Integrilin - Integrilin toote info LISA I

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

INTEGRILIN 0,75 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 0,75 mg eptifibatiidi.

Üks viaal 100 ml infusioonilahusega sisaldab 75 mg eptifibatiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus

Selge, värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

INTEGRILIN on ette nähtud kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappe ja fraktsioneerimata

hepariiniga.

INTEGRILIN on näidustatud varase müokardi infarkti vältimiseks täiskasvanutel, kellel

esineb ebastabiilne stenokardia või Q-sakita (non-Q-wave) müokardi infarkt, kui viimane

rindkerevalu episood esines 24 tunni jooksul ja esinevad muutused elektrokardiogrammis

(EKG) ja/või tõusnud kardiaalsete ensüümide aktiivsus.

INTEGRILIN-ravist saavad enam kasu patsiendid, kellel esineb müokardi infarkti tekkimise

kõrge risk esimese 3...4 päeva jooksul pärast ägedate stenokardia sümptomite tekkimist, sh

näiteks need patsiendid, kellele tõenäoliselt teostatakse varane PTKA (perkutaanne

transluminaalne koronaarangioplastika) (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Käesolev preparaat on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks. Seda peavad manustama

spetsialistid, kellel on varasemaid kogemusi ägedate koronaarsündroomide ravis.

INTEGRILIN’i infusioonilahust tuleb kasutada koos INTEGRILIN’i süstelahusega.

Soovitatav on hepariini samaaegne manustamine, välja arvatud juhul, kui see on

vastunäidustatud põhjustel, nagu näiteks hepariini kasutamisega seotud trombotsütopeenia

esinemine anamneesis (vt „Hepariini manustamine“, lõik 4.4). INTEGRILIN on ette nähtud

ka kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappega, sest see on osa ägedate koronaarsündroomide

standardravist, välja arvatud juhul, kui atsetüülsalitsüülhape on vastunäidustatud.

Annustamine

Täiskasvanud ( 18-aastased), kellel esineb ebastabiilne stenokardia (UA) või Q-sakita

müokardi infarkt (NQMI)

Soovitatav annus on intravenoosne boolus 180 mikrogrammi/kg, mida manustatakse

võimalikult kiiresti pärast diagnoosimist. Sellele järgneb pidev infusioon

2 mikrogrammi/kg/min kuni 72 tunni jooksul koronaararteri šunteerimise (CABG – coronary

artery bypass graft) või haiglast väljakirjutamiseni (kumb toimub varem). Kui eptifibatiidravi

ajal tehakse perkutaanne koronaarne protseduur (PCI – percutaneous coronary intervention),

jätkake infusiooni 20...24 tundi pärast PCI-d maksimaalse 96-tunnise ravi kestvuseni.

Erakorraline või pool-plaaniline operatsioon

Kui patsient vajab ravi ajal eptifibatiidiga erakorralist või kiiret südameoperatsiooni, lõpetage

infusioon kohe. Kui patsient vajab pool-plaanilist operatsiooni, lõpetage eptifibatiidi

infusioon sobival ajal, et anda aega trombotsüütide funktsiooni normaliseerumiseks.

Maksakahjustus

Kasutamise kogemused maksakahjustusega patsientidel on väga piiratud. Manustage ravimit

ettevaatlikult maksakahjustusega patsientidele, kellel võivad esineda koagulatsioonihäired (vt

lõik 4.3, protrombiini aeg). Ravim on vastunäidustatud kliiniliselt väljendunud

maksakahjustusega patsientidel.

Neerukahjustus

Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens = 30...< 50 ml/min) patsientidele tuleb

manustada intravenoosne boolusannus 180 mikrogrammi/kg, millele järgneb püsiinfusioon

annuses 1,0 mikrogrammi/kg/min ülejäänud ravi kestel. Kasutamine raskema

neerukahjustusega patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

andmete puudumise tõttu.

4.3 Vastunäidustused

INTEGRILIN’i ei tohi kasutada patsientide ravimiseks, kellel esineb:

ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

anamneesis gastrointestinaalne, suur urogenitaalne või mingi muu aktiivne

ebanormaalne verejooks viimase 30 ravipäeva jooksul

anamneesis insult viimase 30 päeva jooksul või hemorraagiline insult ükskõik millal

anamneesis teadaolev koljusisene haigus (kasvaja, arteriovenoosne malformatsioon,

aneurüsm)

suurem operatsioon või raske trauma viimase 6 nädala jooksul

anamneesis hemorraagiline diatees

trombotsütopeenia (< 100 000 rakku/mm3)

protrombiini aeg > 1,2 korra kontrollajast suurem või INR = 2,0

raske hüpertensioon (antihüpertensiivse raviga süstoolne vererõhk > 200 mm Hg või

diastoolne vererõhk > 110 mm Hg)

raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või sõltuvus neerudialüüsist

kliiniliselt oluline maksakahjustus

kaasnev või planeeritav muu parenteraalse glükoproteiin (GP) IIb/IIIa inhibiitori

manustamine

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooks

INTEGRILIN on antitrombootiline aine, mis toimib trombotsüütide agregatsiooni

inhibeerivalt; seetõttu tuleb patsienti ravi ajal hoolikalt verejooksu nähtude suhtes jälgida (vt

lõik 4.8). Naissoost, eakatel ja väikese kehakaalu või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini

kliirens > 30...< 50 ml/min) patsientidel võib esineda suurem verejooksu risk. Jälgige neid

patsiente verejooksu suhtes hoolikalt.

Nagu näidati Early ACS uuringus, võib suurem verejooksu risk esineda ka neil patsientidel,

kes saavad varakult INTEGRILIN’i (nt juba diagnoosimisel), võrreldes nendega, kes saavad

seda vahetult enne PCI-d.

Erinevalt heakskiidetud näidustustest Euroopa Liidus, manustati kõikidele selles uuringus

osalejatele enne infusiooni kahekordne boolusannus (vt lõik 5.1)

Verejooks on kõige tavalisem arteriaalse juurdepääsutee kohas patsientidel, kellele tehakse

perkutaanseid arteriaalseid protseduure. Kõiki potentsiaalseid verejooksu kohti tuleb hoolikalt

jälgida (nt kateetri paigalduskohti; arteriaalseid ja venoosseid punktsiooni- või süstekohti;

gastrointestinaal- ja urogenitaaltrakti). Samuti tuleb mõelda teistele potentsiaalsetele

verejooksu kohtadele nagu tsentraalne ja perifeerne närvisüsteem ning retroperitoneaalruum.

Kuna INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, tuleb olla ettevaatlik ravimi

kasutamisel koos teiste ravimitega, mis mõjutavad hemostaasi, sh tiklopidiin, klopidogreel,

trombolüütikumid, suukaudsed antikoagulandid, dekstraani lahused, adenosiin,

sulfiinpürasoon, prostatsükliin, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või dipüridamool (vt

lõik 4.5).

Puudub kogemus INTEGRILIN’i ja madalmolekulaarsete hepariinide kooskasutamise osas.

INTEGRILIN’i kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle jaoks trombolüütiline ravi

on üldiselt näidustatud (nt äge transmuraalne müokardi infarkt uute patoloogiliste Qsakkidega

või ST-segmendi elevatsiooniga või Hisi kimbu vasaku sääre blokaadiga EKG-s)

on piiratud. Seetõttu ei soovitata nende seisundite korral INTEGRILIN’i kasutada (vt lõik

4.5).

INTEGRILIN’i infusioon tuleb lõpetada koheselt, kui tekivad trombolüütilist ravi nõudvad

asjaolud, kui patsiendile tuleb teha erakorraline koronaaršunteerimise operatsioon või patsient

vajab intraaortaalset balloonpumpa.

Kui tekib tõsine verejooks, mis ei ole surumise abil peatatav, tuleb otsekohe lõpetada

INTEGRILIN’i ja samal ajal manustatava fraktsioneerimata hepariini infusioon.

Arteriaalsed protseduurid

Ravi ajal eptifibatiidiga tõuseb oluliselt verejooksude sagedus, eriti reiearteri piirkonnas, kust

viiakse sisse kateeter. Kontrollige, et punkteeritaks ainult reiearteri eesmine sein. Arteriaalse

kanüüli võib eemaldada siis, kui vere hüübimine on muutunud normaalseks (nt kui

aktiveeritud hüübivusaeg on alla 180 sekundi (tavaliselt 2...6 tundi pärast hepariini

manustamise lõpetamist)). Pärast kanüüli eemaldamist tuleb läbi viia hemostaas ja seda

hoolikalt jälgida.

Trombotsütopeenia ja GP IIb/IIIa inhibiitoritega seotud immunogeensus

INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, kuid tõenäoliselt ei mõjuta

trombotsüütide eluvõimelisust. Kliinilistes uuringutes on näidatud, et trombotsütopeenia

esinemissagedus oli madal ja sarnane eptifibatiidi ja platseeboga ravitud patsientidel.

Turustamisjärgselt on eptifibatiidi manustamisel täheldatud trombotsütopeenia, sh akuutse

sügava trombotsütopeenia esinemist (vt lõik 4.8).

Mehhanism, mille kaudu eptifibatiid võib tekitada kas immuun- ja/või mitteimmuunvahendatud

trombotsütopeeniat, ei ole täielikult selge. Immuun-vahendatud

mehhanismi poolt viitas eptifibatiid-ravi seostamine antikehade tekkega, mis tunnevad ära

eptifibatiidi poolt haaratud GPIIb/IIIa retseptori. Trombotsütopeenia ilmnemist pärast esmast

kokkupuudet GPIIb/IIIa inhibiitoriga võib seletada asjaoluga, et mõnedel inimestel ongi need

antikehad organismis algselt olemas.

Kuna nii korduv kokkupuude mistahes GP IIb/IIIa ligandi-mimeetilise ainega (nt abtsiksimab

või eptifibatiid) kui ka GP IIb/IIIa inhibiitori esmakordne manustamine võib olla seotud

immuun-vahendatud trombotsütopeenilise vastureaktsiooniga, on vajalik patsiendi jälgimine,

st trombotsüütide arvu tuleb määrata enne ravi algust, 6 tunni jooksul pärast manustamist ja

seejärel ravi ajal vähemalt kord päevas ning viivitamata ootamatu verejooksu kliiniliste

tunnuste ilmnemisel.

Kui täheldatakse trombotsüütide arvu kroonilist vähenemist kuni < 100,000/mm3 või ägeda

väljendunud trombotsütopeenia esinemist, tuleb koheselt lõpetada mistahes ravimi

manustamine, millel teadaolevalt on või võiks olla trombotsütopeeniline toime, sh eptifibatiid,

hepariin ja klopidogreel. Trombotsüütide ülekande vajadus tuleb igal üksikjuhul otsustada

vastavalt kliinilise seisundi hinnangule. INTEGRILIN´i kohta puuduvad andmed kasutamisest

patsientidel, kellel on varem tekkinud immuun-vahendatud trombotsütopeenia teistest

parenteraalsetest GP IIb/IIIa inhibiitoritest. Seetõttu ei soovitata eptifibatiidi manustada

patsientidele, kellel on varem esinenud immuun-vahendatud trombotsütopeeniat GP IIb/IIIa

inhibiitorite, sh eptifibatiidi, tõttu.

Hepariini manustamine

Hepariini manustamist soovitatakse juhul, kui ei ole vastunäidustusi (nt anamneesis hepariini

kasutamisega seotud trombotsütopeenia).

UA/NQMI: Patsiendi jaoks, kes kaalub = 70 kg, soovitatakse 5000-ühikulist boolust, millele

järgneb pidev intravenoosne infusioon 1000 ühikut/tunnis. Kui patsient kaalub < 70 kg,

soovitatakse boolust annuses 60 ühikut/kg, millele järgneb infusioon 12 ühikut/kg/tunnis.

Aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT) tuleb jälgida, et hoida seda vahemikus

50 kuni 70 sekundit; aeg üle 70 sekundi võib tekitada suurenenud verejooksude riski.

Kui UA/NQMI korral tahetakse teha PCI-d, jälgige aktiveeritud hüübivusaega, hoides seda

vahemikus 300...350 sekundit. Lõpetage hepariini manustamine, kui aktiveeritud hüübivusaeg

ületab 300 sekundit; ärge manustage hepariini enne, kui see langeb alla 300 sekundi.

Laboratoorsete näitude jälgimine

Enne INTEGRILIN’i infusiooni soovitatakse hemostaasi häirete kindlakstegemiseks teha

järgmised laboratoorsed testid: protrombiini aeg (PT) ja aPTT, seerumi kreatiniini

kontsentratsioon, trombotsüütide arv, hemoglobiini kontsentratsioon ja hematokrit.

Hemoglobiini kontsentratsiooni, hematokritti ja trombotsüütide arvu tuleb samuti jälgida ravi

esimese 6 tunni jooksul ja seejärel vähemalt kord päevas ravi ajal (või sagedamini, kui esineb

oluline langus). Kui trombotsüütide arv langeb alla 100 000/mm3, on vaja teha lisaanalüüse,

et välistada pseudotrombotsütopeeniat. Lõpetage fraktsioneerimata hepariini manustamine.

PCI patsientidel mõõtke ka aktiveeritud hüübivusaega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varfariin ja dipüridamool

INTEGRILIN ei suurendanud samaaegse varfariini ja dipüridamooli kasutamisega seotud

suuremate ja väiksemate verejooksude riski. INTEGRILIN’iga ravitud patsientidel, kelle

protrombiini aeg (PT) oli > 14,5 sekundit ja kes said samaaegselt varfariini, ei esinenud

suuremat verejooksude riski.

INTEGRILIN ja trombolüütilised ained

Trombolüütilisi vahendeid saavatel patsientidel on andmed INTEGRILIN’i kasutamise kohta

piiratud. Nii PCI kui ka ägeda müokardi infarkti uuringutes puudusid olulised tõendid selle

kohta, et eptifibatiid oleks suurendanud koe plasminogeeni aktivaatoriga seotud suurte või

väikeste verejooksude riski. Eptifibatiid suurendas verejooksu riski manustamisel koos

streptokinaasiga ühes ägeda müokardi infarkti uuringus. ST-elevatsiooniga ägeda müokardi

infarkti uuringus suurenes vähendatud annuses tenekteplaasi ja eptifibatiidi koosmanustamisel

oluliselt nii suuremate kui ka väiksemate verejooksude risk võrreldes platseebo ja eptifibatiidi

kasutamisega.

181 patsienti hõlmanud ägeda müokardi infarkti uuringus manustati eptifibatiidi (re˛iimiga

boolussüst kuni 180 mikrogrammi/kg, millele järgnes infusioon kuni 2 mikrogrammi/kg/min

kuni 72 tunni jooksul) samaaegselt streptokinaasiga (1,5 miljonit ühikut 60 minuti jooksul).

Kõige kõrgemate uuritud infusioonikiiruste juures (1,3 mikrogrammi/kg/min ja

2,0 mikrogrammi/kg/min) esines eptifibatiidi manustades verejookse sagedamini, kui ainult

streptokinaasi manustamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eptifibatiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või

postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

INTEGRILIN’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Eptifibatiidi eritumine rinnapiima ei ole teada. Raviperioodil on soovitatav imetamine

katkestada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Pole asjakohane, sest INTEGRILIN on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks.

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik eptifibatiidiga ravitud patsientidel esinevatest kõrvaltoimetest olid üldiselt seotud

verejooksude või kardiovaskulaarsete komplikatsioonidega, mis esinevad selles patsientide

populatsioonis sageli.

Kliinilised uuringud

Andmed kõrvaltoimete esinemissageduse kohta saadi kahest III faasi kliinilisest uuringust

(PURSUIT ja ESPRIT). Neid uuringuid on lühidalt kirjeldatud allpool.

PURSUIT: See oli randomiseeritud topeltpimeuuring, mille käigus võrreldi Integrilin’i ja

platseebo efektiivsust ja ohutust suremuse ja müokardi (re)infarkti vähendamisel ebastabiilse

stenokardia või Q-sakita müokardi infarktiga patsientidel.

ESPRIT: See oli topeltpime, mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega

platseebokontrollitud uuring, mille käigus hinnati eptifibatiidravi ohutust ja efektiivsust

patsientidel, kellele plaaniti teha mitte-erakorraline perkutaanne koronaarne protseduur (PCI)

koos stendi paigaldamisega.

Uuringus PURSUIT koguti andmeid verejooksudega seotud ja mitteseotud komplikatsioonide

kohta alates haiglast väljakirjutamisest kuni 30. päeva visiidini. Uuringus ESPRIT kirjeldati

verejookse 48 tunni möödudes ja verejooksudega mitteseotud komplikatsioone 30 päeva

möödudes. Kuigi nii PURSUIT kui ESPRIT uuringus kasutati suurte ja väikeste verejooksude

klassifitseerimisel TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) verejooksu kriteeriume,

koguti PURSUIT andmed 30 päeva jooksul, samal ajal kui ESPRIT andmed piirdusid

komplikatsioonidega 48 tunni jooksul või haiglast väljakirjutamiseni, ükskõik kumb saabus

enne.

Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on

määratletud kui väga sage (= 1/10); sage (= 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (= 1/1000, < 1/100); harv

(= 1/10000, < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Need on absoluutsed teatamissagedused, mille

puhul ei ole arvesse võetud platseebo puhul teatatud sagedusi. Iga kindla kõrvaltoime puhul,

kui andmed saadi nii PURSUIT kui ESPRIT uuringust, kasutati kõrvaltoime

esinemissageduse määratlemisel suurimat kirjeldatud esinemissagedust.

Teadke, et kõikide kõrvaltoimete puhul ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku seost.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: verejooks (suured ja väikesed verejooksud, sh reiearteri juurdepääsu,

koronaararterite šunteerimisega [CABG-coronary artery bypass grafting] seotud, seedetrakti,

urogenitaaltrakti, retroperitoneaalne, intrakraniaalne, hematemees, hematuuria,

suuõõne/orofarüngeaalne, hemoglobiini/hematokriti langus ja muud).

Aeg-ajalt: trombotsütopeenia.

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: ajuisheemia.

Südame häired

Sage: südameseiskus, vatsakeste virvendus, ventrikulaarne tahhükardia, kongestiivne

südamepuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus.

Vaskulaarsed häired

Sage: hüpotensioon, šokk, flebiit.

Südameseiskus, kongestiivne südamepuudulikkus, kodade virvendus, hüpotensioon ja šokk,

mida kirjeldati sageli uuringus PURSUIT, olid põhihaigusega seotud kõrvaltoimed.

Eptifibatiidi manustamine on seotud TIMI uuringugrupi kriteeriumide järgi klassifitseeritud

suurte ja väikeste verejooksude esinemissageduse suurenemisega. Soovitatud terapeutilise

annuse kasutamisel, mida manustati PURSUIT uuringus peaaegu 11000 patsiendile, oli

verejooks kõige sagedasem eptifibatiidravi ajal täheldatud komplikatsioon. Kõige

sagedasemad verejooksud olid seotud südame invasiivsete protseduuridega (koronaararteri

šunteerimise [coronary artery bypass grafting, CABG] või reiearteri juurdepääsuga).

Väikest verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui spontaanset makrohematuuriat,

spontaanset hematemeesi, nähtavat verekaotust hemoglobiini langusega üle 3 g/dl või

hemoglobiini langust üle 4 g/dl nähtava veritsuskoha puudumisel. Selles uuringus oli väike

verejooks Integrilin-ravi väga sage komplikatsioon (>1/10 ehk 13,1% Integrilin’i versus 7,6%

platseebo puhul). Verejooks tekkis sagedamini patsientidel, kes said samaaegselt hepariini,

kui neile tehti PCI ja aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) ületas 350 sekundit (vt lõik 4.4,

hepariini kasutamine).

Suurt verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui intrakraniaalset hemorraagiat või

hemoglobiini kontsentratsiooni langust üle 5 g/dl. Suurt verejooksu esines PURSUIT

uuringus samuti väga sageli ja seda kirjeldati sagedamini Integrilin’i kui platseebo

kasutamisel (1/10 ehk 10,8% versus 9,3%), kuid seda esines harva suurel enamusel

patsientidest, kellele ei tehtud koronaararteri šunteerimist 30 päeva jooksul pärast uuringuga

liitumist. Koronaararteri šunteerimise läbi teinud patsientidel ei suurenenud verejooksu

esinemissagedus Integrilin’i toimel platseebot saanud patsientidega võrreldes. PCI läbi teinud

patsientide alagrupis täheldati suurt verejooksu sageli, 9,7% Integrilin’iga ravitud vs. 4,6%

platseebot saanud patsientidest.

Tõsiste või eluohtlike verejooksude esinemissagedus oli Integrilin’i puhul 1,9% ja platseebo

puhul 1,1%. Vereülekannete vajadus suurenes Integrilin-ravi tõttu mõõdukalt (11,8% versus

9,3% platseebo puhul).

Eptifibatiidravi ajal tekkinud muutused on tingitud ravimi teadaolevast farmakoloogilisest

toimest, st trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimisest. Seega on verejooksuga seotud

laboratoorsete näitajate (nt veritsusaeg) muutused sagedased ja oodatavad. Maksafunktsiooni

(SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, bilirubiini, alkaalse fosfataasi) või neerufunktsiooni näitajate

(seerumi kreatiniini- ja vere uurealämmastiku sisaldus) osas ei täheldatud ilmseid erinevusi

eptifibatiidiga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel.

Müügiloa saamise järgne kogemus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga harv: surmaga lõppenud verejooks (enamik hõlmas kesk- ja perifeerse närvisüsteemi

häireid: aju- või intrakraniaalseid hemorraagiaid); kopsuverejooks, äge väljendunud

trombotsütopeenia, hematoom, aneemia.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: anafülaktilised reaktsioonid.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: lööve, manustamiskoha häired nagu urtikaaria.

4.9 Üleannustamine

Kogemused eptifibatiidi üleannustamise kohta inimestel on äärmiselt piiratud. Juhuslike

suurte booluste manustamise, üleannustamisena teatatud kiire infundeerimise või suurte

kumulatiivsete annuste manustamisel ei tekkinud raskeid kõrvaltoimeid. PURSUIT uuringus

oli 9 patsienti, kes said booluse ja/või infusiooni soovitatud annusest vähemalt kaks korda

suuremas annuses või kes identifitseeriti uurija poolt kui üleannuse saanud patsient. Ühelgi

neist patsientidest ei esinenud rasket verejooksu, kuigi ühe patsiendi puhul, kellele tehti

koronaararterite šunteerimine, teatati mõõdukast verejooksust. Ühelgi patsiendil ei esinenud

koljusisest verejooksu.

Potentsiaalselt võib eptifibatiidi üleannustamine viia verejooksu tekkimisele. Lühikese

poolväärtusaja ja kiire kliirensi tõttu saab eptifibatiidi aktiivsust kohe tõkestada infusiooni

peatamisega. Seetõttu ei ole dialüüsi vajadus tõenäoline, kuigi eptifibatiid on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained (trombotsüütide agregatsiooni

inhibiitorid, v.a hepariin), ATC kood: B01AC16.

Toimemehhanism

Eptifibatiid on sünteetiline tsükliline heptapeptiid, mis sisaldab kuus aminohapet, sh üks

tsüsteiinamiidi ja üks merkaptopropionüüli (desaminotsüsteinüül) jääk. Ravim on

trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor ja kuulub RGD (arginiin-glütsiin-aspartaat)-

mimeetikumide klassi.

Eptifibatiid inhibeerib pöörduvalt trombotsüütide agregatsiooni, vältides fibrinogeeni, von

Willebrandi faktori ja teiste adhesiivsete ligandide seostumist glükoproteiini (GP)IIb/IIIa

retseptoritega.

Farmakodünaamilised toimed

Eptifibatiid inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni annusest ja kontsentratsioonist sõltuvalt,

nagu on näidatud ex vivo trombotsüütide agregatsioonil, kasutades trombotsüütide

agregatsiooni indutseerimiseks adenosiindifosfaati (ADP) ja teisi agoniste. Eptifibatiidi toime

tekib kohe pärast 180 mikrogrammi/kg intravenoosse booluse manustamist. Kui sellele

järgneb 2,0 mikrogrammi/kg/min pidev infusioon, tekitab see re˛iim rohkem kui 80%-l

patsientidest > 80%-lise ADP poolt indutseeritud ex vivo trombotsüütide agregatsiooni

inhibeerimise kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures.

Trombotsüütide agregatsioon oli kergesti pöörduv ning trombotsüütide funktsioon taastus

algsele tasemele (> 50% trombotsüütide agregatsioonist) 4 tunni jooksul pärast

2,0 mikrogrammi/kg/min pideva infusiooni lõpetamist. ADP poolt indutseeritud ex vivo

trombotsüütide agregatsiooni mõõtmised kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures

(D-fenüülalanüül-L-prolüül-L-arginiinklorometüülketoon antikoagulant) patsientidel, kellel

esines ebastabiilne stenokardia ja Q-sakita müokardi infarkt, näitasid kontsentratsioonist

sõltuvat inhibeerimist, mille puhul IC50 (50% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes

550 ng/ml ja IC80 (80% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes 1100 ng/ml.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

PURSUIT uuring

Ebastabiilse stenokardia (UA)/Q-sakita müokardi infarkti (NQMI) peamine uuring oli

PURSUIT. Selles topeltpimedas, randomiseeritud ja platseebokontrollitud uuringus osales

726 keskust 27 riigist ja see hõlmas 10 948 ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardi

infarktiga patsienti. Patsiendid kaasati uuringusse ainult siis, kui neil oli viimase 24 tunni

jooksul esinenud puhkeolekus stenokardia (= 10 minuti) ja neil esines:

 kas ST-segmendi muutused: ST depressioon > 0,5 mm alla 30 minuti või püsiv ST tõus

> 0,5 mm, mis ei vajanud reperfusioonravi ega trombolüütilisi aineid; T-saki inversioon

(> 1 mm),

 või CK-MB aktiivsuse tõus.

Patsiendid randomiseeriti kas platseebot, eptifibatiidi boolust annuses 180 mikrogrammi/kg,

millele järgnes 2,0 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/2,0) või eptifibatiidi boolust annuses

180 mikrogrammi/kg, millele järgnes 1,3 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/1,3) saavatesse

rühmadesse.

Infusiooni jätkati kas haiglast väljakirjutamiseni, koronaararterite šunteerimiseni (CABG) või

kuni 72 tunni jooksul olenevalt sellest, milline sündmus toimus esimesena. PCI teostamisel

jätkati eptifibatiidi infusiooni 24 tunni jooksul pärast protseduuri ja sel juhul võis infusiooni

kestus ulatuda 96 tunnini.

Vastavalt protokollile lõpetati uuring 180/1,3 rühmas pärast vaheanalüüsi, kui selgus, et

mõlemas aktiivse ravi rühmas esines sama verejooksude sagedus.

10

Patsiente raviti vastavalt uurimiskeskuse tavalistele standarditele. Seetõttu erinesid

angiograafia, PCI ja CABG sagedused keskuste ja riikide vahel küllaltki palju. PURSUIT

uuringus osalenud patsientidest tehti 13%-l eptifibatiidi infusiooni ajal PCI, kellest umbes

50%-le paigaldati intrakoronaarsed stendid; 87% raviti medikamentoosselt (ilma PCI-ta

eptifibatiidi infusiooni ajal).

Suur enamus patsientidest sai atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord päevas).

Fraktsioneerimata hepariini manustati intravenoosselt või subkutaanselt vastavalt arsti

korraldusele, kõige sagedamini intravenoosse 5000-ühikulise boolusena, millele järgnes pidev

infusioon 1000 ühikut/h. Soovitatav eesmärk oli saavutada aPPT 50...70 sekundit. Kokku

1250 patsiendil sooritati PCI 72 tunni jooksul pärast randomiseerimist ning sel juhul said nad

fraktsioneerimata hepariini, et hoida aktiveeritud hüübivusaeg vahemikus 300...350 sekundit.

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm ükskõik millisel põhjusel või uus müokardi

infarkt (MI) (hinnatud pimesüsteemil vastava komitee poolt) 30 päeva jooksul alates

randomiseerimisest. MI esinemist võis defineerida kui asümptomaatilist, mida näitas CK-MB

aktiivsuse tõus või uue Q-saki ilmnemine.

Eptifibatiid, manustatuna annuses 180/2,0, vähendas platseeboga võrreldes oluliselt esmase

tulemusnäitaja esinemissagedust (tabel 1): 1000 ravitud patsiendi kohta umbes 15 ärahoitud

juhtu.

Tabel 1

Surmajuhtude / komitee poolt hinnatud MI esinemissagedus («Vastavalt randomiseerimisele ravitud» populatsioon)

Aeg Platseebo Eptifibatiid p-väärtus

30 päeva

743/4697 (15,8%)

667/4680 (14,3%)

0,034a

a: Platseebo ja eptifibatiidi erinevuse Pearsoni hii-ruut test.

Esmane tulemusnäitaja oli enamasti seotud müokardi infarktiga. Tulemusnäitaja

esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidel ravi varases järgus (esimese

72...96 tunni jooksul) ja vähenemine püsis 6 kuu jooksul ilma oluliselt suremust mõjutamata.

Eptifibatiidist saavad kõige rohkem kasu need patsiendid, kellel esineb kõrge risk müokardi

infarkti tekkimiseks esimese 3...4 päeva jooksul pärast ebastabiilse stenokardia algust.

Vastavalt epidemioloogilistele leidudele on kardiovaskulaarsete tüsistuste suurem

esinemissagedus seotud teatud näitajatega, näiteks:

 vanus,

 tõusnud pulsisagedus või vererõhk,

 püsiv või korduv isheemiline kardiaalne valu,

 väljendunud muutused EKG-s (eriti ST-segmendi muutused),

 tõusnud südame ensüümide aktiivsus või markerid (nt CK-MB, troponiinid) ja

 südamepuudulikkus.

ESPRIT uuring

ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy –

trombotsüütide IIb/IIIa retseptori supressiooni tugevdamine eptifibatiidi raviga) oli

intrakoronaarse stentimisega plaanilise PCI puhune topeltpime, randomiseeritud,

platseebokontrollitud uuring (n=2064).

Kõik patsiendid said rutiinset standardravi ja nad randomiseeriti kas platseebot või

eptifibatiidi (2 boolust 180 mikrogrammi/kg ja pidev infusioon kuni haiglast välja

kirjutamiseni või maksimaalselt 18...24 tunni jooksul) saavatesse rühmadesse.

Esimest boolust ja infusiooni alustati samaaegselt, kohe pärast PCI protseduuri ning sellele

järgnes teine boolus 10 minutit pärast esimest. Infusiooni kiirus oli 2,0 mikrogrammi/kg/min

patsientidel, kelle seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli = 175 mikromooli/l või

1,0 mikrogrammi/kg/min kui seerumi kratiniin oli > 175 kuni 350 mikromooli/l.

Uuringu eptifibatiidi rühmas said peaaegu kõik patsiendid aspiriini (99,7 %) ning 98,1 % said

tienopüridiini (klopidogreeli 95,4 % ja tiklopidiini 2,7 %). PCI päeval enne kateteriseerimist

said 53,2 % tienopüridiini (klopidogreeli 52,7 %; tiklopidiini 0,5 %), seda peamiselt

küllastusannusena (300 mg või rohkem). Platseebo rühm oli võrreldav (aspiriin 99,7 %,

klopidogreel 95,9 %, tiklopidiin 2,6 %).

ESPRIT uuring kasutas PCI ajal hepariini manustamise lihtsustatud re˛iimi, mis koosnes

algsest boolusest 60 ühikut/kg, eesmärgiga saavutada aktiveeritud hüübivusaeg

200...300 sekundit. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm (D), MI, kiire südamelihase

revaskulariseerimine (UTVR - urgent target vessel revascularisation) ja akuutne

antitrombootiline ravi GP IIb/IIIa inhibiitoriga (RT - rescue therapy) 48 tunni jooksul alates

randomiseerimisest.

MI identifitseeriti laboratoorsete CK-MB põhikriteeriumite alusel. Selle diagnoosi jaoks pidi

pärast PCI protseduuri esinema 24 tunni jooksul vähemalt kaks CK-MB väärtust, mis olid

= 3 korda üle normi ülemise piiri. Seetõttu polnud diagnoosi kinnitamine komitee poolt

tarvilik. MI võidi ka arvesse võtta pärast komitee otsuse langetamist uurija raporti kohta.

Esmase tulemusnäitaja [surm, MI, UTVR või trombolüütiline ravi 48 tunni jooksul] analüüs

näitas 37 % suhtelist ja 3,9 % absoluutset vähenemist eptifibatiidirühmas (6,6 % episoode

versus 10,5 %, p = 0,0015). Esmase tulemusnäitaja sagedus oli seotud peamiselt

ensümaatilise MI esinemise, mis identifitseeriti PCI järgse südameensüümide aktiivsuse

varase tõusuga, vähenemisega (80 MI-d 92-st platseeborühmas vs 47 MI-d 56-st

eptifibatiidirühmas). Ensümaatilise MI kliiniline olulisus on senini vastuoluline.

Sarnased tulemused saadi ka kahe sekundaarse tulemusnäitaja puhul, mida hinnati 30 päeva

pärast: kolmest komponendist - surm, MI ja UTVR – koosnev tulemusnäitaja või surma ja MI

kombinatsioon.

Tulemusnäitaja esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidel üsna ravi alul.

Hilisemat lisanduvat kasu ei täheldatud kuni 1 aasta jooksul.

Veritsusaja pikenemine

Eptifibatiidi manustamine intravenoosse booluse ja infusioonina pikendab veritsusaega umbes

5 korda. See pikenemine on pöörduv infusiooni lõpetamisel, kusjuures veritsusajad

saavutavad enam-vähem baasväärtuse umbes 6 (2...8) tunni jooksul. Üksinda manustatuna ei

avaldanud eptifibatiid mõõdetavat toimet protrombiini ajale (PT) või aktiveeritud osalisele

tromboplastiini ajale (aPTT).

EARLY-ACS uuring

EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute

Coronary Syndrome – glükoproteiin IIb/IIIa varane inhibeerimine mitte-ST-segmendi

elevatsiooniga koronaarsündroomi korral) uuringus võrreldi NSTE ACS kõrge riskiga

patsientidel eptifibatiidi varast rutiinset manustamist platseebo manustamisega (koos

eptifibatiidi hilisema provisoorse kasutamisega kateteriseerimise laboris), mida kasutati

kombinatsioonis antitrombootilise raviga (ASA, UFH, bivalirudiin, fondapariinuks või

madalmolekulaarne hepariin). 12...96 tundi pärast uuringuravimi manustamist pidid

patsiendid edasise ravina läbima invasiivse protseduuri. Patsiendid võisid saada

medikamentoosset ravi, läbima koronaararteri šunteerimise (CABG) või perkutaanse

koronaarinterventsiooni (PCI). Erinevalt Euroopa Liidus heaks kiidetud annustamise skeemist

manustati uuringus enne infusiooni uuringuravimit kaks korda boolusena (10 minutilise

vahega).

Eptifibatiidi varane rutiinne kasutamine invasiivset ravi saanud kõrge riskiga NSTE-ASC

optimaalselt ravitud populatsioonil ei andnud statistiliselt olulist vähenemist liidetud esmaste

tulemusnäitajate osas nagu surm, MI, RI-UR ja TBO 96 tunni jooksul võrreldes hilisema

provisoorse eptifibatiidi ravirežiimiga (9,3% varase eptifibatiidi patsientidel versus 10,0%

patsientidel, kes said hilisema provisoorse eptifibatiidi; riskide suhe OR=0,920; 95%

CI=0,802-1,055; p=0,234). GUSTO tõsist/eluohtlikku verejooksu esines harva ja see oli

võrreldav mõlemas ravirühmas (0,8%). GUSTO mõõdukat või tõsist/eluohtlikku verejooksu

esines märkimisväärselt sagedamini varase rutiinse eptifibatiidi grupis (7,4% versus 5,0%

hilisema provisoorse eptifibatiidi grupis; p <0,001). Sarnaseid erinevusi täheldati TIMI suure

verejooksu osas (118 [2,5%] varane rutiinne kasutamine vs. 83 [1,8%] hilisem provisoorne

kasutamine; p=0,016).

Varase rutiinse eptifibatiidi ravist saadavat statistiliselt olulist kasu ei demonstreeritud

patsientide alagrupis, keda raviti medikamentoosselt või medikamentoosse ravi ajal enne PCI

või CABG läbiviimist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eptifibatiidi farmakokineetika on lineaarne ja annusega proportsionaalne booluse annuste 90

kuni 250 mikrogrammi/kg ja infusioonikiiruste 0,5 kuni 3,0 mikrogrammi/kg/min puhul.

2,0 mikrogrammi/kg/min infusiooni puhul on keskmine eptifibatiidi plasma

tasakaalukontsentratsioon südame isheemiatõvega patsientidel 1,5 kuni 2,2 mikrogrammi/ml.

Need plasmakontsentratsioonid saavutatakse kiiresti, kui infusioonile eelneb

180 mikrogrammi/kg boolus. Eptifibatiidi sidumise tase inimese plasma proteiinidega on

umbes 25 %. Samas populatsioonis on plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg umbes 2,5 tundi,

plasma kliirens 55 kuni 80 ml/kg/tunnis ja jaotusruumala umbes 185 kuni 260 ml/kg.

Tervetel isikutel moodustas renaalne ekskretsioon umbes 50 % kogu keha kliirensist; umbes

50 % eritub muutumatul kujul. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens

< 50 ml/min) patsientidel vähenes eptifibatiidi kliirens ligikaudu 50% ja püsikontsentratsiooni

faasi plasmakontsentratsioon ligikaudu kahekordistus.

Formaalseid farmakokineetilisi koostoime uuringuid ei ole läbi viidud. Populatsiooni

farmakokineetilises uuringus ei leitud eptifibatiidil koostoimeid järgmiste ravimitega:

amlodipiin, atenolool, atropiin, kaptopriil, tsefasoliin, diasepaam, digoksiin, diltiaseem,

difenhüdramiin, enalapriil, fentanüül, furosemiid, hepariin, lidokaiin, lisinopriil, metoprolool,

midasolaam, morfiin, nitraadid, nifedipiin ja varfariin.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eptifibatiidi toksikoloogiliste uuringute hulka kuuluvad ühekordsete ja korduvate annuste

uuringud rottidel, küülikutel ja ahvidel, reproduktsiooniuuringud rottidel ja küülikutel, in vitro

ja in vivo geneetilised toksilisuse uuringud ning ärrituse, ülitundlikkuse ja antigeensuse

uuringud. Sellise farmakoloogilise profiiliga ainel ei leitud mingeid ootamatuid toksilisi

toimeid ja tulemused kinnitusid hilisema kliinilise kogemuse alusel. Peamiseks kõrvaltoimeks

olid verejooksud. Eptifibatiidil ei leitud genotoksilist toimet.

Teratoloogilised uuringud on läbi viidud eptifibatiidi pideva intravenoosse infusiooniga

tiinetele rottidele päevastes koguannustes kuni 72 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala

alusel inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest suurem) ning tiinetele küülikutele

päevastes koguannustes kuni 36 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala alusel inimesele

soovitatavast maksimaalsest annusest suurem). Neis uuringutes ei leitud viiteid

sigivushäiretele või loote kahjustustele eptifibatiidi tõttu. Reproduktsiooniuuringud

loomaliikidel, kellel eptifibatiid on samasuguse farmakoloogilise aktiivsusega kui inimesel, ei

ole kättesaadaval. Seetõttu ei saa nende alusel hinnata eptifibatiidi toksilisust reproduktiivsele

funktsioonile (vt lõik 4.6).

Eptifibatiidi kantserogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sidrunhappe monohüdraat

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

INTEGRILIN ei sobi kokku furosemiidiga.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi INTEGRILIN’i segada teiste ravimitega, välja

arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2C...8C). Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 100 ml I tüüpi klaasviaal, mis on suletud butüülkummist korgiga ja kinnitatud kroogitud

alumiiniumist ümbrisega.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Füüsikalised ja keemilised sobivuse testid näitavad, et INTEGRILIN’i võib manustada

intravenoosselt koos atropiinsulfaadi, dobutamiini, hepariini, lidokaiini, meperidiini,

metoprolooli, midasolaami, morfiini, nitroglütseriini, koeplasminogeeni aktivaatori või

verapamiiliga. INTEGRILIN sobib 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahusega ja 5%

glükoosiga Normosol R-is nii kaaliumkloriidiga kui ilma. Täpsem informatsioon Normosol

R-i koostise kohta vt ravimi omaduste kokkuvõte.

Enne kasutamist kontrollida viaali sisaldist. Sademe esinemise või värvuse muutuse korral

mitte kasutada. Manustamise ajal ei ole vajalik INTEGRILIN’i lahust valguse eest kaitsta.

Pärast avamist kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/109/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01.07.1999

Müügiloa uuendamise kuupäev: 09.07.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel