kellel 150 mg 1 kord ööpäevas ei taga rahuldavat vererõhu langust, võib irbesartaani
annust suurendada kuni 300 mg-ni või lisada raviskeemi teise antihüpertensiivse ravimi. Eeskätt
diureetikumi, nt hüdroklorotiasiidi lisamine on näidanud aditiivset toimet irbesartaaniga (vt lõik 4.5).
Hüpertensiivsetel teist tüüpi diabeediga patsientidel alustatakse ravi 150 mg irbesartaaniga üks kord
ööpäevas ja tiitritakse see 300 mg-ni üks kord ööpäevas, mis on neeruhaiguse korral soovitatav
säilitusannus. Irbesartaani soodsat toimet teist tüüpi diabeediga patsientide neeruhaigusele tõendavad
uuringud, kus irbesartaani kasutati vajaduse korral lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, et
saavutada vajalikku vererõhu väärtust (vt lõik 5.1).
Neerukahjustus: neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Hemodialüüsitavatel patsientidel tuleb kaaluda ravi alustamist väiksema annusega (75 mg) (vt lõik
4.4).
Maksakahjustus: kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vaja annust
kohandada. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidega puuduvad kliinilised kogemused.
Eakad patsiendid: kuigi üle 75-aastastel patsientidel võib kaaluda ravi alustamist annusega 75 mg, ei
ole annuse kohandamine eakatel patsientidel tavaliselt vajalik.
Pediaatrilised patsiendid: irbesartaani ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse
ebapiisavate andmete tõttu (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 6.1).
Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Intravaskulaarse vedeliku mahu vähenemine: tugevast diureetikumravist, soolakoguse piiramisest
dieedis, kõhulahtisusest või oksendamisest tingitud vähenenud vedelikumahu ja/või
naatriumisisaldusega patsientidel võib eriti pärast esimest annust tekkida sümptomaatiline
hüpotensioon. Sellised seisundid tuleb korrigeerida enne irbesartaani manustamist.
Renovaskulaarne hüpertensioon: bilateraalse neeruarteri stenoosi või ainsa funktsioneeriva neeru arteri
stenoosiga patsientide ravimisel reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimitega on
suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks. Kuigi irbesartaani puhul ei ole
seda dokumenteeritud, tuleb arvestada angiotensiin II antagonistide sarnase toimega.
Neerukahjustus ja neerutransplantatsioon: irbesartaani kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega
patsientidel on soovitatav perioodiliselt jälgida kaaliumi ja kreatiniini sisaldust seerumis. Puuduvad
kliinilised kogemused irbesartaani manustamisest hiljuti neerutransplantatsiooni läbinud patsientidele.
Hüpertensiivsed teist tüüpi diabeedi ja neeruhaigusega patsiendid: kaugelearenenud neeruhaigusega
patsientide uuringu analüüsis ei olnud irbesartaani toimed nii neeru kui kardiovaskulaarsete juhtude
korral kõikides alagruppides ühesugused. Tulemused olid vähem soodsad eriti naistel ja mitte-valgetel
isikutel (vt lõik 5.1).
Hüperkaleemia: nagu ka teiste ravimitega, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi,
võib irbesartaanravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerukahjustuse, diabeetilisest neeruhaigusest
tingitud väljendunud proteinuuria ja/või südamepuudulikkuse esinemisel. Riskirühma patsientidel on
soovitatav seerumi kaaliumisisaldust hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).
Liitium: liitiumi ja irbesartaani kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).
Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: sarnaselt teistele
vasodilataatoritele on näidustatud eriline ettevaatus aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse
hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide puhul.
Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei allu tavaliselt antihüpertensiivsele
ravile reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi pärssimise kaudu toimivate ravimitega. Seetõttu ei ole
irbesartaani kasutamine soovitatav.
Üldised: patsientide puhul, kelle vaskulaarne toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt
reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või
olemasoleva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi sellesse süsteemi toimivate
ravimitega nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid ja angiotensiin II antagonistid
seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria ja harva ägeda neerupuudulikkusega. Nagu
ükskõik millise antihüpertensiivse ravimi kasutamisel, võib tugev vererõhu langus isheemilise
kardiopaatia või südame isheemiatõvega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti või insulti.
Nagu ka angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, langetavad irbesartaan ja teised
angiotensiini antagonistid vererõhku mustanahalistel märgatavalt vähem kui teistel patsientidel,
võib-olla seetõttu, et hüpertensiivsete mustanahaliste populatsioonis on madala reniinisisaldusega
seisundid sagedasemad (vt lõik 5.1).
Rasedus: ravi AIIRA-ga ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta
hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil see asendada alternatiivse antihüpertensiivse
raviga, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi
AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja
4.6).
Pediaatrilised patsiendid: irbesartaaniga on läbi viidud uuringuid lastel vanuses 6 kuni 16 aastat, kuid
olemasolevate andmete puudulikkuse tõttu ei saa kuni edasiste andmete avalikustamiseni laiendada
ravimi kasutamist lastele (vt lõigud 4.8, 5.1 ja 5.2).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Diureetikumid ja teised antihüpertensiivsed ravimid: teised antihüpertensiivsed ravimid võivad
suurendada irbesartaani hüpotensiivset toimet; siiski on irbesartaani ohutult manustatud koos teiste
antihüpertensiivsete ravimitega, nt beetablokaatorite, prolongeeritud toimega kaltsiumikanali
blokaatorite ja tiasiiddiureetikumidega. Eelnev ravi diureetikumi suurte annustega võib põhjustada
vedeliku mahu vähenemist ja hüpotensiooni riski irbesartaaniga ravi alustamisel (vt lõik 4.4).
Kaaliumilisandid ja kaaliumi säästvad diureetikumid: reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi
toimivate teiste ravimite kasutamise kogemuste põhjal võib samaaegne kaaliumi säästvate
diureetikumide, kaaliumilisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või teiste ravimite kasutamine,
mis suurendavad kaaliumi sisaldust seerumis (nt hepariin), põhjustada kaaliumi sisalduse suurenemist
seerumis, mistõttu nende kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).
Liitium: liitiumi ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite samaaegsel manustamisel on
teatatud liitiumi seerumikontsentratsiooni ja toksilisuse pöörduvast suurenemisest. Siiani on väga
harva kirjeldatud sarnast toimet irbesartaaniga. Seetõttu seda kombinatsiooni ei soovitata (vt lõik 4.4).
Kui samaaegne manustamine osutub vajalikuks, on soovitatav hoolikalt jälgida liitiumisisaldust
seerumis.
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid: angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel
mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (st selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape
(> 3 g/ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d) võib antihüpertensiivne toime väheneda.
Nagu AKE-inhibiitoritega, võib ka angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-te kooskasutamine
põhjustada suurenenud neerufunktsiooni halvenemise riski, sealhulgas võimalikku ägedat
neerupuudulikkust ja seerumi kaaliumisisalduse suurenemist eeskätt eelnevalt nõrgenenud
neerufunktsiooniga patsientidel. Kombinatsiooni peab manustama ettevaatusega, eriti eakatel.
Patsiendid peavad olema adekvaatselt hüdreeritud ja kaaluma peab neerufunktsiooni jälgimist pärast
kaasneva ravi alustamist ja perioodiliselt pärast seda.
Lisainformatsioon irbesartaani koostoimete kohta: hüdroklorotiasiid ei mõjutanud kliinilistes
uuringutes irbesartaani farmakokineetikat. Irbesartaan metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel
ja vähemal määral glükuroniidi moodustades. Irbesartaani manustamisel koos varfariiniga, ravimiga,
mis metaboliseerub CYP2C9 kaudu, ei ilmnenud märkimisväärseid farmakokineetilisi ega
farmakodünaamilisi koostoimeid. CYP2C9 indutseerijate nagu rifampitsiini mõju irbesartaani
farmakokineetikale ei ole hinnatud. Irbesartaani samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini
farmakokineetikat.
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus:
AIIRA ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4). AIIRA kasutamine on
vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epidemioloogilised andmed ei võimalda üheselt määrata riski teratogeensuse tekkeks AKE
inhibiitorite kasutamisel raseduse esimesel trimestril, sellegipoolest ei saa välistada selle riski vähest
suurenemist. Kuivõrd puuduvad usaldusväärsed epidemioloogilised andmed angiotensiin II retseptori
inhibiitoritega (AIIRA) seotud riski kohta, võivad sarnased riskid olla seotud ka selle ravimiklassiga.
Kui ravi jätkamist AIIRA-ga ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival patsiendil asendada
see alternatiivse antihüpertensiivse raviga, mille ohutusprofiil lubab kasutamist raseduse ajal.
Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada asjakohase
alternatiivse raviga.
Ekspositsioon AIIRA-ravile raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimesel teadaolevalt
fetotoksilisust (neerufunktsiooni nõrgenemine, oligohüdramnion, kolju luustumise peetus) ning
toksilisust vastsündinul (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).
Kui AIIRA on kasutatud raseduse teisel trimestril või hiljem, on soovitatav ultraheli uuringuga
kontrollida loote neerufunktsiooni ja koljut.
Imikuid, kelle emad on kasutanud AIIRA, tuleb tähelepanelikult jälgida hüpotensiooni suhtes (vt
lõigud 4.3 ja 4.4).
Imetamine:
Kuivõrd puudub informatsioon irbesartaani kasutamisest imetamise ajal, ei ole irbesartaani soovitatav
kasutada ning eelistada tuleks alternatiivset ravimit, mille ohutusprofiil rinnaga toitmise ajal on
paremini tõestatud, eriti kui rinnaga toidetakse vastsündinut või enneaegset imikut.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.
Irbesartaani farmakodünaamiliste omaduste põhjal ei ole tõenäoline, et see seda võimet mõjutaks.
Sõidukite juhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvesse võtta, et ravi ajal võivad tekkida
pearinglus või väsimus.
4.8 Kõrvaltoimed
Platseebokontrollitud uuringutes hüpertensiooniga patsientidel ei erinenud kõrvaltoimete üldine
esinemissagedus irbesartaani grupis (56,2 %) platseebogrupist (56,5 %). Ravi katkestamist kliiniliste
või laboratoorsete kõrvaltoimete tekkimise tõttu esines irbesartaani grupis (3,3 %) harvem kui
platseebogrupis (4,5 %). Kõrvaltoimete esinemissagedus ei sõltunud annusest (soovitatud annuste
vahemikus), soost, vanusest, rassist ega ravi kestusest.
Diabeediga hüpertensiivsetel mikroalbuminuuriaga ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel
täheldati ortostaatilist pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni 0,5 %-l patsientidest (st aeg-ajalt),
kuid sagedamini kui platseebogrupis.
Järgnevas tabelis on toodud ravimi kõrvaltoimed, millest teatati platseebokontrollitud uuringutes, kus
1965 hüpertensiivset patsienti said irbesartaani. Tärniga (*) on märgistatud need kõrvaltoimed, millest
teatati täiendavalt > 2 % diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel, kellel esines neerupuudulikkus ja
ilmne proteinuuria, ning mille esinemissagedus oli suurem kui platseebogrupis.
Alltoodud kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage
(≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100); harv (≥ 1/10000, < 1/1000); väga harv (< 1/10000).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Uuringud:
Väga sage: hüperkaleemiat* esines sagedamini irbesartaaniga ravitud diabeedipatsientide grupis kui
platseebogrupis. Hüpertensiivsetest teist tüüpi diabeediga mikroalbuminuuriaga ja
normaalse neerufunktsiooniga patsientidest esines hüperkaleemiat (≥ 5,5 mEq/l) 29,4 %-l
300 mg irbesartaani saanutest ja 22 %-l platseebogrupi patsientidest. Kroonilise
neerupuudulikkuse ja väljendunud proteinuuriaga hüpertensiivsetest diabeedipatsientidest
esines hüperkaleemiat (≥ 5,5 mEq/l) 46,3 %-l irbesartaani ja 26,3 %-l platseebogrupi
patsientidest.
Sage: plasma kreatiinkinaasi aktiivsuse märkimisväärset suurenemist täheldati irbesartaaniga
ravitud isikutel sageli (1,7 %). Ükski nendest juhtumitest ei seostunud identifitseeritavate
lihas-skeleti kliiniliste nähtudega. 1,7 %-l irbesartaaniga ravitud hüpertensiivsetest
kaugelearenenud diabeetilise neeruhaigusega patsientidest täheldati hemoglobiini*
väärtuse kliiniliselt mitteolulist vähenemist.
Südame häired:
Aeg-ajalt: tahhükardia
Närvisüsteemi häired:
Sage: pearinglus, ortostaatiline pearinglus*
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:
Aeg-ajalt: köha
Seedetrakti häired:
Sage: iiveldus/oksendamine
Aeg-ajalt: kõhulahtisus, düspepsia/kõrvetised
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage: lihas-skeleti valu*
Vaskulaarsed häired:
Sage: ortostaatiline hüpotensioon*
Aeg-ajalt: nahaõhetus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage: väsimus
Aeg-ajalt: valu rindkeres
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Aeg-ajalt: seksuaalfunktsiooni häired
Turustamisjärgselt on lisaks esinenud järgmised kõrvaltoimeid; need pärinevad spontaansetest
teatistest ning seetõttu ei ole nende kõrvaltoimete esinemissagedus teada:
Närvisüsteemi häired:
Peavalu
Kõrva ja labürindi kahjustused:
Tinnitus
Seedetrakti häired:
Maitsehäired
Neerude ja kuseteede häired:
Neerufunktsiooni kahjustus, k.a neerupuudulikkuse juhud riskigrupi patsientidel (vt lõik 4.4)
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Leukotsütoklastiline vaskuliit
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Artralgia, müalgia (mõnel juhul on kaasnenud kreatiinkinaasi taseme tõus plasmas), lihaskrambid
Ainevahetus- ja toitumishäired:
Hüperkaleemia
Immuunsüsteemi häired:
Ülitundlikkusreaktsioonid, nagu angioödeem, lööve, urtikaaria
Maksa ja sapiteede häired:
Hepatiit, muutused maksafunktsiooni näitajates
Pediaatrilised patsiendid: randomiseeritud uuringus, kus osales 318 hüpertensiivset last ja noorukit
vanuses 6 kuni 16 aastat, täheldati 3-nädalases topeltpimedas faasis järgnevaid ravimiga seotud
kõrvaltoimeid: peavalu (7,9 %), hüpotensiooni (2,2 %), pearinglust (1,9 %), köha (0,9 %). Selle
uuringu 26-nädalases avatud faasis täheldati laboratoorsete näitajate kõrvalekalletest kõige sagedamini
kreatiniini (6,5 %) ja CK taseme tõusu 2 %-l lastest.
4.9 Üleannustamine
Täiskasvanutel, kellele manustati annuseid kuni 900 mg/ööpäevas 8 nädala jooksul, ei avaldunud
toksilisust. Üleannustamise korral tekivad kõige suurema tõenäosusega hüpotensioon ja tahhükardia;
üleannustamisel võib tekkida ka bradükardia. Irbesartaani üleannustamise ravi kohta ei ole spetsiifilist
informatsiooni. Patsient peab olema pideva järelevalve all, ravi on sümptomaatiline ja toetav.
Soovitatavad meetmed on oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputuse tegemine. Üleannustamise
ravis võib manustada aktiivsütt. Irbesartaan ei ole hemodialüüsil organismist eemaldatav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Angiotensiin II antagonistid, ATC-kood: C09C A04.
Toimemehhanism: irbesartaan on tugevatoimeline, suukaudselt aktiivne, selektiivne angiotensiin II
retseptori (tüüp AT1) antagonist. Tõenäoliselt blokeerib see kõik angiotensiin II AT1-retseptoriga
seotud toimed, olenemata angiotensiin II päritolust ja sünteesi teest. Angiotensiin II (AT1) retseptorite
selektiivne antagonism põhjustab plasmas reniini ja angiotensiin II sisalduse suurenemist ning
aldosterooni plasmakontsentratsiooni vähenemist. Irbesartaani soovitatud annuste manustamisel
monoteraapiana ei muutu seerumi kaaliumisisaldus märkimisväärselt. Irbesartaan ei inhibeeri AKE-t
(kininaas-II), mis genereerib angiotensiin II ja lammutab bradükiniini inaktiivseteks metaboliitideks.
Irbesartaani toimimiseks ei ole vajalik metaboolne aktivatsioon.
Kliinilised toimed:
Hüpertensioon
Irbesartaan langetab vererõhku, kuid südame löögisagedus muutub minimaalselt. Manustamisel üks
kord ööpäevas on vererõhu langus annusest sõltuv kuni platooni annustes üle 300 mg. Annused
150…300 mg üks kord ööpäevas langetavad vererõhku lamavas ja istuvas asendis kõige madalama
kontsentratsiooni korral (st 24 tundi pärast manustamist) keskmiselt 8…13/5…8 mm Hg
(süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo.
Maksimaalne vererõhu langus saabub 3…6 tundi pärast manustamist ja vererõhku langetav toime
püsib vähemalt 24 tundi. 24 tundi pärast soovitatud annuste manustamist oli vererõhu langus
60…70 % vastavast maksimaalsest süstoolse ja diastoolse vererõhu langusest. 150 mg üks kord
ööpäevas manustamisel oli vererõhu langus kõige madalama kontsentratsiooni korral ja keskmine
langus 24 tunni jooksul sarnane kaks korda ööpäevas manustamisele samas koguannuses.
Irbesartaani vererõhku langetav toime ilmneb 1…2 nädala jooksul, maksimaalne toime ilmneb
4…6 nädalat peale ravi alustamist. Antihüpertensiivne toime säilib pikaajalise ravi ajal. Ravi
katkestamisel taastub järk-järgult esialgne vererõhk. “Tagasilöögi” hüpertensiooni ei ole täheldatud.
Irbesartaani ja tiasiiddiureetikumide vererõhku langetav toime on aditiivne. Patsientidel, kellel
irbesartaani monoteraapiaga ei saada adekvaatset vererõhu langust, annab hüdroklorotiasiidi väikese
annuse (12,5 mg) lisamine üks kord ööpäevas täiendava vererõhu languse 7…10/3…6 mm Hg
(süstoolne/diastoolne) enam kui platseebo kasutamise korral.
Irbesartaani efektiivsust ei mõjuta vanus või sugu. Nagu teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni
süsteemi mõjutavate ravimite puhul, alluvad hüpertensiooniga mustanahalised patsiendid ka ravile
ainult irbesartaaniga märgatavalt halvemini. Kui irbesartaani manustatakse koos hüdroklorotiasiidi
väikese annusega (12,5 mg ööpäevas), on antihüpertensiivne toime mustanahalistel patsientidel
sarnane valgetele patsientidele.
Puudub kliiniliselt oluline toime seerumi kusihappesisaldusele või kusihappe sekretsioonile uriinis.
318 hüpertensiivsel või riskiga (diabeet, hüpertensioon perekonna anamneesis) lapsel ja noorukil
vanuses 6 kuni 16 aastat hinnati vererõhu langust irbesartaani tiitritud annuste 0,5 mg/kg (madal),
1,5 mg/kg (keskmine) ja 4,5 mg/kg (kõrge) kasutamisel kolme nädala jooksul. Kolmanda nädala
lõpuks oli istuvas asendis süstoolse vererõhu (SeSBP) keskmine langus esmase efektiivsusnäitaja
algväärtusest: 11,7 mm Hg (madal annus), 9,3 mm Hg (keskmine annus), 13,2 mm Hg (kõrge annus).
Märkimisväärset erinevust nende annuste vahel ei olnud. Istuvas asendis diastoolse vererõhu (SeDBP)
kohandatud keskmine muutus oli järgnev: 3,8 mm Hg (madal annus), 3,2 mm Hg (keskmine annus),
5,6 mm Hg (kõrge annus). Järgneval kahenädalasel perioodil, kui patsiendid re-randomiseeriti saama
toimeainet või platseebot, esines platseebot saanud patsientidel 2,4 ja 2,0 mm Hg tõus SeSBP-s ja
SeDBP-s võrreldes erinevates annustes irbesartaani saanutega, vastavalt +0,1 ja -0,3 mm Hg (vt lõik
4.2).
Hüpertensioon ja teist tüüpi diabeet koos neeruhaigusega
"Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" uuring näitas, et irbesartaan vähendab kroonilise
neerupuudulikkusega patsientidel neeruhaiguse progresseerumist ja proteinuuriat. IDNT oli topeltpime
kontrollgrupiga haigestumuse ja suremuse uuring, kus võrreldi irbesartaani, amlodipiini ja platseebot.
1715 patsiendil, kellel esinesid hüpertensioon, teist tüüpi diabeet, proteinuuria (≥ 900 mg/ööpäevas) ja
seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli vahemikus 1…3 mg/dl (IDNT), uuriti irbesartaani pikaajalist
(keskmine 2,6 aastat) toimet neeruhaiguse progresseerumisele ja üldsuremusele. Irbesartaani annused
tiitriti 75 mg-lt 300 mg säilitusannuseni, amlodipiini annused 2,5-lt 10 mg-ni, platseebo annused
taluvuseni. Kõikide ravigruppide patsiendid said tüüpiliselt 2 kuni 4 antihüpertensiivset ravimit (nt
diureetikumi, beetablokaatorit, alfablokaatorit), et saavutada ettenähtud vererõhu väärtus
≤ 135/85 mm Hg või 10 mm Hg süstoolse rõhu langus, kui algväärtus oli > 160 mm Hg. 60 %
platseebogrupi patsientidest saavutas sellise soovitud vererõhu väärtuse, samas kui irbesartaani ja
amlodipiini grupis oli see vastavalt 76 % ja 78 %. Irbesartaan vähendas märgatavalt esmase
liit-tulemusnäitaja (seerumi kreatiniinikontsentratsiooni kahekordistumine, lõppstaadiumis
neeruhaigus (end-stage renal disease, ESRD) või üldsuremus) suhtelist riski. Ligikaudu 33 %-l
irbesartaani grupi patsientidest esines esmane renaalne liit-tulemusnäitaja, võrreldes 39 % ja 41 %
platseebo- ja amlodipiini grupis [suhtelise riski alanemine 20 % vs platseebo (p = 0,024) ja suhtelise
riski alanemine 23 % võrreldes amlodipiiniga (p = 0,006)]. Kui analüüsiti esmase liit-tulemusnäitaja
üksikuid komponente, ei täheldatud mingit toimet üldsuremusele, kuid leiti positiivne trend ESRD
sageduse alanemises ja täheldati märkimisväärset vähenemist seerumi kreatiniinisisalduse
kahekordistumises.
Ravitoime hindamiseks jälgiti alagruppe vastavalt soole, rassile, vanusele, diabeedi kestusele,
vererõhu algväärtusele, seerumi kreatiniinisisaldusele ja albumiini ekskretsioonile. Naiste ja
mustanahaliste hulgas, kes moodustasid kõikidest uuritavatest vastavalt 32 % ja 26 %, ei olnud soodne
toime neerudele ilmne, kuigi usaldusvahemik seda ei välista. Fataalseid ja mittefataalseid
kardiovaskulaarseid tüsistusi hõlmava teisese tulemusnäitaja osas ei olnud uuritavate kolme grupi
vahel erinevust, kuigi platseeboga võrreldes esines irbesartaani rühmas mittefataalset müokardi
infarkti naistel rohkem ja meestel vähem. Amlodipiiniga võrreldes oli irbesartaani saanud naistel
sagedamini mittefataalset müokardiinfarkti ja insulti, samas vähenes kogu populatsioonis uuritavate
südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimise sagedus. Nende leidude mehhanismi naistel ei osata
seletada.
Uuring “Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with type 2 Diabetes
Mellitus (IRMA 2)” näitas, et 300 mg irbesartaani lükkab mikroalbuminuuriaga patsientidel edasi
proteinuuria avaldumist. IRMA 2 oli platseebo-kontrolliga topeltpime haigestumuse uuring 590-l teist
tüüpi diabeedi, mikroalbuminuuria (30…300 mg/ööpäevas) ja normaalse neerufunktsiooniga (seerumi
kreatiniin ≤ 1,5 mg/dl meestel ja < 1,1 mg/dl naistel) patsiendil. Uuring käsitles irbesartaani pikaajalist
(2 aastat) toimet kliinilise (manifesteerunud) proteinuuria tekkele (uriini albumiini ekskretsiooni määr
(urinary albumin excretion rate, UAER) > 300 mg/ööpäevas ja UAER suurenemine vähemalt 30 %
algväärtusest). Ettemääratud vererõhu eesmärkväärtus oli ≤ 135/85 mm Hg. Vastavalt vajadusele lisati
ka teisi antihüpertensiivseid ravimeid (v.a AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid ja
dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaatorid), et saavutada vererõhu eesmärkväärtust. Kuigi
kõikides gruppides saavutati sarnane vererõhu väärtus, tekkis väljendunud proteinuuria irbesartaani
300 mg grupis harvem (5,2 %) võrreldes platseebogrupi (14,9 %) või irbesartaani 150 mg grupiga
(9,7 %), näidates suhtelise riski 70 % alanemist võrreldes platseeboga (p = 0,0004) suurema annuse
korral. Glomerulaarfiltratsiooni (GFR) määra kaasnevat paranemist ravi esimese kolme kuu jooksul ei
täheldatud. Kliiniliselt avaldunud proteinuuria tekke aeglustumine avaldus juba kolme kuu pärast ja
püsis kogu 2-aastase perioodi jooksul. Normoalbuminuuria (< 30 mg/ööpäevas) tekkis sagedamini
irbesartaan 300 mg grupis (34 %) kui platseebogrupis (21 %).
5.2 Farmakokineetilised omadused
Suukaudsel manustamisel imendub irbesartaan hästi: absoluutse biosaadavuse uuringute andmetel
umbes 60…80 %. Samaaegne toidu tarbimine ei mõjuta märkimisväärselt irbesartaani biosaadavust.
Plasmavalkudega seondub umbes 96 %, vere rakuliste komponentidega seondumine on ebaoluline.
Jaotusruumala on 53…93 liitrit. Pärast suukaudset või intravenoosset 14C märgistatud irbesartaani
manustamist moodustas 80…85 % plasmas ringlevast radioaktiivsusest muutumatul kujul irbesartaan.
Irbesartaan metaboliseeritakse maksas glükuroniidkonjugatsiooni ja oksüdatsiooni teel. Peamine
tsirkuleeriv metaboliit on irbesartaanglükuroniid (ligikaudu 6 %). In vitro uuringud näitavad, et
irbesartaan oksüdeeritakse esmalt tsütokroom P450 ensüümi CYP2C9 poolt; isoensüüm CYP3A4 toime
on ebaoluline.
Irbesartaani farmakokineetika on 10…600 mg annuste kasutamisel lineaarne ja proportsionaalne
annusega. Üle 600 mg (2-kordne maksimaalne soovitatud annus) suukaudsete annuste kasutamisel oli
imendumise suurenemine vähem kui proportsionaalne, selle nähtuse mehhanism ei ole selge.
Maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,5…2 tundi pärast suukaudset manustamist. Organismi
totaalne kliirens ja renaalne kliirens olid vastavalt 157…176 ja 3…3,5 ml/min. Irbesartaani lõplik
eliminatsiooni poolväärtusaeg on 11…15 tundi. Püsikontsentratsioon plasmas saabub 3 päeva pärast
ravi alustamist 1 kord ööpäevas manustamisel. Korduval 1 kord ööpäevas manustamisel täheldati
vähest irbesartaani kumuleerumist plasmas (< 20 %). Uuringus täheldati hüpertensiooniga
naispatsientidel pisut suuremat plasmakontsentratsiooni. Sellegipoolest ei esinenud erinevusi
irbesartaani poolväärtusaegades ja kumulatsioonis. Naispatsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Irbesartaani AUC ja Cmax olid pisut suuremad eakatel patsientidel (≥ 65-aastastel) kui noorematel
isikutel (18…40-aastastel). Kuid poolväärtusaeg ei olnud märkimisväärselt muutunud. Eakatel
patsientidel ei ole vaja annust kohandada.
Irbesartaan ja selle metaboliidid erituvad nii biliaarset kui ka renaalset teed pidi. Pärast 14C irbesartaani
manustamist kas suukaudselt või intravenoosselt määrati umbes 20 % radioaktiivsusest uriinist ja
ülejäänu roojast. Vähem kui 2 % annusest eritub uriiniga muutumatu irbesartaanina.
23-l hüpertensiivsel lapsel määrati irbesartaani farmakokineetilisi näitajaid, manustades ravimit ühevõi
mitmekordselt ööpäevases annuses (2 mg/kg) kuni maksimumannuseni 150 mg irbesartaani
ööpäevas nelja nädala jooksul. Nendest 23 lapsest 21-l oli farmakokineetika võrreldav täiskasvanu
omaga (12 last üle 12-aastased, 9 last vanuses 6 kuni 12 aastat). Tulemused näitasid, et Cmax, AUC ja
kliirens olid võrreldavad täiskasvanute näitajatega, kes said ööpäevas 150 mg irbesartaani. Üks kord
ööpäevas korduva manustamise korral täheldati irbesartaani piiratud kumuleerumist plasmas (18 %).
Neerukahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt neerukahjustusega või
hemodialüüsitavatel patsientidel. Irbesartaan ei ole hemodialüüsil organismist eemaldatav.
Maksakahjustus: irbesartaani farmakokineetika ei muutu märkimisväärselt kerge kuni mõõduka
maksatsirroosiga patsientidel. Raske maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid tehtud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Teadaolevalt ei ole kliiniliselt kasutatavate annuste puhul ühtki ebanormaalset süsteemset või
sihtorganile toksilist toimet ilmnenud. Mittekliinilistes ohutusuuringutes tekitasid irbesartaani suured
annused (≥ 250 mg/kg/ööpäevas rottidel ja ≥ 100 mg/kg/ööpäevas makaakidel) languse
punavereliblede parameetrites (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit). Irbesartaani väga suurte
annuste (≥ 500 mg/kg/ööpäevas) kasutamisel tekkisid rottidel ja makaakidel neerudes degeneratiivsed
muutused (nt interstitsiaalne nefriit, tubulaarne distensioon, basofiilsed tuubulid, plasma uurea ja
kreatiniini sisalduse suurenemine), mida arvatakse tekkivat sekundaarsena ravimi hüpotensiivsele
toimele, mis viib renaalse perfusiooni vähenemisele. Veel enam, irbesartaan tekitas
jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiat/hüpertroofiat (rottidel annuses ≥ 90 mg/kg/ööpäevas,
makaakidel ≥ 10 mg/kg/ööpäevas). Kõik need muutused arvati olevat seotud irbesartaani
farmakoloogilise toimega. Irbesartaani terapeutilised annused inimesel ei paista omavat
jukstaglomerulaarrakkude hüperplaasiale/hüpertroofiale mingit tähendust.
Mutageenset, klastogeenset ega kartsinogeenset toimet ei ole täheldatud.
Loomkatsed irbesartaaniga näitasid roti loodetel mööduvat toksilist toimet (neeruvaagna suurenenud
kavitatsioon, hüdroureeter või subkutaanne ödeem), mis pärast sündi taandusid. Küülikutel tekkis
varane abort annuste juures, mis on emasorganismile toksiline, k.a surmav. Teratogeenset toimet ei
täheldatud küülikutel ega rottidel.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Povidoon
Preželatiniseeritud (maisi)tärklis
Poloksameer 188
Mikrokristalne tselluloos
Naatriumkroskarmelloos
Ränidioksiid, kolloidne hüdreeritud
Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Polüdekstroos (E1200)
Titaandioksiid (E171)
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 4000
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PVdC valged läbipaistmatud alumiiniumist blisterpakendid.
Pakendi suurused 7, 14, 28, 30, 56, 60, 80, 84, 90, 98, 100 õhukese polümeerikattega tabletid
mitteperforeeritud blistrites.
Pakendi suurused 50 x 1 ja 56 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti üheannuselistes blistrites.
Pakendi suurus 28 õhukese polümeerikattega tabletti mitteperforeeritud kalenderblistrites.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Teva Pharma B.V.
Computerweg 10
3542DR Utrecht
Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/09/576/001 7 tabletti
EU/1/09/576/002 14 tabletti
EU/1/09/576/003 28 tabletti
EU/1/09/576/004 30 tabletti
EU/1/09/576/005 56 tabletti
EU/1/09/576/006 60 tabletti
EU/1/09/576/007 80 tabletti
EU/1/09/576/008 84 tabletti
EU/1/09/576/009 90 tabletti
EU/1/09/576/010 98 tabletti
EU/1/09/576/011 100 tabletti
EU/1/09/576/012 50 x 1 tablett (üksikannus)
EU/1/09/576/013 56 x 1 tablett (üksikannus)
EU/1/09/576/040 28 tabletti (kalenderpakend)
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel