Integrilin - Integrilin toote info LISA I
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
INTEGRILIN 0,75 mg/ml infusioonilahus
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Infusioonilahuse 1 ml sisaldab 0,75 mg eptifibatiidi.
Üks viaal 100 ml infusioonilahusega sisaldab 75 mg eptifibatiidi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Infusioonilahus
Selge, värvitu lahus
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
INTEGRILIN on ette nähtud kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappe ja fraktsioneerimata
hepariiniga.
INTEGRILIN on näidustatud varase müokardi infarkti vältimiseks täiskasvanutel, kellel
esineb ebastabiilne stenokardia või Q-sakita (non-Q-wave) müokardi infarkt, kui viimane
rindkerevalu episood esines 24 tunni jooksul ja esinevad muutused elektrokardiogrammis
(EKG) ja/või tõusnud kardiaalsete ensüümide aktiivsus.
INTEGRILIN-ravist saavad enam kasu patsiendid, kellel esineb müokardi infarkti tekkimise
kõrge risk esimese 3...4 päeva jooksul pärast ägedate stenokardia sümptomite tekkimist, sh
näiteks need patsiendid, kellele tõenäoliselt teostatakse varane PTKA (perkutaanne
transluminaalne koronaarangioplastika) (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Käesolev preparaat on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks. Seda peavad manustama
spetsialistid, kellel on varasemaid kogemusi ägedate koronaarsündroomide ravis.
INTEGRILIN’i infusioonilahust tuleb kasutada koos INTEGRILIN’i süstelahusega.
Soovitatav on hepariini samaaegne manustamine, välja arvatud juhul, kui see on
vastunäidustatud põhjustel, nagu näiteks hepariini kasutamisega seotud trombotsütopeenia
esinemine anamneesis (vt „Hepariini manustamine“, lõik 4.4). INTEGRILIN on ette nähtud
ka kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappega, sest see on osa ägedate koronaarsündroomide
standardravist, välja arvatud juhul, kui atsetüülsalitsüülhape on vastunäidustatud.
Annustamine
Täiskasvanud ( 18-aastased), kellel esineb ebastabiilne stenokardia (UA) või Q-sakita
müokardi infarkt (NQMI)
Soovitatav annus on intravenoosne boolus 180 mikrogrammi/kg, mida manustatakse
võimalikult kiiresti pärast diagnoosimist. Sellele järgneb pidev infusioon
2 mikrogrammi/kg/min kuni 72 tunni jooksul koronaararteri šunteerimise (CABG – coronary
artery bypass graft) või haiglast väljakirjutamiseni (kumb toimub varem). Kui eptifibatiidravi
ajal tehakse perkutaanne koronaarne protseduur (PCI – percutaneous coronary intervention),
jätkake infusiooni 20...24 tundi pärast PCI-d maksimaalse 96-tunnise ravi kestvuseni.
Erakorraline või pool-plaaniline operatsioon
Kui patsient vajab ravi ajal eptifibatiidiga erakorralist või kiiret südameoperatsiooni, lõpetage
infusioon kohe. Kui patsient vajab pool-plaanilist operatsiooni, lõpetage eptifibatiidi
infusioon sobival ajal, et anda aega trombotsüütide funktsiooni normaliseerumiseks.
Maksakahjustus
Kasutamise kogemused maksakahjustusega patsientidel on väga piiratud. Manustage ravimit
ettevaatlikult maksakahjustusega patsientidele, kellel võivad esineda koagulatsioonihäired (vt
lõik 4.3, protrombiini aeg). Ravim on vastunäidustatud kliiniliselt väljendunud
maksakahjustusega patsientidel.
Neerukahjustus
Mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens = 30...< 50 ml/min) patsientidele tuleb
manustada intravenoosne boolusannus 180 mikrogrammi/kg, millele järgneb püsiinfusioon
annuses 1,0 mikrogrammi/kg/min ülejäänud ravi kestel. Kasutamine raskema
neerukahjustusega patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Lapsed
Ravimit ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse
andmete puudumise tõttu.
4.3 Vastunäidustused
INTEGRILIN’i ei tohi kasutada patsientide ravimiseks, kellel esineb:
ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes
anamneesis gastrointestinaalne, suur urogenitaalne või mingi muu aktiivne
ebanormaalne verejooks viimase 30 ravipäeva jooksul
anamneesis insult viimase 30 päeva jooksul või hemorraagiline insult ükskõik millal
anamneesis teadaolev koljusisene haigus (kasvaja, arteriovenoosne malformatsioon,
aneurüsm)
suurem operatsioon või raske trauma viimase 6 nädala jooksul
anamneesis hemorraagiline diatees
trombotsütopeenia (< 100 000 rakku/mm3)
protrombiini aeg > 1,2 korra kontrollajast suurem või INR = 2,0
raske hüpertensioon (antihüpertensiivse raviga süstoolne vererõhk > 200 mm Hg või
diastoolne vererõhk > 110 mm Hg)
raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) või sõltuvus neerudialüüsist
kliiniliselt oluline maksakahjustus
kaasnev või planeeritav muu parenteraalse glükoproteiin (GP) IIb/IIIa inhibiitori
manustamine
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Verejooks
INTEGRILIN on antitrombootiline aine, mis toimib trombotsüütide agregatsiooni
inhibeerivalt; seetõttu tuleb patsienti ravi ajal hoolikalt verejooksu nähtude suhtes jälgida (vt
lõik 4.8). Naissoost, eakatel ja väikese kehakaalu või mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini
kliirens > 30...< 50 ml/min) patsientidel võib esineda suurem verejooksu risk. Jälgige neid
patsiente verejooksu suhtes hoolikalt.
Nagu näidati Early ACS uuringus, võib suurem verejooksu risk esineda ka neil patsientidel,
kes saavad varakult INTEGRILIN’i (nt juba diagnoosimisel), võrreldes nendega, kes saavad
seda vahetult enne PCI-d.
Erinevalt heakskiidetud näidustustest Euroopa Liidus, manustati kõikidele selles uuringus
osalejatele enne infusiooni kahekordne boolusannus (vt lõik 5.1)
Verejooks on kõige tavalisem arteriaalse juurdepääsutee kohas patsientidel, kellele tehakse
perkutaanseid arteriaalseid protseduure. Kõiki potentsiaalseid verejooksu kohti tuleb hoolikalt
jälgida (nt kateetri paigalduskohti; arteriaalseid ja venoosseid punktsiooni- või süstekohti;
gastrointestinaal- ja urogenitaaltrakti). Samuti tuleb mõelda teistele potentsiaalsetele
verejooksu kohtadele nagu tsentraalne ja perifeerne närvisüsteem ning retroperitoneaalruum.
Kuna INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, tuleb olla ettevaatlik ravimi
kasutamisel koos teiste ravimitega, mis mõjutavad hemostaasi, sh tiklopidiin, klopidogreel,
trombolüütikumid, suukaudsed antikoagulandid, dekstraani lahused, adenosiin,
sulfiinpürasoon, prostatsükliin, mittesteroidsed põletikuvastased ravimid või dipüridamool (vt
lõik 4.5).
Puudub kogemus INTEGRILIN’i ja madalmolekulaarsete hepariinide kooskasutamise osas.
INTEGRILIN’i kasutamise kliiniline kogemus patsientidel, kelle jaoks trombolüütiline ravi
on üldiselt näidustatud (nt äge transmuraalne müokardi infarkt uute patoloogiliste Qsakkidega
või ST-segmendi elevatsiooniga või Hisi kimbu vasaku sääre blokaadiga EKG-s)
on piiratud. Seetõttu ei soovitata nende seisundite korral INTEGRILIN’i kasutada (vt lõik
4.5).
INTEGRILIN’i infusioon tuleb lõpetada koheselt, kui tekivad trombolüütilist ravi nõudvad
asjaolud, kui patsiendile tuleb teha erakorraline koronaaršunteerimise operatsioon või patsient
vajab intraaortaalset balloonpumpa.
Kui tekib tõsine verejooks, mis ei ole surumise abil peatatav, tuleb otsekohe lõpetada
INTEGRILIN’i ja samal ajal manustatava fraktsioneerimata hepariini infusioon.
Arteriaalsed protseduurid
Ravi ajal eptifibatiidiga tõuseb oluliselt verejooksude sagedus, eriti reiearteri piirkonnas, kust
viiakse sisse kateeter. Kontrollige, et punkteeritaks ainult reiearteri eesmine sein. Arteriaalse
kanüüli võib eemaldada siis, kui vere hüübimine on muutunud normaalseks (nt kui
aktiveeritud hüübivusaeg on alla 180 sekundi (tavaliselt 2...6 tundi pärast hepariini
manustamise lõpetamist)). Pärast kanüüli eemaldamist tuleb läbi viia hemostaas ja seda
hoolikalt jälgida.
Trombotsütopeenia ja GP IIb/IIIa inhibiitoritega seotud immunogeensus
INTEGRILIN inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni, kuid tõenäoliselt ei mõjuta
trombotsüütide eluvõimelisust. Kliinilistes uuringutes on näidatud, et trombotsütopeenia
esinemissagedus oli madal ja sarnane eptifibatiidi ja platseeboga ravitud patsientidel.
Turustamisjärgselt on eptifibatiidi manustamisel täheldatud trombotsütopeenia, sh akuutse
sügava trombotsütopeenia esinemist (vt lõik 4.8).
Mehhanism, mille kaudu eptifibatiid võib tekitada kas immuun- ja/või mitteimmuunvahendatud
trombotsütopeeniat, ei ole täielikult selge. Immuun-vahendatud
mehhanismi poolt viitas eptifibatiid-ravi seostamine antikehade tekkega, mis tunnevad ära
eptifibatiidi poolt haaratud GPIIb/IIIa retseptori. Trombotsütopeenia ilmnemist pärast esmast
kokkupuudet GPIIb/IIIa inhibiitoriga võib seletada asjaoluga, et mõnedel inimestel ongi need
antikehad organismis algselt olemas.
Kuna nii korduv kokkupuude mistahes GP IIb/IIIa ligandi-mimeetilise ainega (nt abtsiksimab
või eptifibatiid) kui ka GP IIb/IIIa inhibiitori esmakordne manustamine võib olla seotud
immuun-vahendatud trombotsütopeenilise vastureaktsiooniga, on vajalik patsiendi jälgimine,
st trombotsüütide arvu tuleb määrata enne ravi algust, 6 tunni jooksul pärast manustamist ja
seejärel ravi ajal vähemalt kord päevas ning viivitamata ootamatu verejooksu kliiniliste
tunnuste ilmnemisel.
Kui täheldatakse trombotsüütide arvu kroonilist vähenemist kuni < 100,000/mm3 või ägeda
väljendunud trombotsütopeenia esinemist, tuleb koheselt lõpetada mistahes ravimi
manustamine, millel teadaolevalt on või võiks olla trombotsütopeeniline toime, sh eptifibatiid,
hepariin ja klopidogreel. Trombotsüütide ülekande vajadus tuleb igal üksikjuhul otsustada
vastavalt kliinilise seisundi hinnangule. INTEGRILIN´i kohta puuduvad andmed kasutamisest
patsientidel, kellel on varem tekkinud immuun-vahendatud trombotsütopeenia teistest
parenteraalsetest GP IIb/IIIa inhibiitoritest. Seetõttu ei soovitata eptifibatiidi manustada
patsientidele, kellel on varem esinenud immuun-vahendatud trombotsütopeeniat GP IIb/IIIa
inhibiitorite, sh eptifibatiidi, tõttu.
Hepariini manustamine
Hepariini manustamist soovitatakse juhul, kui ei ole vastunäidustusi (nt anamneesis hepariini
kasutamisega seotud trombotsütopeenia).
UA/NQMI: Patsiendi jaoks, kes kaalub = 70 kg, soovitatakse 5000-ühikulist boolust, millele
järgneb pidev intravenoosne infusioon 1000 ühikut/tunnis. Kui patsient kaalub < 70 kg,
soovitatakse boolust annuses 60 ühikut/kg, millele järgneb infusioon 12 ühikut/kg/tunnis.
Aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT) tuleb jälgida, et hoida seda vahemikus
50 kuni 70 sekundit; aeg üle 70 sekundi võib tekitada suurenenud verejooksude riski.
Kui UA/NQMI korral tahetakse teha PCI-d, jälgige aktiveeritud hüübivusaega, hoides seda
vahemikus 300...350 sekundit. Lõpetage hepariini manustamine, kui aktiveeritud hüübivusaeg
ületab 300 sekundit; ärge manustage hepariini enne, kui see langeb alla 300 sekundi.
Laboratoorsete näitude jälgimine
Enne INTEGRILIN’i infusiooni soovitatakse hemostaasi häirete kindlakstegemiseks teha
järgmised laboratoorsed testid: protrombiini aeg (PT) ja aPTT, seerumi kreatiniini
kontsentratsioon, trombotsüütide arv, hemoglobiini kontsentratsioon ja hematokrit.
Hemoglobiini kontsentratsiooni, hematokritti ja trombotsüütide arvu tuleb samuti jälgida ravi
esimese 6 tunni jooksul ja seejärel vähemalt kord päevas ravi ajal (või sagedamini, kui esineb
oluline langus). Kui trombotsüütide arv langeb alla 100 000/mm3, on vaja teha lisaanalüüse,
et välistada pseudotrombotsütopeeniat. Lõpetage fraktsioneerimata hepariini manustamine.
PCI patsientidel mõõtke ka aktiveeritud hüübivusaega.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Varfariin ja dipüridamool
INTEGRILIN ei suurendanud samaaegse varfariini ja dipüridamooli kasutamisega seotud
suuremate ja väiksemate verejooksude riski. INTEGRILIN’iga ravitud patsientidel, kelle
protrombiini aeg (PT) oli > 14,5 sekundit ja kes said samaaegselt varfariini, ei esinenud
suuremat verejooksude riski.
INTEGRILIN ja trombolüütilised ained
Trombolüütilisi vahendeid saavatel patsientidel on andmed INTEGRILIN’i kasutamise kohta
piiratud. Nii PCI kui ka ägeda müokardi infarkti uuringutes puudusid olulised tõendid selle
kohta, et eptifibatiid oleks suurendanud koe plasminogeeni aktivaatoriga seotud suurte või
väikeste verejooksude riski. Eptifibatiid suurendas verejooksu riski manustamisel koos
streptokinaasiga ühes ägeda müokardi infarkti uuringus. ST-elevatsiooniga ägeda müokardi
infarkti uuringus suurenes vähendatud annuses tenekteplaasi ja eptifibatiidi koosmanustamisel
oluliselt nii suuremate kui ka väiksemate verejooksude risk võrreldes platseebo ja eptifibatiidi
kasutamisega.
181 patsienti hõlmanud ägeda müokardi infarkti uuringus manustati eptifibatiidi (re˛iimiga
boolussüst kuni 180 mikrogrammi/kg, millele järgnes infusioon kuni 2 mikrogrammi/kg/min
kuni 72 tunni jooksul) samaaegselt streptokinaasiga (1,5 miljonit ühikut 60 minuti jooksul).
Kõige kõrgemate uuritud infusioonikiiruste juures (1,3 mikrogrammi/kg/min ja
2,0 mikrogrammi/kg/min) esines eptifibatiidi manustades verejookse sagedamini, kui ainult
streptokinaasi manustamisel.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Eptifibatiidi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.
Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või
postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
INTEGRILIN’i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.
Imetamine
Eptifibatiidi eritumine rinnapiima ei ole teada. Raviperioodil on soovitatav imetamine
katkestada.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Pole asjakohane, sest INTEGRILIN on ette nähtud ainult haiglas kasutamiseks.
4.8 Kõrvaltoimed
Enamik eptifibatiidiga ravitud patsientidel esinevatest kõrvaltoimetest olid üldiselt seotud
verejooksude või kardiovaskulaarsete komplikatsioonidega, mis esinevad selles patsientide
populatsioonis sageli.
Kliinilised uuringud
Andmed kõrvaltoimete esinemissageduse kohta saadi kahest III faasi kliinilisest uuringust
(PURSUIT ja ESPRIT). Neid uuringuid on lühidalt kirjeldatud allpool.
PURSUIT: See oli randomiseeritud topeltpimeuuring, mille käigus võrreldi Integrilin’i ja
platseebo efektiivsust ja ohutust suremuse ja müokardi (re)infarkti vähendamisel ebastabiilse
stenokardia või Q-sakita müokardi infarktiga patsientidel.
ESPRIT: See oli topeltpime, mitmekeskuseline, randomiseeritud, paralleelsete rühmadega
platseebokontrollitud uuring, mille käigus hinnati eptifibatiidravi ohutust ja efektiivsust
patsientidel, kellele plaaniti teha mitte-erakorraline perkutaanne koronaarne protseduur (PCI)
koos stendi paigaldamisega.
Uuringus PURSUIT koguti andmeid verejooksudega seotud ja mitteseotud komplikatsioonide
kohta alates haiglast väljakirjutamisest kuni 30. päeva visiidini. Uuringus ESPRIT kirjeldati
verejookse 48 tunni möödudes ja verejooksudega mitteseotud komplikatsioone 30 päeva
möödudes. Kuigi nii PURSUIT kui ESPRIT uuringus kasutati suurte ja väikeste verejooksude
klassifitseerimisel TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) verejooksu kriteeriume,
koguti PURSUIT andmed 30 päeva jooksul, samal ajal kui ESPRIT andmed piirdusid
komplikatsioonidega 48 tunni jooksul või haiglast väljakirjutamiseni, ükskõik kumb saabus
enne.
Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on
määratletud kui väga sage (= 1/10); sage (= 1/100, < 1/10); aeg-ajalt (= 1/1000, < 1/100); harv
(= 1/10000, < 1/1000); väga harv (< 1/10000). Need on absoluutsed teatamissagedused, mille
puhul ei ole arvesse võetud platseebo puhul teatatud sagedusi. Iga kindla kõrvaltoime puhul,
kui andmed saadi nii PURSUIT kui ESPRIT uuringust, kasutati kõrvaltoime
esinemissageduse määratlemisel suurimat kirjeldatud esinemissagedust.
Teadke, et kõikide kõrvaltoimete puhul ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku seost.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: verejooks (suured ja väikesed verejooksud, sh reiearteri juurdepääsu,
koronaararterite šunteerimisega [CABG-coronary artery bypass grafting] seotud, seedetrakti,
urogenitaaltrakti, retroperitoneaalne, intrakraniaalne, hematemees, hematuuria,
suuõõne/orofarüngeaalne, hemoglobiini/hematokriti langus ja muud).
Aeg-ajalt: trombotsütopeenia.
Närvisüsteemi häired
Aeg-ajalt: ajuisheemia.
Südame häired
Sage: südameseiskus, vatsakeste virvendus, ventrikulaarne tahhükardia, kongestiivne
südamepuudulikkus, atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus.
Vaskulaarsed häired
Sage: hüpotensioon, šokk, flebiit.
Südameseiskus, kongestiivne südamepuudulikkus, kodade virvendus, hüpotensioon ja šokk,
mida kirjeldati sageli uuringus PURSUIT, olid põhihaigusega seotud kõrvaltoimed.
Eptifibatiidi manustamine on seotud TIMI uuringugrupi kriteeriumide järgi klassifitseeritud
suurte ja väikeste verejooksude esinemissageduse suurenemisega. Soovitatud terapeutilise
annuse kasutamisel, mida manustati PURSUIT uuringus peaaegu 11000 patsiendile, oli
verejooks kõige sagedasem eptifibatiidravi ajal täheldatud komplikatsioon. Kõige
sagedasemad verejooksud olid seotud südame invasiivsete protseduuridega (koronaararteri
šunteerimise [coronary artery bypass grafting, CABG] või reiearteri juurdepääsuga).
Väikest verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui spontaanset makrohematuuriat,
spontaanset hematemeesi, nähtavat verekaotust hemoglobiini langusega üle 3 g/dl või
hemoglobiini langust üle 4 g/dl nähtava veritsuskoha puudumisel. Selles uuringus oli väike
verejooks Integrilin-ravi väga sage komplikatsioon (>1/10 ehk 13,1% Integrilin’i versus 7,6%
platseebo puhul). Verejooks tekkis sagedamini patsientidel, kes said samaaegselt hepariini,
kui neile tehti PCI ja aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) ületas 350 sekundit (vt lõik 4.4,
hepariini kasutamine).
Suurt verejooksu defineeriti PURSUIT uuringus kui intrakraniaalset hemorraagiat või
hemoglobiini kontsentratsiooni langust üle 5 g/dl. Suurt verejooksu esines PURSUIT
uuringus samuti väga sageli ja seda kirjeldati sagedamini Integrilin’i kui platseebo
kasutamisel (1/10 ehk 10,8% versus 9,3%), kuid seda esines harva suurel enamusel
patsientidest, kellele ei tehtud koronaararteri šunteerimist 30 päeva jooksul pärast uuringuga
liitumist. Koronaararteri šunteerimise läbi teinud patsientidel ei suurenenud verejooksu
esinemissagedus Integrilin’i toimel platseebot saanud patsientidega võrreldes. PCI läbi teinud
patsientide alagrupis täheldati suurt verejooksu sageli, 9,7% Integrilin’iga ravitud vs. 4,6%
platseebot saanud patsientidest.
Tõsiste või eluohtlike verejooksude esinemissagedus oli Integrilin’i puhul 1,9% ja platseebo
puhul 1,1%. Vereülekannete vajadus suurenes Integrilin-ravi tõttu mõõdukalt (11,8% versus
9,3% platseebo puhul).
Eptifibatiidravi ajal tekkinud muutused on tingitud ravimi teadaolevast farmakoloogilisest
toimest, st trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimisest. Seega on verejooksuga seotud
laboratoorsete näitajate (nt veritsusaeg) muutused sagedased ja oodatavad. Maksafunktsiooni
(SGOT/ASAT, SGPT/ALAT, bilirubiini, alkaalse fosfataasi) või neerufunktsiooni näitajate
(seerumi kreatiniini- ja vere uurealämmastiku sisaldus) osas ei täheldatud ilmseid erinevusi
eptifibatiidiga ravitud ja platseebot saanud patsientide vahel.
Müügiloa saamise järgne kogemus
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga harv: surmaga lõppenud verejooks (enamik hõlmas kesk- ja perifeerse närvisüsteemi
häireid: aju- või intrakraniaalseid hemorraagiaid); kopsuverejooks, äge väljendunud
trombotsütopeenia, hematoom, aneemia.
Immuunsüsteemi häired
Väga harv: anafülaktilised reaktsioonid.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv: lööve, manustamiskoha häired nagu urtikaaria.
4.9 Üleannustamine
Kogemused eptifibatiidi üleannustamise kohta inimestel on äärmiselt piiratud. Juhuslike
suurte booluste manustamise, üleannustamisena teatatud kiire infundeerimise või suurte
kumulatiivsete annuste manustamisel ei tekkinud raskeid kõrvaltoimeid. PURSUIT uuringus
oli 9 patsienti, kes said booluse ja/või infusiooni soovitatud annusest vähemalt kaks korda
suuremas annuses või kes identifitseeriti uurija poolt kui üleannuse saanud patsient. Ühelgi
neist patsientidest ei esinenud rasket verejooksu, kuigi ühe patsiendi puhul, kellele tehti
koronaararterite šunteerimine, teatati mõõdukast verejooksust. Ühelgi patsiendil ei esinenud
koljusisest verejooksu.
Potentsiaalselt võib eptifibatiidi üleannustamine viia verejooksu tekkimisele. Lühikese
poolväärtusaja ja kiire kliirensi tõttu saab eptifibatiidi aktiivsust kohe tõkestada infusiooni
peatamisega. Seetõttu ei ole dialüüsi vajadus tõenäoline, kuigi eptifibatiid on dialüüsitav.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained (trombotsüütide agregatsiooni
inhibiitorid, v.a hepariin), ATC kood: B01AC16.
Toimemehhanism
Eptifibatiid on sünteetiline tsükliline heptapeptiid, mis sisaldab kuus aminohapet, sh üks
tsüsteiinamiidi ja üks merkaptopropionüüli (desaminotsüsteinüül) jääk. Ravim on
trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor ja kuulub RGD (arginiin-glütsiin-aspartaat)-
mimeetikumide klassi.
Eptifibatiid inhibeerib pöörduvalt trombotsüütide agregatsiooni, vältides fibrinogeeni, von
Willebrandi faktori ja teiste adhesiivsete ligandide seostumist glükoproteiini (GP)IIb/IIIa
retseptoritega.
Farmakodünaamilised toimed
Eptifibatiid inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni annusest ja kontsentratsioonist sõltuvalt,
nagu on näidatud ex vivo trombotsüütide agregatsioonil, kasutades trombotsüütide
agregatsiooni indutseerimiseks adenosiindifosfaati (ADP) ja teisi agoniste. Eptifibatiidi toime
tekib kohe pärast 180 mikrogrammi/kg intravenoosse booluse manustamist. Kui sellele
järgneb 2,0 mikrogrammi/kg/min pidev infusioon, tekitab see re˛iim rohkem kui 80%-l
patsientidest > 80%-lise ADP poolt indutseeritud ex vivo trombotsüütide agregatsiooni
inhibeerimise kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures.
Trombotsüütide agregatsioon oli kergesti pöörduv ning trombotsüütide funktsioon taastus
algsele tasemele (> 50% trombotsüütide agregatsioonist) 4 tunni jooksul pärast
2,0 mikrogrammi/kg/min pideva infusiooni lõpetamist. ADP poolt indutseeritud ex vivo
trombotsüütide agregatsiooni mõõtmised kaltsiumi füsioloogiliste kontsentratsioonide juures
(D-fenüülalanüül-L-prolüül-L-arginiinklorometüülketoon antikoagulant) patsientidel, kellel
esines ebastabiilne stenokardia ja Q-sakita müokardi infarkt, näitasid kontsentratsioonist
sõltuvat inhibeerimist, mille puhul IC50 (50% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes
550 ng/ml ja IC80 (80% inhibeeriv kontsentratsioon) oli umbes 1100 ng/ml.
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
PURSUIT uuring
Ebastabiilse stenokardia (UA)/Q-sakita müokardi infarkti (NQMI) peamine uuring oli
PURSUIT. Selles topeltpimedas, randomiseeritud ja platseebokontrollitud uuringus osales
726 keskust 27 riigist ja see hõlmas 10 948 ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardi
infarktiga patsienti. Patsiendid kaasati uuringusse ainult siis, kui neil oli viimase 24 tunni
jooksul esinenud puhkeolekus stenokardia (= 10 minuti) ja neil esines:
kas ST-segmendi muutused: ST depressioon > 0,5 mm alla 30 minuti või püsiv ST tõus
> 0,5 mm, mis ei vajanud reperfusioonravi ega trombolüütilisi aineid; T-saki inversioon
(> 1 mm),
või CK-MB aktiivsuse tõus.
Patsiendid randomiseeriti kas platseebot, eptifibatiidi boolust annuses 180 mikrogrammi/kg,
millele järgnes 2,0 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/2,0) või eptifibatiidi boolust annuses
180 mikrogrammi/kg, millele järgnes 1,3 mikrogrammi/kg/min infusioon (180/1,3) saavatesse
rühmadesse.
Infusiooni jätkati kas haiglast väljakirjutamiseni, koronaararterite šunteerimiseni (CABG) või
kuni 72 tunni jooksul olenevalt sellest, milline sündmus toimus esimesena. PCI teostamisel
jätkati eptifibatiidi infusiooni 24 tunni jooksul pärast protseduuri ja sel juhul võis infusiooni
kestus ulatuda 96 tunnini.
Vastavalt protokollile lõpetati uuring 180/1,3 rühmas pärast vaheanalüüsi, kui selgus, et
mõlemas aktiivse ravi rühmas esines sama verejooksude sagedus.
10
Patsiente raviti vastavalt uurimiskeskuse tavalistele standarditele. Seetõttu erinesid
angiograafia, PCI ja CABG sagedused keskuste ja riikide vahel küllaltki palju. PURSUIT
uuringus osalenud patsientidest tehti 13%-l eptifibatiidi infusiooni ajal PCI, kellest umbes
50%-le paigaldati intrakoronaarsed stendid; 87% raviti medikamentoosselt (ilma PCI-ta
eptifibatiidi infusiooni ajal).
Suur enamus patsientidest sai atsetüülsalitsüülhapet (75...325 mg üks kord päevas).
Fraktsioneerimata hepariini manustati intravenoosselt või subkutaanselt vastavalt arsti
korraldusele, kõige sagedamini intravenoosse 5000-ühikulise boolusena, millele järgnes pidev
infusioon 1000 ühikut/h. Soovitatav eesmärk oli saavutada aPPT 50...70 sekundit. Kokku
1250 patsiendil sooritati PCI 72 tunni jooksul pärast randomiseerimist ning sel juhul said nad
fraktsioneerimata hepariini, et hoida aktiveeritud hüübivusaeg vahemikus 300...350 sekundit.
Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm ükskõik millisel põhjusel või uus müokardi
infarkt (MI) (hinnatud pimesüsteemil vastava komitee poolt) 30 päeva jooksul alates
randomiseerimisest. MI esinemist võis defineerida kui asümptomaatilist, mida näitas CK-MB
aktiivsuse tõus või uue Q-saki ilmnemine.
Eptifibatiid, manustatuna annuses 180/2,0, vähendas platseeboga võrreldes oluliselt esmase
tulemusnäitaja esinemissagedust (tabel 1): 1000 ravitud patsiendi kohta umbes 15 ärahoitud
juhtu.
Tabel 1
Surmajuhtude / komitee poolt hinnatud MI esinemissagedus («Vastavalt randomiseerimisele ravitud» populatsioon)
Aeg Platseebo Eptifibatiid p-väärtus
30 päeva
743/4697 (15,8%)
667/4680 (14,3%)
0,034a
a: Platseebo ja eptifibatiidi erinevuse Pearsoni hii-ruut test.
Esmane tulemusnäitaja oli enamasti seotud müokardi infarktiga. Tulemusnäitaja
esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidel ravi varases järgus (esimese
72...96 tunni jooksul) ja vähenemine püsis 6 kuu jooksul ilma oluliselt suremust mõjutamata.
Eptifibatiidist saavad kõige rohkem kasu need patsiendid, kellel esineb kõrge risk müokardi
infarkti tekkimiseks esimese 3...4 päeva jooksul pärast ebastabiilse stenokardia algust.
Vastavalt epidemioloogilistele leidudele on kardiovaskulaarsete tüsistuste suurem
esinemissagedus seotud teatud näitajatega, näiteks:
vanus,
tõusnud pulsisagedus või vererõhk,
püsiv või korduv isheemiline kardiaalne valu,
väljendunud muutused EKG-s (eriti ST-segmendi muutused),
tõusnud südame ensüümide aktiivsus või markerid (nt CK-MB, troponiinid) ja
südamepuudulikkus.
ESPRIT uuring
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy –
trombotsüütide IIb/IIIa retseptori supressiooni tugevdamine eptifibatiidi raviga) oli
intrakoronaarse stentimisega plaanilise PCI puhune topeltpime, randomiseeritud,
platseebokontrollitud uuring (n=2064).
Kõik patsiendid said rutiinset standardravi ja nad randomiseeriti kas platseebot või
eptifibatiidi (2 boolust 180 mikrogrammi/kg ja pidev infusioon kuni haiglast välja
kirjutamiseni või maksimaalselt 18...24 tunni jooksul) saavatesse rühmadesse.
Esimest boolust ja infusiooni alustati samaaegselt, kohe pärast PCI protseduuri ning sellele
järgnes teine boolus 10 minutit pärast esimest. Infusiooni kiirus oli 2,0 mikrogrammi/kg/min
patsientidel, kelle seerumi kreatiniini kontsentratsioon oli = 175 mikromooli/l või
1,0 mikrogrammi/kg/min kui seerumi kratiniin oli > 175 kuni 350 mikromooli/l.
Uuringu eptifibatiidi rühmas said peaaegu kõik patsiendid aspiriini (99,7 %) ning 98,1 % said
tienopüridiini (klopidogreeli 95,4 % ja tiklopidiini 2,7 %). PCI päeval enne kateteriseerimist
said 53,2 % tienopüridiini (klopidogreeli 52,7 %; tiklopidiini 0,5 %), seda peamiselt
küllastusannusena (300 mg või rohkem). Platseebo rühm oli võrreldav (aspiriin 99,7 %,
klopidogreel 95,9 %, tiklopidiin 2,6 %).
ESPRIT uuring kasutas PCI ajal hepariini manustamise lihtsustatud re˛iimi, mis koosnes
algsest boolusest 60 ühikut/kg, eesmärgiga saavutada aktiveeritud hüübivusaeg
200...300 sekundit. Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli surm (D), MI, kiire südamelihase
revaskulariseerimine (UTVR - urgent target vessel revascularisation) ja akuutne
antitrombootiline ravi GP IIb/IIIa inhibiitoriga (RT - rescue therapy) 48 tunni jooksul alates
randomiseerimisest.
MI identifitseeriti laboratoorsete CK-MB põhikriteeriumite alusel. Selle diagnoosi jaoks pidi
pärast PCI protseduuri esinema 24 tunni jooksul vähemalt kaks CK-MB väärtust, mis olid
= 3 korda üle normi ülemise piiri. Seetõttu polnud diagnoosi kinnitamine komitee poolt
tarvilik. MI võidi ka arvesse võtta pärast komitee otsuse langetamist uurija raporti kohta.
Esmase tulemusnäitaja [surm, MI, UTVR või trombolüütiline ravi 48 tunni jooksul] analüüs
näitas 37 % suhtelist ja 3,9 % absoluutset vähenemist eptifibatiidirühmas (6,6 % episoode
versus 10,5 %, p = 0,0015). Esmase tulemusnäitaja sagedus oli seotud peamiselt
ensümaatilise MI esinemise, mis identifitseeriti PCI järgse südameensüümide aktiivsuse
varase tõusuga, vähenemisega (80 MI-d 92-st platseeborühmas vs 47 MI-d 56-st
eptifibatiidirühmas). Ensümaatilise MI kliiniline olulisus on senini vastuoluline.
Sarnased tulemused saadi ka kahe sekundaarse tulemusnäitaja puhul, mida hinnati 30 päeva
pärast: kolmest komponendist - surm, MI ja UTVR – koosnev tulemusnäitaja või surma ja MI
kombinatsioon.
Tulemusnäitaja esinemissagedus vähenes eptifibatiidi saavatel patsientidel üsna ravi alul.
Hilisemat lisanduvat kasu ei täheldatud kuni 1 aasta jooksul.
Veritsusaja pikenemine
Eptifibatiidi manustamine intravenoosse booluse ja infusioonina pikendab veritsusaega umbes
5 korda. See pikenemine on pöörduv infusiooni lõpetamisel, kusjuures veritsusajad
saavutavad enam-vähem baasväärtuse umbes 6 (2...8) tunni jooksul. Üksinda manustatuna ei
avaldanud eptifibatiid mõõdetavat toimet protrombiini ajale (PT) või aktiveeritud osalisele
tromboplastiini ajale (aPTT).
EARLY-ACS uuring
EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute
Coronary Syndrome – glükoproteiin IIb/IIIa varane inhibeerimine mitte-ST-segmendi
elevatsiooniga koronaarsündroomi korral) uuringus võrreldi NSTE ACS kõrge riskiga
patsientidel eptifibatiidi varast rutiinset manustamist platseebo manustamisega (koos
eptifibatiidi hilisema provisoorse kasutamisega kateteriseerimise laboris), mida kasutati
kombinatsioonis antitrombootilise raviga (ASA, UFH, bivalirudiin, fondapariinuks või
madalmolekulaarne hepariin). 12...96 tundi pärast uuringuravimi manustamist pidid
patsiendid edasise ravina läbima invasiivse protseduuri. Patsiendid võisid saada
medikamentoosset ravi, läbima koronaararteri šunteerimise (CABG) või perkutaanse
koronaarinterventsiooni (PCI). Erinevalt Euroopa Liidus heaks kiidetud annustamise skeemist
manustati uuringus enne infusiooni uuringuravimit kaks korda boolusena (10 minutilise
vahega).
Eptifibatiidi varane rutiinne kasutamine invasiivset ravi saanud kõrge riskiga NSTE-ASC
optimaalselt ravitud populatsioonil ei andnud statistiliselt olulist vähenemist liidetud esmaste
tulemusnäitajate osas nagu surm, MI, RI-UR ja TBO 96 tunni jooksul võrreldes hilisema
provisoorse eptifibatiidi ravirežiimiga (9,3% varase eptifibatiidi patsientidel versus 10,0%
patsientidel, kes said hilisema provisoorse eptifibatiidi; riskide suhe OR=0,920; 95%
CI=0,802-1,055; p=0,234). GUSTO tõsist/eluohtlikku verejooksu esines harva ja see oli
võrreldav mõlemas ravirühmas (0,8%). GUSTO mõõdukat või tõsist/eluohtlikku verejooksu
esines märkimisväärselt sagedamini varase rutiinse eptifibatiidi grupis (7,4% versus 5,0%
hilisema provisoorse eptifibatiidi grupis; p <0,001). Sarnaseid erinevusi täheldati TIMI suure
verejooksu osas (118 [2,5%] varane rutiinne kasutamine vs. 83 [1,8%] hilisem provisoorne
kasutamine; p=0,016).
Varase rutiinse eptifibatiidi ravist saadavat statistiliselt olulist kasu ei demonstreeritud
patsientide alagrupis, keda raviti medikamentoosselt või medikamentoosse ravi ajal enne PCI
või CABG läbiviimist.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Eptifibatiidi farmakokineetika on lineaarne ja annusega proportsionaalne booluse annuste 90
kuni 250 mikrogrammi/kg ja infusioonikiiruste 0,5 kuni 3,0 mikrogrammi/kg/min puhul.
2,0 mikrogrammi/kg/min infusiooni puhul on keskmine eptifibatiidi plasma
tasakaalukontsentratsioon südame isheemiatõvega patsientidel 1,5 kuni 2,2 mikrogrammi/ml.
Need plasmakontsentratsioonid saavutatakse kiiresti, kui infusioonile eelneb
180 mikrogrammi/kg boolus. Eptifibatiidi sidumise tase inimese plasma proteiinidega on
umbes 25 %. Samas populatsioonis on plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg umbes 2,5 tundi,
plasma kliirens 55 kuni 80 ml/kg/tunnis ja jaotusruumala umbes 185 kuni 260 ml/kg.
Tervetel isikutel moodustas renaalne ekskretsioon umbes 50 % kogu keha kliirensist; umbes
50 % eritub muutumatul kujul. Mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens
< 50 ml/min) patsientidel vähenes eptifibatiidi kliirens ligikaudu 50% ja püsikontsentratsiooni
faasi plasmakontsentratsioon ligikaudu kahekordistus.
Formaalseid farmakokineetilisi koostoime uuringuid ei ole läbi viidud. Populatsiooni
farmakokineetilises uuringus ei leitud eptifibatiidil koostoimeid järgmiste ravimitega:
amlodipiin, atenolool, atropiin, kaptopriil, tsefasoliin, diasepaam, digoksiin, diltiaseem,
difenhüdramiin, enalapriil, fentanüül, furosemiid, hepariin, lidokaiin, lisinopriil, metoprolool,
midasolaam, morfiin, nitraadid, nifedipiin ja varfariin.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Eptifibatiidi toksikoloogiliste uuringute hulka kuuluvad ühekordsete ja korduvate annuste
uuringud rottidel, küülikutel ja ahvidel, reproduktsiooniuuringud rottidel ja küülikutel, in vitro
ja in vivo geneetilised toksilisuse uuringud ning ärrituse, ülitundlikkuse ja antigeensuse
uuringud. Sellise farmakoloogilise profiiliga ainel ei leitud mingeid ootamatuid toksilisi
toimeid ja tulemused kinnitusid hilisema kliinilise kogemuse alusel. Peamiseks kõrvaltoimeks
olid verejooksud. Eptifibatiidil ei leitud genotoksilist toimet.
Teratoloogilised uuringud on läbi viidud eptifibatiidi pideva intravenoosse infusiooniga
tiinetele rottidele päevastes koguannustes kuni 72 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala
alusel inimesele soovitatavast maksimaalsest annusest suurem) ning tiinetele küülikutele
päevastes koguannustes kuni 36 mg/kg/päevas (umbes 4 korda keha pindala alusel inimesele
soovitatavast maksimaalsest annusest suurem). Neis uuringutes ei leitud viiteid
sigivushäiretele või loote kahjustustele eptifibatiidi tõttu. Reproduktsiooniuuringud
loomaliikidel, kellel eptifibatiid on samasuguse farmakoloogilise aktiivsusega kui inimesel, ei
ole kättesaadaval. Seetõttu ei saa nende alusel hinnata eptifibatiidi toksilisust reproduktiivsele
funktsioonile (vt lõik 4.6).
Eptifibatiidi kantserogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes uuringutes hinnatud.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sidrunhappe monohüdraat
Naatriumhüdroksiid
Süstevesi
6.2 Sobimatus
INTEGRILIN ei sobi kokku furosemiidiga.
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi INTEGRILIN’i segada teiste ravimitega, välja
arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.
6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis (2C...8C). Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Üks 100 ml I tüüpi klaasviaal, mis on suletud butüülkummist korgiga ja kinnitatud kroogitud
alumiiniumist ümbrisega.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Füüsikalised ja keemilised sobivuse testid näitavad, et INTEGRILIN’i võib manustada
intravenoosselt koos atropiinsulfaadi, dobutamiini, hepariini, lidokaiini, meperidiini,
metoprolooli, midasolaami, morfiini, nitroglütseriini, koeplasminogeeni aktivaatori või
verapamiiliga. INTEGRILIN sobib 0,9% naatriumkloriidi infusioonilahusega ja 5%
glükoosiga Normosol R-is nii kaaliumkloriidiga kui ilma. Täpsem informatsioon Normosol
R-i koostise kohta vt ravimi omaduste kokkuvõte.
Enne kasutamist kontrollida viaali sisaldist. Sademe esinemise või värvuse muutuse korral
mitte kasutada. Manustamise ajal ei ole vajalik INTEGRILIN’i lahust valguse eest kaitsta.
Pärast avamist kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Glaxo Group Ltd
Greenford
Middlesex
UB6 0NN
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBER
EU/1/99/109/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE
KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 01.07.1999
Müügiloa uuendamise kuupäev: 09.07.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel