Invanz - Invanz toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INVANZ 1 g pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Viaal sisaldab 1,046 g ertapeneemnaatriumi, mis vastab 1,0 g ertapeneemile.

Abiained: iga 1,0 g annus sisaldab umbes 6,0 mEq naatriumi (umbes 137 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks. Valge või tuhmvalge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravi

Ertapeneemile tundlike või väga tõenäoliselt tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud

infektsioonide ravi, kui vajalik on parenteraalne ravi (vt lõik 4.4 ja lõik 5.1):

• kõhuõõne infektsioon,

• keskkonnatekkene pneumoonia (haiglaväline),

• äge vaagnapiirkonna infektsioon naistel,

• diabeetilised naha ja pehmete kudede infektsioonid jalal (vt lõik 4.4).

Ennetamine

INVANZ on näidustatud täiskasvanutele kirurgilise haava nakkuse ennetamiseks plaanilise

kolorektaalse operatsiooni korral.

Ravi määramisel tuleb arvestada antibakteriaalsete ravimite kasutamise juhistega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja noorukid (13...17-aastased): INVANZ’i annus on 1 g, manustatuna üks kord

ööpäevas veenisiseselt (vt lõik 6.6).

Kirurgilise haava nakkuse ennetamine pärast valikulist kolorektaalset operatsiooni täiskasvanutel.

Soovitatav annus kirurgilise haava nakkuste ennetamiseks on 1 g intravenoosse üksikannusena, mille

manustamine tuleb lõpule viia 1 tund enne kirurgilist sisselõiget.

Väikelapsed ja lapsed (3-kuused...12-aastased): INVANZ’i annus on 15 mg/kg manustatuna 2 korda

ööpäevas (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) intravenoosselt (vt lõik 6.6). INVANZ´i ei soovitata kasutada

lastel vanuses alla 3 kuu, kuna ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.4; 5.1 ja lõik 5.2).

Veenisisene manustamine: INVANZ’i manustatakse infusiooni teel 30 minuti jooksul.

Ravi kestus varieerub infektsiooni tüübist ja raskusest ning haigustekitaja(te)st. Üldjuhul on ravi

kestus 3...14 päeva. Kliinilise näidustuse korral võib paranemise ilmnemisel üle minna sobivale

suukaudsele antibiootikumile.

Neerupuudulikkus:

INVANZ’i võib kasutada infektsioonide raviks neerupuudulikkusega täiskasvanud patsientidel.

Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on >30 ml/min/1,73 m2, ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Raske neerupuudulikkuse korral ei ole INVANZ’i ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Ertapeneemi

ei soovitata neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.2). Neerupuudulikkusega laste ja noorukite kohta

andmed puuduvad.

Hemodialüüsi saavad patsiendid:

Ertapeneemi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta hemodialüüsi saavatel haigetel ei ole piisavalt

andmeid. Neil patsientidel ei tohi ertapeneemi kasutada.

Maksapuudulikkus:

Maksafunktsiooni häirete korral ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid:

INVANZ’i võib kasutada soovitatud annuses, v.a raske neerupuudulikkuse korral (vt

Neerupuudulikkus).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes,

• ülitundlikkus mõne teise karbapeneemigrupi antibiootikumi suhtes,

• raske ülitundlikkusreaktsioon (nt anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mõne teist

tüüpi beetalaktaamantibiootikumi (nt penitsilliinide või tsefalosporiinide) suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsientidel, kes on saanud ravi beetalaktaamantibiootikumidega, on kirjeldatud raskeid ja mõnikord

surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktilisi reaktsioone). Nende reaktsioonide tekke

tõenäosus on suurem inimestel, kes on tundlikud mitmete allergeenide suhtes. Enne ertapeneemravi

alustamist tuleb patsienti põhjalikult küsitleda varem esinenud ülitundlikkusreaktsioonide kohta

penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste beetalaktaamantibiootikumide ja teiste allergeenide suhtes (vt

lõik 4.3). Allergilise reaktsiooni ilmnemisel ertapeneemi suhtes (vt lõik 4.8) tuleb ravi koheselt

katkestada. Rasked anafülaktilised reaktsioonid vajavad kohest esmaabi.

Nagu ka teised antibiootikumid, võib ertapeneemi pikaajaline kasutamine põhjustada resistentsete

mikroorganismide vohamist. Vajalik on patsiendi seisundi korduv hindamine. Superinfektsiooni

tekkimisel tuleb rakendada sobivaid meetmeid.

Antibiootilise raviga seotud koliiti ja pseudomembranoosset koliiti on kirjeldatud peaaegu kõigi

antibiootikumide (sh ertapeneemi) puhul ning nende raskusaste võib varieeruda kergest haigusvormist

eluohtlikuni. Seetõttu tuleb selle diagnoosi võimalusega arvestada patsientide puhul, kellel tekib

antibiootikumide manustamise järgselt kõhulahtisus. Kaaluda tuleb INVANZ’i ravi katkestamist ja

Clostridium difficile vastase spetsiifilise ravi rakendamist. Kasutada ei tohi peristaltikat pärssivaid

ravimeid.

Kliinilistes uuringute käigus on täheldatud ertapeneemnaatriumiga (1 g üks korda päevas) ravitud

täiskasvanud patsientidel krampe ravi jooksul või 14 päeva pärast ravi. Krambid ilmnesid kõige

rohkem eakatel patsientidel ja eelnevate kesknärvisüsteemi häiretega (nt peaajukahjustusega või varem

esinenud krampidega) ja/või kahjustunud neerutalitlusega patsientidel. Sarnaseid tähelepanekuid on

tehtud ka ravimi turustamise järgselt.

Ertapeneemi ja valproehappe/ naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik

4.5).

INVANZ’i efektiivsus penitsilliinresistentse Streptococcus pneumoniae poolt põhjustatud

keskkonnatekkese kopsupõletiku ravis ei ole tõestatud.

Ertapeneemiga on alla 2-aastastel lastel suhteliselt vähe kogemusi. Selles vanuserühmas tuleb eriti

hoolikalt kindlaks määrata nakkusliku(e) organismi(de) vastuvõtlikkus ertapeneemile. Alla 3-kuuste

laste kohta andmeid ei ole.

Kogemus ertapeneemiga raskete infektsioonide ravis on piiratud. Kliinilises uuringus, kus raviti

keskkonnatekkest kopsupõletikku täiskasvanutel, oli raske infektsioon 25%-l ertapeneemiga ravitud

patsientidest (defineeritud pneumoonia raskusastmega >III). Ägeda vaagnapiirkonna infektsiooni ravi

kliinilistes uuringutes täiskasvanutel oli ertapeneemi saanud patsientidest raske infektsioon 26%-l

(defineeritud kehatemperatuuriga ≥39 °C ja/või baktereemiaga); kümnel patsiendil oli baktereemia.

Kõhuõõne infektsiooni ravi uuringutes täiskasvanutel oli 30%-l patsientidest üldperitoniit, 39%-l

patsientidest olid infektsioonid (v.a pimesool) maos, kaksteistsõrmiksooles, peensooles, jämesooles,

sapipõies; patsientide hulk uuringutes, kelle APACHE II skoor ≥15, oli väga piiratud, ning neil

patsientidel ei ole efektiivsust kindlaks tehtud.

Samaaegse luuüdipõletiku korral ei ole ertapeneemi efektiivsust diabeetiliste jalainfektsioonide ravis

kindlaks tehtud.

Olemasolevatele andmetele tuginedes ei saa välistada, et kirurgiliste sekkumiste puhul, mis ületavad 4

tundi, võib üksikutel juhtudel patsiendil tekkida ertapeneemi konsentratsiooni suboptimaalsuse oht ja

järelikult potentsiaane ravi läbikukkumise risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik sellistes ebaharilikes

olukordades.

Ravim sisaldab umbes 6 mEq (umbes 137 mg) naatriumi 1 g annuses. Sellega tuleb arvestada

kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

P-glükoproteiini või CYP poolt vahendatud ravimi kliirensi pärssimisest tingitud koostoimete teke ei

ole tõenäoline (vt lõik 5.2).

Valproehappe samaaegsel kasutamisel karbapeneemidega on teatatud valproehappe taseme langusest

allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe sisalduse langus seerumis võib viia selleni, et

krambihood ei ole piisavalt kontrollitud. Seetõttu ei ole ertapeneemi ja

valproehappe/naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine soovitatav ja kaaluda tuleks alternatiivse

antibiootikumi või krambivastase ravi kasutamist.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedatel naistel ei ole adekvaatseid ja kontrollitud uuringuid läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest

või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele

arengule. Ertapeneemi tohib raseduse ajal siiski kasutada vaid juhul, kui oodatav kasulik toime emale

ületab võimalikud ohud lootele.

Ertapeneem eritub rinnapiima. Kõrvaltoimete tekke võimaluse tõttu ei tohi ravi ajal last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

INVANZ võib mõjutada patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Patsiendid peavad

olema informeeritud, et seoses INVANZ´iga on teatatud pearingluse ja unisuse esinemisest (vt

lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

18-aastased ja vanemad täiskasvanud:

Kliinilistes uuringutes oli ertapeneemiga ravitud patsientide arv kokku üle 2200, kellest enam kui

2150 patsienti said ertapeneemi annuses 1 g. Kõrvaltoimeid (mis uurija hinnangul olid võimalikult,

arvatavasti või kindlasti ravimiga seotud) täheldati ligikaudu 20 % ertapeneemiga ravitud

patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ertapeneemravi 1,3 % patsientidest. Täiendavalt

476 patsienti sai ertapeneemi 1 g üksikannusena enne operatsiooni kliinilises uuringus, milles uuriti

kirurgilise haava nakkuste ennetamist pärast kolorektaalset operatsiooni.

Ainult INVANZ’i saanud patsientidel olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed ravi ajal ja

14 päeva jooksul pärast ravi: kõhulahtisus (4,8 %), veenikomplikatsioon (4,5 %) ja iiveldus (2,8 %).

Ainult INVANZ’i saanud täiskasvanud patsientidel olid kõige sagedasemad ravi ajal ja 14 päeva

jooksul pärast ravi lõpetamist täheldatud laboratoorsete analüüside kõrvalekalded ja vastavad

esinemissagedused järgmised: ALAT (4,6 %), ASAT (4,6 %) ja aluselise fosfataasi (3,8 %) aktiivsuse

ning trombotsüütide arvu (3,0 %) suurenemine.

Lapsed ja noorukid (3-kuused...17-aastased):

Kliinilistes uuringutes raviti ertapeneemiga kokku 384 patsienti. Üleüldine ohutusprofiil on võrreldav

täiskasvanute omaga. Kõrvaltoimeid (nt mida uurija hindas võimalikult, tõenäoliselt või kindlasti

ravimiga seotud olevaks) teatati umbes 20,8 %-l ertapeneemiga ravitud patsiendil. Kõrvaltoimete tõttu

lõpetati ravi 0,5 %-l patsientidest.

Patsientidel, keda raviti ainult INVANZ’iga olid sagedaimini teatatud kõrvaltoimeteks ravi ajal ning

kuni 14 päeva pärast ravi lõpetamist: kõhulahtisus (5,2 %) ja valu infusioonikohal (6,1 %).

Ainult INVANZ’i saanutel olid kõige sagedasemad ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist

täheldatud laboratoorsete analüüside kõrvalekalded ja vastavad esinemissagedused järgmised:

neutrofiilide arvu vähenemine (3,0 %), ALAT (2,9 %) ja ASAT (2,8 %) aktiivsuse suurenemine.

Ainult INVANZ’i saanud patsientidel täheldati ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi järgmisi

kõrvaltoimeid:

Sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 , <1/100); harv (≥1/10,000, <1/1000); väga harv (<1/10,000)

18-aastased ja vanemad

täiskasvanud

Lapsed ja noorukid

(3-kuused...17-aastased)

Infektsioonid ja infestatsioonid: Aeg-ajalt: suuõõne kandidoos.

Vere ja lümfisüsteemi häired: Harv: neutropeenia,

trombotsütopeenia.

Ainevahetus- ja toitumishäired: Aeg-ajalt: isutus

Harv: hüpoglükeemia.

Närvisüsteemi häired: Sage: peavalu.

Aeg-ajalt: pearinglus, unisus,

unetus, segasus, krambid (vt lõik

4.4).

Harv: agitatsioon, ärevus,

depressioon, treemor.

Aeg-ajalt: peavalu.

Südame häired: Aeg-ajalt: siinusbradükardia.

Harv: arütmia, tahhükardia.

18-aastased ja vanemad

täiskasvanud

Lapsed ja noorukid

(3-kuused...17-aastased)

Vaskulaarsed häired: Sage: flebiit/tromboflebiit.

Aeg-ajalt: hüpotensioon.

Harv: hemorraagia, kõrgenenud

vererõhk.

Aeg-ajalt: kuumalained,

kõrge vererõhk,

täppverevalumid.

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired:

Aeg-ajalt: hingeldus,

ebamugavustunne neelus.

Harv: ninakinnisus, köha,

ninaverejooks, kopsupõletik,

kopsus räginad, kiuned.

Seedetrakti häired: Sage: kõhulahtisus, iiveldus,

oksendamine.

Aeg-ajalt: kõhukinnisus,

pseudomembranoosne

enterokoliit, maosisaldise

tagasivool, suukuivus, düspepsia.

Harv: düsfaagia,

väljaheitepidamatus.

Sage: kõhulahtisus.

Aeg-ajalt: väljaheite

värvuse muutus,

mao-soolte verejooks.

Maksa ja sapiteede häired: Harv: koletsüstiit, kollasus,

maksafunktsiooni häire.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Sage: lööve, sügelus.

Aeg-ajalt: erüteem, urtikaaria.

Harv: dermatiit, dermatomükoos,

deskvamatsioon, postoperatiivne

haavainfektsioon.

Sage: mähkmedermatiit.

Aeg-ajalt: nahapunetus,

lööve.

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused:

Harv: lihaskramp, õlavalu.

Neerude ja kuseteede häired: Harv: kuseteede infektsioon,

neerupuudulikkus, äge

neerupuudulikkus.

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired:

Aeg-ajalt: vaginiit.

Harv: abort, genitaalne veritsus.

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: veeniinfusiooni tüsistused.

Aeg-ajalt: ekstravasatsioon,

kõhuvalu, kandidoos,

asteenia/väsimus,

seeninfektsioon, palavik,

turse/paistetus, valu rinnus,

maitsetundlikkuse muutus.

Harv: allergia, süstekoha

kõvastumine, halb enesetunne,

vaagnapiirkonna peritoniit,

skleera kahjustus, minestus.

Sage: valu infusiooni

kohal.

Aeg-ajalt: põletus-,

soojustunne, kihelus,

nahapunetus

infusioonikohal,

nahapunetus süstekohal.

18-aastased ja vanemad

täiskasvanud

Lapsed ja noorukid

(3-kuused...17-aastased)

Kõrvalekalded laboratoorsetes

analüüsides:

Biokeemia: Sage: ALAT, ASAT ja aluselise

fosfataasi aktiivsuse

suurenemine.

Aeg-ajalt: üldbilirubiini, direktse

bilirubiini, indirektse bilirubiini,

kreatiniini, uurea ja glükoosi

sisalduse suurenemine seerumis.

Harv: vesinikkarbonaadi,

kreatiniini ja kaaliumi sisalduse

vähenemine seerumis,

laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse

vähenemine, fosfori ja kaaliumi

sisalduse suurenemine seerumis.

Sage: ALAT ja ASAT

aktiivsuse suurenemine.

Verepilt: Sage: trombotsüütide arvu

suurenemine.

Aeg-ajalt: leukotsüütide,

trombotsüütide, segmenttuumsete

neutrofiilide, hemoglobiini ja

hematokriti vähenemine,

eosinofiilide, aktiveeritud osalise

tromboplastiini aja,

protrombiiniaja,

segmenttuumsete neutrofiilide ja

leukotsüütide arvu suurenemine.

Harv: lümfotsüütide arvu

vähenemine, kepptuumsete

neutrofiilide, lümfotsüütide,

metamüelotsüütide,

monotsüütide, müelotsüütide

arvu suurenemine, atüüpiliste

lümfotsüütide esinemine.

Sage: neutrofiilide arvu

vähenemine.

Aeg-ajalt: trombotsüütide

arvu, aktiveeritud osalise

tromboplastiini aja,

protrombiini aja

suurenemine,

hemoglobiini vähenemine.

Uriinianalüüs: Aeg-ajalt: bakterite,

leukotsüütide, epiteelirakkude ja

erütrotsüütide arvu suurenemine

uriinis, pärmseente leid uriinis.

Harv: urobilinogeeni sisalduse

suurenemine.

Muu: Aeg-ajalt: positiivne Clostridium

difficile toksiin.

Turustamisjärgne kogemus:

Immuunsüsteemi häired: Anafülaksia, sh anafülaktoidsed

reaktsioonid

Psühhiaatrilised häired: Muutunud psüühiline seisund

(sealhulgas agressioon, deliirium,

desorientatsioon, psüühilise

seisundi muutused)

Närvisüsteemi häired: Hallutsinatsioonid, düskineesia,

müokloonus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: Ravimlööve koos eosinofiilia ja

süsteemsete sümptomitega

(DRESS-sündroom)

4.9 Üleannustamine

Puudub spetsiifiline informatsioon ertapeneemi üleannustamise ravi kohta. Ertapeneemi

üleannustamine on ebatõenäoline. Ravimi intravenoosne manustamine ööpäevases annuses 3 g

8 päeva vältel ei põhjustanud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel olulise mürgistuse teket. Kliinilistes

uuringutes ei põhjustanud kuni 3 g tahtmatu manustamine päevas täiskasvanutel kliiniliselt olulisi

kõrvaltoimeid. Ühekordne i.v. 40 mg/kg kuni maksimaalselt 2 g annus ei põhjustanud toksilisust

kliinilistes uuringutes lastega.

Üleannustamise korral tuleb aga ertapeneemi kasutamine lõpetada ja rakendada üldtoetavat ravi

senikaua, kui ravim on neerude kaudu organismist eritunud.

Ertapeneem on teatud määral hemodialüüsitav (vt lõik 5.2), samas puuduvad andmed hemodialüüsi

kasutamise kohta üleannustamise raviks.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Üldised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: karbapeneemid, ATC-kood: J01DH03

Toimemehhanism.

Ertapeneem pärsib bakteriraku seina sünteesi pärast kinnitumist penitsilliini siduvatele valkudele.

Escherichia coli puhul on afiinsus suurim penitsilliini siduvate valkude 2 ja 3 suhtes.

Farmakokineetika/farmakodünaamika omavaheline seos.

Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on prekliinilistes

farmakokineetika/farmakodünaamika uuringutes näidatud, et kõige paremaks efektiivsuse näitajaks on

aeg, mille jooksul ertapeneemi plasmakontsentratsioon püsib kõrgemal minimaalsest nakkuslike

organismide kasvu pärssivast kontsentratsioonist (minimum inhibition concentration, MIC).

Resistentsuse mehhanism.

Ertapeneemile tundlike liikide puhul täheldati Euroopas teostatud uuringutes resistentsust harva.

Resistentsete liikide puhul täheldati resistentsust teiste karbapeneemigrupi ravimite suhtes mõningatel,

kuid mitte kõigil juhtudel. Ertapeneem on enamike beetalaktamaaside, sh penitsillinaaside,

tsefalosporinaaside ja laiendatud spektriga beetalaktamaaside hüdrolüüsi suhtes stabiilne, kuid mitte

metallo-beetalaktamaasidele.

Metitsilliintundlikud stafülokokk ja enterokokk on resistentsed ertapeneemi suhtes tänu penitsilliini

siduvate valkude kui sihtmärgi tundetusele; P. aeruginosa ja teised mitte-käärivad bakterid on üldiselt

resistentsed, tõenäoliselt tänu piiratud penetratsioonile ja aktiivsele väljavoolule.

Enterobakterite puhul on resistensus ebaharilik ja ravim on üldiselt toimiv laiendatud spektriga

beetalaktamaaside vastu. Kuid resistentsust võib täheldada laiendatud spektriga beetalaktamaaside või

teiste tugevate beetalaktamaaside (nt AmpC-tüüpi) juuresolekul kui läbilaskvus on vähenenud ühe või

enama välismembraani poriini kaotusest või tulenevalt väljavoolu ülesregulatsioonist. Resistentsus

võib tekkida ka omandades beetalaktamaasid, mis on olulise karbapeneemi hüdrolüüsiva toimega (nt

IMP ja VIM metallo-beetalaktamaasid või KPC-tüüpi), kuid see on harv.

Ertapeneemi toimemehhanism on erinev teiste antibiootikumide, nagu kinoloonide,

aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide omast. Ertapeneemi ja nende ainete vahel ei esine

ristuvat resistentsust. Siiski võivad mikroorganismid olla resistentsed rohkem kui ühe ravimgrupi

suhtes, kui mehhanism on või hõlmab mitteläbilaskvust teatud ühenditele ja/või ravimi

väljavoolupumpa.

Murdepunktid.

EUCAST MIC murdepunktid on järgmised:

• Enterobacteriaceae: S≤ 0.5 mg/l ja R >1 mg/l

• Streptococcus A,B,C,G: S ≤0.5 mg/l ja R >0.5 mg/l

• Streptococcus pneumoniae: S ≤0.5 mg/l ja R >0.5 mg/l

• Haemophilus influenzae: S ≤0.5 mg/l ja R >0.5 mg/l

• M. catarrhalis: S ≤0.5 mg/l ja R >0.5 mg/l

• Gram negatiivsed anaeroobid: S ≤ 1 mg/l ja R >1 mg/l

• Non species related breakpoints: S≤ 0.5 mg/l ja R >1 mg/l

(NB: stafülokokkide tundlikkus ertapeneemile on järeldatud metitsilliini tundlikkuse põhjal)

Arste tuleb teavitada sellest, et nad võtaksid võimalusel arvesse kohalikke MIC murdepunkte.

Mikrobioloogiline tundlikkus.

Teatud tüvede resistentsuse esinemissagedus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning

soovitatav on järgida kohalikke resistentsusandmeid, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Euroopa

Liidus on esinenud infektsioonide puhanguid karbapeneemresistentsete mikroorganismide tõttu.

Järgnev on vaid ligikaudne informatsioon tõenäosuse kohta, kas mikroorganism on ertapeneemile

tundlik või mitte.

Tavaliselt tundlikud liigid:

Grampositiivsed aeroobid:

Metitsilliintundlikud stafülokokid (sh Staphylococcus aureus)*

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*†

Streptococcus pyogenes

Gramnegatiivsed aeroobid:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaeroobid:

Bacteroides fragilis ja tüved B. fragilis grupis*

Clostridium spp (v.a C. difficile)*

Eubacterium spp*

Fusobacterium spp*

Peptostreptococcus spp*

Porphyromonas asaccharolytica*

Prevotella sp*

Liigid, mille puhul omandatud resistentsus võib olla probleemiks:

Metitsilliinresistentsed stafülokokid +#

Loomupäraselt resistentsed organismid:

Grampositiivsed aeroobid:

Corynebacterium jeikeium

Enterokokid, sh Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium

Gramnegatiivsed aeroobid:

Aeromonas spp

Acinetobacter spp

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobid:

Lactobacillus spp

Muud:

Chlamydia spp

Mycoplasma spp

Rickettsia spp

Legionella spp

* Kliinilistes uuringutes on efektiivsus rahuldavalt näidatud.

† INVANZ’i efektiivsus penitsilliinresistentse Streptococcus pneumoniae poolt tekitatud

keskkonnatekkese pneumoonia ravis ei ole kindlaks määratud.

+ Mõnedes liikmesriikides on omandatud resistentsuse sagedus >50%.

# Metitsilliinresistentsed stafülokokid (sh metitsilliinresistentsed S. aureuse tüved) on alati resistentsed

beetalaktaamantibiootikumide suhtes.

Informatsioon kliinilistest uuringutest

Efektiivsus uuringutes lastel

Primaarselt hinnati ertapeneemi ohutust lastel ja sekundaarselt efektiivsust randomiseeritud

multitsentrilises võrdlusuuringus 3-kuustel...17-aastastel lastel.

Ravijärgsel visiidil soodsa kliinilise vastuse hinnangu saanud patsientide osakaal kliinilises

MITT-populatsioonis on näidatud allpool:

Ertapeneem Tseftriaksoon

Haigus† Vanuse vahemik n/m % n/m %

Keskkonnatekkene kopsupõletik 3...23-kuused 31/35 88,6 13/13 100,0

2...12-aastased 55/57 96,5 16/17 94,1

13...17-aastased 3/3 100,0 3/3 100,0

Ertapeneem Tikartsilliin/

klavulanaat

Haigus Vanuse vahemik n/m % n/m %

Kõhuõõne infektsioonid 2...12-aastased 28/34 82,4 7/9 77,8

13...17-aastased 15/16 93,8 4/6 66,7

Ägedad vaagnapiirkonna

infektsioonid

13...17-aastased 25/25 100,0 8/8 100,0

† Siia hulka kuuluvad 9 patsienti ertapeneemi rühmas (7 keskkonnatekkese kopsupõletikuga ja

2 kõhuõõne infektsioonidega), 2 patsienti tseftriaksooni rühmas (2 keskkonnatekkese

kopsupõletikuga) ja 1 patsient kõhuõõne infektsiooniga tikartsilliini/ klavulanaadi kombinatsiooni

rühmas teisese bakterieemiaga uuringuga liitumisel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Plasmakontsentratsioonid.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast 1 g ühekordset 30 min veeniinfusiooni

manustamist tervetele noortele täiskasvanutele (25…45-aastased) oli pool tundi pärast infusiooni

lõppu 155 mikrogrammi/ml (Cmax), 12 tunni möödudes 9 mikrogrammi/ml ja 24 tunni pärast

1 mikrogramm/ml.

Ertapeneemi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suureneb täiskasvanutel annusevahemikus

0,5...2 g peaaegu proportsionaalselt annusega.

0,5...2 g korduva veenisisese manustamise järgselt päevas ei teki täiskasvanutel ertapeneemi kuhjumist

organismis.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni

annuses 15 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 3...23-kuustel patsientidel oli

103,8 mikrogrammi/ml (Cmax) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist),

13,5 mikrogrammi/ml 6 tundi pärast manustamist ja 2,5 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni

annuses 15 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 2...12-aastastel patsientidel oli

113,2 mikrogrammi/ml (Cmax) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist),

12,8 mikrogrammi/ml 6 tundi pärast manustamist ja 3,0 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni

annuses 20 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 13...17-aastastel patsientidel oli

170,4 mikrogrammi/ml (Cmax) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist),

7,0 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist ja 1,1 mikrogrammi/ml 24 tundi pärast manustamist.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni

annuses 1 g kolmel patsiendil vanuses 13...17-eluaastat oli 155,9 mikrogrammi/ml (Cmax) 0,5 tundi

pärast manustamist (infusiooni lõpetamist) ja 6,2 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist.

Jaotumine.

Ertapeneem seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tervetel noortel täiskasvanutel (25…45-aastastel)

väheneb plasmakontsentratsiooni suurenemisel ertapeneemi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu

95%-lt (plasmakontsentratsioon <50 mikrogrammi/ml) umbes 92%-ni plasmakontsentratsiooni

155 mikrogrammi/ml puhul (keskmine kontsentratsioon, mis saavutatakse 1 g veenisisese infusiooni

lõpuks).

Ertapeneemi jaotusruumala (Vdss) on täiskasvanutel ligikaudu 8 liitrit (0,11 liitrit/kg) ja umbes

0,2 liitrit/kg 3-kuustel...12-aastastel patsientidel ja umbes 0,16 liitrit/kg 13...17-aastastel patsientidel.

Ertapeneemi kontsentratsioonid nahavilli vedelikus 1 g veenisisese manustamise kolmandal päeval

näitasid täiskasvanutel suhet 0,61 nahavilli vedeliku AUC ja plasma AUC vahel.

In vitro uuringutest on ilmnenud, et ertapeneemi toime valkudega tugevalt seotud ravimite (varfariin,

etinüülöstradiool ja noretindroon) seotusele valkudega on väike. Pärast 1 g ertapeneemi manustamist

muutus ertapeneemi maksimaalse kontsentratsiooni ajal seonduvus <12%. In vivo vähendas

probenetsiid (500 mg iga 6 tunni järel) ertapeneemi seotud fraktsiooni plasmas 1 g veenisisese

ühekordse annuse manustamise lõpus 91%-lt 87%-ni. Arvatakse, et nende muutuste toime on mööduv.

Kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ertapeneemi ja teiste ravimite vahel on ebatõenäoline.

In vitro uuringutest on ilmnenud, et ertapeneem ei inhibeeri digoksiini või vinblastiini P-glükoproteiini

poolt vahendatud transporti, samuti ei ole ertapeneem P-glükoproteiini vahendatud transpordi

substraat.

Metabolism.

Tervetel noortel täiskasvanutel (23…49-aastased) koosneb plasma radioaktiivsus pärast 1 g

radioloogiliselt märgistatud ertapeneemi veeniinfusiooni valdavalt (94%) ertapeneemist. Ertapeneemi

põhimetaboliit on avatud tsükliga derivaat, mis moodustub beetalaktaamtsükli dehüdropeptidaas-I

poolt vahendatud hüdrolüüsil.

In vitro uuringutest inimese maksa mikrosoomidega on ilmnenud, et ertapeneem ei inhibeeri kuue

põhilise CYP isovormi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) poolt vahendatud metabolismi.

Eliminatsioon.

Pärast 1 g radioloogiliselt märgistatud ertapeneemi veenisisest manustamist tervetele noortele

täiskasvanutele (23…49-aastased) leiti umbes 80% ravimist uriinis ja 10% roojas. Uriinis leiduvast

80%-st ligikaudu 38% eritus muutumatul kujul ja umbes 37% avatud tsükliga metaboliidina.

Tervetel noortel täiskasvanutel (18…49-aastased) ja 13...17-aastastel patsientidel, kellele manustati

1 g ertapeneemi veeni, oli keskmine plasma poolväärtusaeg umbes 4 tundi. Keskmine plasma

poolväärtusaeg on 3-kuustel...12-aastastel lastel umbes 2,5 tundi. Ertapeneemi keskmine

kontsentratsioon uriinis on üle 984 mikrogrammi/ml 0...2 tunni jooksul pärast manustamist ja üle

52 mikrogrammi/ml 12...24 tundi pärast manustamist.

Erigrupid.

Sugu.

Ertapeneemi plasmakontsentratsioonid on meestel ja naistel võrreldavad.

Eakad patsiendid.

Pärast 1 g ja 2 g veenisisest manustamist on ertapeneemi plasmakontsentratsioonid tervetel eakatel

inimestel (≥65 aastat) veidi kõrgemad (vastavalt umbes 39% ja 22%) kui noortel täiskasvanutel

(<65 eluaasta). Eakatel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik, v.a raske neerupuudulikkuse

korral.

Lapsed.

Pärast intravenoosset annustamist 1 g üks kord päevas on 13...17-aastaste patsientide ja täiskasvanute

ertapeneemi plasmakontsentratsioonid võrreldavad.

Pärast annust 20 mg/kg (kuni maksimaalselt annuseni 1 g) on 13...17-aastaste patsientide

farmakokineetilised näitajad üldiselt võrreldavad tervete noorte täiskasvanute omadega. Selleks et

hinnata farmakokineetilisi andmeid nagu kõik patsiendid oleksid saanud 1 g annuse, teisendati

farmakokineetilised andmed 1 g annusele, eeldades lineaarsust. Tulemuste võrdlus näitab, et

ertapeneemi annus 1 g üks kord ööpäevas on 13...17-aastastel patsientidel farmakokineetiliselt

profiililt võrreldav täiskasvanute omaga. AUCi, infusiooni lõpetamise ja manustamise intervalli

keskpunkti kontsentratsiooni suhtarvud (13...17-aastased/täiskasvanud) olid vastavalt 0,99, 1,20 ja

0,84.

Plasma kontsentratsioonid manustamise intervalli keskpunktis pärast ühte 15 mg/kg ertapeneemi

intravenoosset annustamist 3-kuustel...12-aastastel patsientidel on võrreldav plasma

kontsentratsioonidega manustamise intervalli keskpunktis pärast annustamist 1 g üks kord päevas

täiskasvanutel (vt Plasmakontsentratsioonid). Ertapeneemi plasma kliirens (ml/min/kg)

3-kuustel...12-aastastel patsientidel on umbes 2 korda kiirem kui täiskasvanutel. 15 mg/kg annuse

juures oli AUC ja plasma kontsentratsioonid manustamise intervalli keskpunktis

3-kuustel...12-aastastel patsientidel võrreldav noorte tervete täiskasvanute omadega, kes said

ertapeneemi intravenoosselt 1 g.

Maksapuudulikkus.

Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole ertapeneemi farmakokineetikat uuritud. Kuna ertapeneem

metaboliseerub maksas vaid vähesel määral, ei tohiks maksafunktsiooni häired mõjutada ravimi

farmakokineetikat. Seetõttu ei ole maksapuudulikkuse korral annuse korrigeerimine vajalik.

Neerupuudulikkus.

Pärast 1 g ertapeneemi ühekordset veenisisest manustamist on täiskasvanutel ravimi (seotud ja

seondumata) AUC kerge neerupuudulikkusega patsientidel (Clcr 60...90 ml/min/1,73 m2) ja tervetel

vabatahtlikel (vanus 25...82 aastat) sarnane. Kogu ja seondumata ravimi AUC on mõõduka

neerupuudulikkuse korral (Clcr 31...59 ml/min/1,73 m2) suurenenud vastavalt umbes 1,5 ja 1,8 korda

võrreldes tervete inimestega. Raske neerupuudulikkusega patsientidel (Clcr 5...30 ml/min/1,73 m2) on

kogu ja seondumata ravimi AUC suurenenud ligikaudu 2,6 ja 3,4 korda võrreldes tervetega. Kogu ja

seondumata ravimi AUC on hemodialüüsi vajavatel patsientidel dialüüside vahepeal suurenenud

vastavalt 2,9 ja 6,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Pärast 1 g ertapeneemi ühekordset

veenisisest manustamist vahetult enne hemodialüüsi on umbes 30% annusest avastatav hiljem

dialüsaadis. Neerupuudulikkusega laste kohta andmeid ei ole.

Andmed ertapeneemi ohutuse ja efektiivsuse kohta raske neerupuudulikkusega või hemodialüüsi

vajavatel patsientidel on ebapiisavad soovitamaks sobivat annust. Ertapeneemi ei soovitata neil

patsientidel kasutada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse

mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suurtes annustes ertapeneemi

saanud rottidel täheldati küll neutrofiilide arvu vähenemist, kuid seda leidu ei peetud oluliseks.

Pikaajalisi loomkatseid ertapeneemi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat (E500).

Naatriumhüdroksiid (E524) pH reguleerimiseks 7,5-ni.

6.2 Sobimatus

Ertapeneemnaatriumi lahustamiseks või manustamiseks ei tohi kasutada dekstroosi sisaldavaid

lahusteid ega infusioonilahuseid.

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast lahustamist:

Lahjendatud lahust tuleb koheselt kasutada. Vastasel korral on vahepealsete säilitusaegade eest

vastutav kasutaja. Lahjendatud lahus (umbes 20 mg/ml ertapeneemi) on füüsikaliselt ja keemiliselt

stabiilne 6 tundi toatemperatuuril (25 °C) või 24 tundi temperatuuril 2...8 °C (külmkapis). Lahust tuleb

kasutada 4 tunni jooksul pärast külmkapist väljavõtmist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Säilitamise juhendit peale lahustamist: vaata lõik 6.3.

INVANZ’i lahuseid ei tohi külmutada.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml I tüüpi klaasist viaalid, mis on varustatud halli butüülkorgi ja valge plastmasskorgiga värvitud

alumiiniumkinnitil.

Pakendis on 1 või 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamisjuhend:

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Infusioonilahuse kontsentraati tuleb kohe pärast valmistamist lahjendada 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidilahusega.

Veenisisese lahuse valmistamine:

INVANZ tuleb enne manustamist lahustada ning seejärel lahjendada.

Täiskasvanud ja noorukid (13...17-aastased):

1. Lahustamine:

Lahustage INVANZ’i 1 g viaali sisu 10 ml süstevees või 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidilahuses, et saada infusioonilahuse kontsentraat (100 mg/ml). Pulbri

lahustamiseks loksutage korralikult. (Vt lõik 6.4.)

2. Lahjendamine:

50 ml lahusti kott: 1 g annuse saamiseks lisage kontsentraat kohe 50 ml 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidilahusega kotti; või

50 ml lahusti viaal: 1 g annuse saamiseks eemaldage 10 ml 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidilahust 50 ml viaalist ja visake see minema. Lisage kontsentraat 50 ml 9 mg/ml

(0,9%) naatriumkloriidilahusega viaali.

3. Infusioon:

Infundeerida 30 minuti jooksul.

Lapsed (3-kuused...12-aastased):

1. Lahustamine:

Lahustage INVANZ’i 1 g viaali sisu 10 ml süstevees või 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidilahuses, et saada infusioonilahuse kontsentraat (100 mg/ml). Pulbri

lahustamiseks loksutage korralikult. (Vt lõik 6.4.)

2. Lahjendamine:

Lahusti kott: lõpliku kontsentratsiooni saamiseks, mis on 20 mg/ml või vähem viige lahustatud

kontsentraati mahus, mis vastab 15 mg/kg kehakaalule (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) 9 mg/ml

(0,9%) naatriumkloriidilahusega kotti; või

Lahusti viaal: lõpliku kontsentratsiooni saamiseks, mis on 20 mg/ml või vähem viige lahustatud

kontsentraati mahus, mis vastab 15 mg/kg kehakaalule (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) 9 mg/ml

(0,9%) naatriumkloriidilahusega viaali.

3. Infusioon:

Infundeerida 30 minuti jooksul.

Tõestatud on INVANZ’i sobivus hepariinnaatriumi ja kaaliumkloriidi sisaldavate veenisiseste

lahustega.

Kui pakend seda võimaldab, tuleb lahuseid enne manustamist kontrollida sademe esinemise ja värvuse

muutuse suhtes. INVANZ’i lahuste värvus varieerub värvitust kahvatukollaseni. Värvivariatsioonid

selles vahemikus ei mõjuta ravimi toimet.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/02/216/001

EU/1/02/216/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 18. aprill 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 18. aprill 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel