InductOs

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

InductOs 12 mg implantatsioonikomplekt

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 12 mg dibotermiin alfat*. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml InductOs lahust 1,5 mg

dibotermiin alfat.

*dibotermiin alfa (rekombinantne inimese luu morfogeneetiline valk 2 (recombinant human Bone

Morphogenetic Protein-2; rhBMP-2)) on inimese valk, mida toodetakse Hiina hamstri munasarja

(CHO) rekombinantsel rakuliinil.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Implantatsioonikomplekt.

Komplekti kuuluvad valge pulber lahuse valmistamiseks, selge värvitu lahusti ning valge maatriks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

InductOs on näidustatud nimmelülide eesmiseks fusiooniks ühel tasapinnal (L4–S1) asendusena

autogeense luu siirdamisele täiskasvanud degeneratiivsete diskihaigustega patsientidel, kes on

vähemalt kuue kuu vältel saanud antud seisundi mitteoperatiivset ravi.

InductOs on näidustatud sääreluu murdude raviks täiskasvanutel lisaks standardsele ravile, kus

rakendatakse murru lahtist repositsiooni ja intramedullaarset naelastamist hõõritsaga viimistlemata

naelaga.

Vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

InductOs’t võib implanteerida ainult vajalikku kvalifikatsiooni omav kirurg.

Juhiseid iga komplekti ettevalmistamiseks tuleb järgida täpselt, kasutades konkreetseks näidustuseks

ette nähtud sobivat InductOs'e kogust.

InductOs valmistatakse implantatsioonikomplektis leiduvatest vahenditest vahetult enne kasutamist.

Valmis InductOs sisaldab dibotermiin alfat kontsentratsioonis 1,5 mg/ml (12 mg ühes viaalis).

InductOs`t ei tohi kasutada kontsentratsioonides, mis ületavad 1,5 mg/ml (vt lõik 4.9).

Implantaadi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta eakatel (üle 65-aastastel) patsientidel on

kogemusi väga vähe.

Pediaatrilistel patsientidel ei soovitata ravimit kasutada kuni täiendavate andmete saamiseni.

Preparaadi ettevalmistamine

Ebasteriilses piirkonnas

1. Kontaminatsiooni vältides asetage üks süstal, üks nõel ja sisepakendis olev maatriks steriilsele

pinnale.

2. Desinfitseerige dibotermiin alfa viaali ja lahustiviaali kork.

3. Pakendis olevat teist süstalt ja nõela kasutades lahustage dibotermiin alfa viaali sisu 8,4 ml

lahustiga. Süstige lahusti aeglaselt lüofiliseeritud dibotermiin alfat sisaldavasse viaali.

Lahustumise kergendamiseks keerutage viaali ettevaatlikult. Mitte loksutada! Pärast kasutamist visake süstal ja nõel ära.

4. Desinfitseerige lahustatud dibotermiin alfa viaali kork.

Steriilsel pinnal

5. Avage maatriksit sisaldav sisepakend ning jätke maatriks selle hoidjasse.

6. Aseptikanõudeid järgides ühendage juhendi esimeses punktis märgitud süstal ja nõel ning

tõmmake süstlasse dibotermiin alfa viaalist 8 ml eelnevalt ebasteriilses piirkonnas valmistatud

lahust. Lahuse väljatõmbamise kergendamiseks hoidke tagurpidikeeratud viaali üleval.

7. Jättes maatriksi selle hoidjasse, kandke dibotermiin alfa vastavalt alloleval joonisel näidatud

skeemile ÜHTLASELT maatriksi pinnale.

8,0 ml dibotermiin alfat

8,4 ml lahustit

8. Oodake enne InductOs’e implanteerimist VÄHEMALT 15 minutit. Valmis InductOs tuleb ära

kasutada 2 tunni jooksul.

Selleks, et vältida maatriksi ületäitmist, tuleb dibotermiin alfa lahustada ja käsn niisutada ülaltoodud

kirjelduse kohaselt.

9. Juhinduge instruktsioonidest vastavalt planeeritud operatsiooni tüübile – nimmelülide eesmine

fusioonlõikus või sääreluu murdude ravi.

Instruktsioonid kasutamiseks nimmelülide eesmise fusioonlõikuse puhul

Selle näidustuse puhul peab InductOs´t kasutama mitte üksinda, vaid koos LT-CAGE® koonusja

nimmelülide fusiooni seadmega (Lumbar Tapered Fusion Device).

InductOs'e ettevalmistamisjuhiste mittejärgimisega võidakse seada ohtu ravimi ohutus ja efektiivsus.

Tuleb hoolikalt ja ettevaatlikult jälgida, et struktuuri ja/või lülidevahelist ruumi ülemäära ei täidetaks

(vt lõiku 4.4).

Enne implantatsiooni

Lõigake niisutatud InductOs´e maatriks kuueks võrdse suurusega (umbes 2,5 x 5 cm) tükiks.

Lõikamisel ja käsitsemisel vältige liigset vedelikukadu. Lõigatud tükke ei tohi pigistada.

Vajalik InductOs´e tükkide arv sõltub kasutatava LT-CAGE koonusja nimmelülide fusiooni seadme

suurusest. Kasutades allpool toodud tabelit, määrake lähtuvalt LT-CAGE koonusja nimmelülide

fusiooni seadme suurusest kindlaks vajalik InductOs´e 2,5 x 5 cm suuruste tükkide arv.

LT-CAGE koonusja nimmelülide fusiooni

seadme suurus

(eesosa diameeter x pikkus)

2,5 x 5 cm suuruste InductOs´e tükkide arv

LT-CAGE koonusja nimmelülide fusiooni

seadme kohta

14 mm x 20 mm 1

14 mm x 23 mm 1

16 mm x 20 mm 1

16 mm x 23 mm 2

16 mm x 26 mm 2

18 mm x 23 mm 2

18 mm x 26 mm 2

Implantatsioon

Kasutades tükikeste liigse pigistamise vältimiseks kirurgilisi instrumente, rullige iga LT-CAGE

seadme jaoks vajalik arv InductOs´e tükke ettevaatlikult sobivasse LT-CAGE koonusjasse

nimmelülide fusiooni seadmesse, nagu on näidatud allpool toodud joonisel.

LT-CAGE koonusja nimmelülide fusiooni seadme implanteerimise juhised leiate LT-CAGE seadme

pakendi infolehelt.

Implantatsiooni järgselt

Kui InductOs ja LT-CAGE on paigaldatud, haava piirkonda mitte loputada.

Haavadreeni paigaldamise vajadusel tuleks dreen paigutada implantaadist võimalikult kaugele või

soovitavalt implantaadi suhtes ühe kihi võrra pindmisemale.

Instruktsioonid kasutamiseks sääreluu murru korral

Enne implantatsiooni

 Enne InductOs’e implanteerimist tuleb saavutada lõplik murru repositsioon, tagada fiksatsioon ja

teostada hemostaas.

 InductOs iseenesest ei taga mehhaanilist stabiilsust ning seetõttu ei tohi teda kasutada selliste

ruumide täitmiseks, kus esineb kompressioonijõude.

Enne implanteerimist painutage ja lõigake InductOs’t vastavalt vajadusele. Selle käigus püüdke vältida

liigset lahuse kadu valmis InductOs implantaadist. Implantaati ei tohi pigistada. Kui operatsioonil on

vaja kasutada ainult osa implantaadist, valmistage vastavalt punktides 1…8 toodud juhistele esmalt

ette kogu InductOs’e komplektis olev implantaat, lõigake sellest sobiva suuruse ja kujuga tükk ning

visake ülejäänud osa ära.

Implantatsioon

InductOs implanteeritakse pärast standardset luumurru ravi ja haavakorrastust, so pehmete kudede

sulgemise ajal. Kasutatavate InductOs’e komplektide arv ja implanteeritav InductOs’e kogus sõltuvad

luumurru anatoomiast ja võimalusest sulgeda haav toodet ülemäära kinni või kokku surumata. Üldise

reeglina kasutatakse ühe murrukoha raviks üht implantatsioonikomplekti. Maksimaalne InductOs’e

annus on kaks implantatsioonikomplekti. Murrupiirkond (murrujoon või murrust tingitud defekt),

millele on võimalik juurde pääseda, kaetakse niipalju kui võimalik InductOs’ega. Paigutage InductOs

selliselt, et see ulatuks mõlemast otsast üle murrupiirkonna ja oleks suuremate proksimaalsete ja

distaalsete fragmentidega hästi kokkupuutes. Soovitud tulemuste saavutamiseks ei ole vajalik mitmete

implantatsioonikomplektide ülestikku paigaldamine.

Vedelikukao vähendamiseks kasutage InductOs’e implanteerimisel pintsette.

InductOs’ega võib täita defekti (surudes selle kohale kergelt), samuti võib seda paigaldamiseks

voltida, rulli keerata või ümber mähkida. Implantaati ei tohi pigistada.

Implantatsioonijärgne tegevus

Pärast InductOs’e implantatsiooni ei tohi haava loputada.

Haavadreeni paigaldamise vajadusel tuleks dreen paigutada implantaadist võimalikult kaugele või

soovitavalt implantaadi suhtes ühe kihi võrra pindmisemale.

Selleks, et saavutada maksimaalset võimalikku efekti, on oluline, et InductOs jääks implantatsiooni

järgselt kogu ulatuses pehmete kudedega kaetuks.

4.3 Vastunäidustused

InductOs on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

 Ülitundlikkus toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes.

 Skeleti ebaküpsus.

 Aktiivse pahaloomulise kasvaja olemasolul või patsientidel, kellele teostatakse parasjagu

pahaloomulise kasvaja ravi.

 Aktiivne infektsioon operatsioonikohal.

 Persisteeriv kompartmendi-sündroom või kompartmendi-sündroomi neurovaskulaarsed jääknähud.

 Patoloogilised murrud, näiteks (aga mitte ainult) Paget’ tõve või luumetastaaside korral esinevad.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

InductOs'e ettevalmistamisjuhiste mittejärgimisega võidakse seada ohtu ravimi ohutus ja efektiivsus.

Tuleb hoolikalt ja ettevaatlikult jälgida, et struktuuri ja/või lülidevahelist ruumi ülemäära ei täidetaks.

Patsientidel, kellele teostati lülisamba kaelaosa operatsioon, on täheldatud lokaalse turse teket, mida

seostati InductOs`e manustamisega. Tursed tekkisid mõningase viivitusega ning mõnedel juhtudel olid

need piisavalt tugevad, et põhjustada takistust hingamisteedes. InductOs'e kasutamise ohutust ja

efektiivsust lülisamba kaelaosa operatsioonidel ei ole tõestatud ning InductOs`t sellises olukorras ei

kasutata.

Seoses InductOs'e kasutamisega on lülisamba operatsiooni järel tekkinud patsientidel

vedelikukogumeid (pseudotsüstid, paiksed ödeemid, efusioon implantatsioonikohal), mis on mõnikord

kapseldunud ja kutsunud esile närvide kompressiooni ja valu. Paljudel sellistel juhtudel on InductOs't

kasutatud mitteheakskiidetud sisestamisviisis/seadmetes või vastuolus kasutusjuhistega. Sümptomite

püsimisel võib osutuda vajalikuks kliiniline sekkumine (vt lõik 4.8).

Preparaadi kasutamise efektiivsuse ja ohutuse kohta koos luutransplantaadiga andmed puuduvad.

Kuna vastavad kogemused puuduvad, ei ole preparaadi korduv kasutamine soovitatav.

Seoses ektoopilise luumoodustumisega ja InductOs'e kasutamisega on esinenud närvide

kompressiooni. See võib vajada täiendavat kirurgilist sekkumist.

Esmase reaktsioonina võib InductOs põhjustada ümbritseva trabekulaarse luukoe resorptsiooni. Kuna

asjakohased kliinilised andmed puuduvad, ei tohi preparaati paigaldada otseselt spongioosse luukoe

piirkonda, kuna sellest resorptsioonireaktsioonist tingitult võib luu muutuda hapramaks. Kui

InductOs´t kasutati nimmelülide eesmise fusiooni kliinilistes uuringutes koos LT-CAGE seadmega

(lõik 4.2), olid luuresorptsiooni esinemissagedus ja raskusaste mitte-röntgenkontrastsete alade ja/või

seadme migratsiooni põhjal otsustades sarnased autogeense luu siirdamise patsientide omadele.

Pärast InductOs’e kasutamist lülisamba fusioonilõikusel võib seade migreeruda ning võib osutuda

vajalikuks seda kirurgiliselt korrigeerida (vt lõik 4.8).

InductOs’e kasutamine võib põhjustada heterotoopse ossifikatsiooni teket ümbritsevates kudedes, mis

omakorda võib põhjustada tüsistusi. On täheldatud luu liigset moodustumist implantatsioonikohas ja

ektoopilist luu moodustumist.

InductOs’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel on manustamiskohal esinenud pahaloomuline protsess

või on selle kliiniline kahtlus (vt lõik 4.3).

InductOs’e kasutamise efektiivsus ja ohutus diagnoositud autoimmuunsete haigustega patsientidel ei

ole kindlaks tehtud. Sellised autoimmuunsed haigused on reumatoidartriit, süsteemne erütematoosne

luupus, sklerodermia, Sjögreni sündroom ja dermatomüosiit/polümüosiit.

InductOs'e ohutust ja efektiivsust ei ole demonstreeritud metaboolsete luuhaigustega patsientidel.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole uuringuid teostatud.

On leitud, et nii dibotermiin alfa kui ka veise I tüüpi kollageen põhjustavad patsientidel

immuunvastust.

Dibotermiin- vastased antikehad: Nimmelülide eesmise fusiooni uuringutes täheldati antikehade

teket 0,7% patsientidest, kellel kasutati InductOs´t, ja 0,8% patsientidest, kellel kasutati autogeense

luu siirdamist. Akuutse sääreluu murruga patsientidel läbi viidud uuringus täheldati antikehade teket

4,4% patsientidest, kellel kasutati InductOs´t, kontrollgrupi patsientidest tekkisid antikehad 0,6%.

Veise I-tüüpi kollageenivastased antikehad: Nimmelülide eesmise fusiooni uuringutes täheldati veise

I-tüüpi kollageeni vastaste antikehade teket 19% patsientidest, kellel kasutati InductOs´t, ja 13%

patsientidest, kellel kasutati autogeense luu siirdamist. Akuutse sääreluu murruga patsientidel läbi

viidud uuringus täheldati veise I-tüüpi kollageeni vastaseid antikehasid 15,7% patsientidest, kellel

kasutati InductOs´t, kontrollgrupi patsientidest tekkisid antikehad 11,8%. Mitte kummaski

eelnimetatud kahest uuringust ei täheldatud patsientidel, kellel tekkisid veise I-tüüpi kollageeni

vastased antikehad, inimese I-tüüpi kollageeni vastaseid antikehi.

Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud selget seost raviefekti või soovimatute kõrvaltoimetega, ei

saa täielikult välistada neutraliseerivate antikehade teket ja ülitundlikkus-tüüpi reaktsioonide

esinemist. Suuremat tähelepanu tuleks pöörata võimaliku ohu ja oodatava kasu vahekorra hindamisele

nendel patsientidel, kellele on varem manustatud süstitavaid kollageenipreparaate (vt lõik 4.3). Samuti

tuleks antud ravimpreparaadi vastu suunatud immuunreaktsiooni võimalust kaaluda siis, kui tekib

kahtlus kõrvaltoimete immunoloogilisele geneesile.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel nimmelülide eesmiseks fusiooniks

InductOs´e efektiivsus ja ohutus kasutamisel ei ole tõestatud järgmiste seisundite puhul:

 kasutamisel koos muude implantaatidega kui LT-CAGE seade,

 implanteerimisel mujale kui L4–S1 alumistele nimmelülidele,

 muude kirurgiliste tehnikate kasutamisel kui eesmine avatud või eesmine laparoskoopiline

operatsioon.

Degeneratiivse diskihaiguse ravimisel tagumise lumbaalse lülikehavahelise fusiooni protseduuriga

(näiteks silindrilise keermestatud separaatori paigaldamine koos dibotermiin--ga) on osadel juhtudel

täheldatud luu formeerumist ka lüli tagumisel osal.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel sääreluu murru korral

InductOs’t kasutatakse patsientidel, kellel:

 murd on reponeeritud ja mehhaaniliselt stabiliseeritud,

 on piisavalt hea neurovaskulaarne staatus (st puudub kompartmendi-sündroom,

amputatsioonirisk on madal),

 tagatud on piisav hemostaas (tagamaks kuiva implantatsioonikohta),

 ei ole tegemist toruluude ulatuslike defektide täitmisega, kuna sellisel juhul võib tekkida

märkimisväärne kompressioon pehmete kudede poolt.

Implantaati tohib murrukohale paigaldada suure ettevaatusega ja ainult juhul, kui murrukohast on

olemas piisav visuaalne ülevaade (vt lõik 4.2).

Andmed implantaadi efektiivsuse kohta sääreluu murru korral pärinevad ainult kontrollrühmaga

kliinilistest uuringutest, mille raames kasutati sääreluu lahtiste murdude fiksatsiooniks

intramedullaarset naelastamist (vt lõik 5.1). Kliinilises uuringus, milles intramedulaarset kanalit

viimistleti hõõritsaga kuni vibratsiooni tekkimiseni luus, esines InductOs'e rühmas infektsioone

sagedamini kui tavapärase ravi rühmas (vt lõik 4.8). InductOs't ei ole soovitatav kasutada sääreluu

lahtiste murdude kinnitamisel hõõritsaga viimistletud naeltega.

InductOs ei taga mehhaanilist stabiilsust ning seetõttu ei tohi seda kasutada selliste defektide

täitmiseks, kus esineb kompressioonjõude. Toruluu murru ravi ja pehmete kudede käsitluse osas ning

infektsiooni käsitluses tuleb tugineda standardsele praktikale.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Kuna dibotermiin alfa on valk ning seda ei ole süsteemsest vereringest

leitud, ei ole ka tõenäoline, et tal võiks teiste ravimitega farmakokineetilisi koostoimeid esineda.

Informatsioon kliinilistest uuringutest sääreluu murruga patsientidel näitas, et kui InductOs’t kasutati

glükokortikoidravi saavatel patsientidel, ei põhjustanud see kliiniliselt detekteeritavaid kõrvaltoimeid.

Kui prekliiniliste uuringute käigus manustati preparaati samaaegselt glükokortikosteroididega, oli

tulemuseks luuparanemise halvenemine (määratuna protsentuaalse muutusena ja võrrelduna

kontrollrühmaga), kuid InductOs’e enda toimeid see ei mõjutanud.

Sääreluu murruga patsientidel läbi viidud kliiniliste uuringute käigus esines InductOs’ega samaaegselt

14 päeva mittesteroidseid põletikuvastaseid preparaate (MSPVP) saanud patsientidel kergeid või

mõõdukaid probleeme haava paranemise osas (näiteks haava dreneerimise vajadus) rohkem kui nendel

patsientidel, kes ei saanud ravi MSPVP-dega. Kuigi nimetatud nähud ei mõjutanud lõplikke

ravitulemusi, ei saa välistada koostoimete olemasolu InductOs’e ja MSPVP-de vahel.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Dibotermiin alfa kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsetes on ilmnenud kahjulik toime reproduktiivsusele (vt 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole

teada.

Läbiviidud loomkatsete tulemusena ei saa välistada dibotermiin alfa vastaste antikehade toimet

embrüo ja loote arengule (vt lõik 5.3). Seoses teadmata riskidega lootele, mis on seotud dibotermiin

alfa suhtes neutraliseerivate antikehade võimaliku tekkega, ei tohi InductOs'i kasutada raseduse ajal,

kui see ei ole hädavajalik (vt lõik 4.4). Fertiilses eas naistele tuleb soovitada kasutada kuni vähemalt

12 kuu vältel pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas dibotermiin alfa eritub inimese rinnapiima. Dibotermiin alfa eritumist loomadel ei ole

uuritud. Ravi ajal InductOs’ega ei ole imetamine soovitatav.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuna

aga InductOs’el puuduvad süsteemsed toimed, ei ole tõenäoline, et ta omaks toimet autojuhtimisele ja

masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilised uuringud on hõlmanud üle 1490 patsiendi, kelle hulgast rohkem kui 955-l kasutati

InductOs’t. Pikkade toruluude murdude ravi käsitlevates uuringutes on InductOs’t kasutatud rohkem

kui 418-l patsiendil. Nimmelülide eesmise fusiooni uuringutes on InductOs´t kasutatud enam kui 288

patsiendil.

Ravimi registreerimisjärgse kasutamise käigus on patsientidel, kellele manustati InductOs't ja teostati

lülisamba kaelaosa operatsiooni, täheldatud lokaalse turse teket. Tursed tekkisid mõningase

viivitusega ning mõnedel juhtudel olid need piisavad tugevad, et põhjustada takistust hingamisteedes

(vt lõik 4.4).

Registreerimisjärgse kasutamise käigus on seoses InductOs'e kasutamisega lülisamba operatsioonides

tekkinud patsientidel vedelikukogumeid (pseudotsüstid, paiksed ödeemid, efusioon

implantatsioonikohal), mis on mõnikord kapseldunud ja kutsunud esile närvide kompressiooni ja valu

(vt lõik 4.4).

Patsientidel, kellel tehti InductOs'ega lülisambaoperatsioon, on esinenud ektoopilise

luumoodustumisega seotud närvide kompressiooni (vt lõik 4.4).

Patsientidel, kellel on manustatud InductOs’t, võib esineda pärast lülisamba fusioonoperatsiooni

radikuliiti.

Pärast InductOs’e kasutamist lülisamba fusioonilõikusel võib seade migreeruda ning võib osutuda

vajalikuks seda kirurgiliselt korrigeerida (vt lõik 4.4). Mõnel juhul on esinenud seadme migratsiooni

seoses luu resorptsiooniga ja vedelikukogumite tekkimisega (pseudotsüstid, paiksed tursed, efusioon

implantaadikohal).

InductOs’e paigaldamine võib põhjustada trabekulaarse luukoe resorptsiooni (vt lõike 4.4 ja 5.1).

Kõrvaltoimed, mis on seotud nimmelülide eesmise fusiooniga

Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kellel tehti nimmelülide eesmine fusioonlõikus, olid

sarnased haigusnähtudele, mida on kirjeldatud lülide fusioonil niudeluuharjalt võetud autogeense luu

siirdamisega.

Väga sagedased (>1/10) kõrvaltoimed – juhuslik vigastus, neuralgia, seljavalu ja selgroo häired – olid

sarnased nii InductOs´t saavate patsientide rühmas kui ka kontrollgrupis.

Kõrvaltoimed, mis on iseloomulikud kasutamisel sääreluu murru korral

Pikkade toruluude murdudega patsientidel täheldatud kõrvaltoimed olid üldiselt vastavuses

ortopeedilise trauma raskuse või rakendatud kirurgilise operatsiooni tüsilikkusega.

Kliinilises uuringus, milles intramedullaarset kanalit viimistleti hõõritsaga kuni luus vibratsiooni

tekkimiseni, esines lokaliseerunud infektsiooni luumurruga jäsemes >1/10 patsiendil. InductOs'ega

ravitud rühmas täheldati infektsiooni sagenemist, võrreldes tavapärast ravi saanud kontrollrühmaga

(vastavalt 19% ja 9%; vt lõik 4.4). Kasutamiseks hõõritsaga viimistlemata naeltega olid nakkuste

eeldatavad esinemissagedused uuringu ravirühmades sarnased (vastavalt 21% ja 23%).

Sagedaste (>1/100 kuni <1/10) kõrvaltoimete esinemissagedus oli kontrollrühmas ja InductOs-rühmas

sarnane nelja järgmise erandiga, mida täheldati InductOs-rühmas kontrollrühma patsientidega

võrreldes märkimisväärselt sagedamini:

 vere amülaasitaseme suurenemine (InductOs-rühma patsientidel, ilma et sellega oleks

kaasnenud pankreatiidi kliinilist sümptomaatikat)

 tahhükardia

 hüpomagneseemia

 peavalu

4.9 Üleannustamine

Kui InductOs't on lülisamba kaelaosa operatsioonidel kasutatud suuremates kontsentratsioonides või

annustes, kui lõigus 4.2 heakskiidetud näidustuste kohta toodud, on esinenud lokaalset turset (vt lõik

4.4).

Soovitatud kontsentratsioone või koguseid ületavate annuste korral tuleb patsientidele anda toetavat

ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: luu morfogeneetilised valgud; ATC-kood: M05BC01

Dibotermiin alfa on osteoinduktiivne valk, mille toimel indutseeritakse implantatsioonikohal uue luu

teke. Dibotermiin alfa seondub mesenhümaalsete rakkude pinnal paiknevate retseptoritega ning

põhjustab nende rakkude diferentseerumise kõhr- ja luukude moodustavateks rakkudeks.

Diferentseerunud rakud moodustavad degradeeruva maatriksi asemele trabekulaarset luukude; samal

ajal toimub ka veresoonte invasioon formeeruvasse koesse. Luu formeerumise suund toimub maatriksi

välimistest kihtidest alates keskme suunas seni, kuni kogu InductOs’e implantaat on asendunud

trabekulaarse luukoega.

Ümbritseva trabekulaarse luumassi remodelleerumine toimub vastavalt lokaalselt toimivatele

biomehhaanilistele jõududele. Kui InductOs paigutati spongioossesse luukoesse, leidis selle tagajärjel

aset implantaati ümbritseva trabekulaarse luu ajutine resorptsioon, millele järgnes resorbeerunud koe

asendumine uue, tihedama luukoega. InductOs’e võime soodustada remodelleerumist võib olla

põhjuseks, miks InductOs’e poolt indutseeritud uus luukude integreerub ümbritseva luukoega nii

bioloogiliselt kui biomehhaaniliselt. Indutseeritud luukoe röntgenoloogiline, biomehhaaniline ja

histoloogiline uurimine on näidanud, et see luukude funktsioneerib bioloogiliselt ja biomehhaaniliselt

samal viisil kui natiivne luukude. Lisaks eelnevale on prekliinilised uuringud näidanud, et InductOs’e

abil indutseeritud luukude on murru korral suuteline taastuma samal viisil nagu natiivne luukude.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et InductOs’e poolt indutseeritud luukoe moodustumine on

iselimiteeruv protsess, mille tulemusel moodustub eelnevalt hästi defineeritud mõõtmetega luukude.

Protsessi selline limiteeruvus on tõenäoliselt seletatav dibotermiin alfa lõppemisega

implantatsioonikohal, aga ka BMP-inhibiitorite esinemisega ümbritsevates kudedes. Lisaks sellele

viitavad arvukad prekliinilised uuringud negatiivse tagasisidestusmehhanismi olemasolule

molekulaarsel tasandil, mis limiteerib samuti BMP poolt vallandatud luukoe induktsiooni.

Kliinilis-farmakoloogilised uuringud on näidanud, et maatriks iseenesest ei ole osteoinduktiivse

toimega ning juba 16 nädala möödumisel implantatsioonist ei ole maatriks bioptaatides enam

detekteeritav.

Nimmelülide eesmise fusiooni uuringuid puudutavad farmakodünaamilised andmed

InductOs´e efektiivsust ja ohutust tõestas randomiseeritud kontrollitud mitmekeskuseline mittehalvemuse

uuring 279 patsiendil vanuses 19–78 aastat, kellele tehti avatud meetodil eesmine

lülikehavaheline nimmelülide fusioon. Patsiendid olid enne eesmist nimmelülide fusiooni

InductOs´ega saanud vähemalt kuue kuu vältel mitteoperatiivset ravi. Uuringus osalejaile implanteeriti

LT-CAGE koonusjas nimmelülide fusiooni seade, mis oli randomiseeritult täidetud kas InductOs´e või

niudeluuharjalt võetud autogeense luuga.

24 kuud pärast operatsiooni ei olnud InductOs´ega saavutatud tulemus statistiliselt halvem kui

autogeense luu siirdamisega saavutatud tulemus. Radioloogiliselt tõestatud fusiooni määr oli

InductOs´e grupis 94,4% ja autogeense luu grupis 88,9% (erinevuse 95%-line kahepoolne

usaldusvahemik: -1,53; 12,46). Valu ja füüsilise puude osas (Oswestry skoor) oli edukuse määr

InductOs´e ja autogeense luu grupis vastavalt 72,9% ja 72,5% (erinevuse 95%-line kahepoolne

usaldusvahemik: -11,2; 12,0). Üksik multikomponenetne tulemus – täielik edu – oli antud uuringus

primaarne muutuja. Täielik edu koosneb järgmistest esmastest efektiivsuse ja ohutuse näitajatest:

1. Röntgenoloogiliselt tõestatud fusioon

2. Paranemine Oswestry valu/füüsilise puude skaalal

3. Neuroloogiline staatus muutusteta või parem

4. Implantaadiga või implantaadi ja kirurgilise protseduuriga seonduvaid 3. ja 4. kat. kõrvaltoimeid

ei esinenud

5. Ei olnud täiendavaid kirurgilisi protseduure, mida võiks klassifitseerida kui “ebaõnnestumist”

24 kuud peale operatsiooni oli täielik edukuse määr InductOs´e grupis 57,5% ja autogeense luu grupis

55,8% (erinevuse 95%-line kahepoolne usaldusvahemik: -10,72; 14,01).

Täiendavas mittevõrdlevas uuringus 134 patsiendil, kellele tehti eesmine lülikehavaheline

nimmelülide fusioon laparoskoopilisel meetodil, täheldati samasugust edukuse määra: 92,9% fusiooni,

85,6% valu ja füüsilise puude ja ning 90,3% neuroloogilise staatuse osas. Uuring kinnitas, et eesmist

nimmelülide fusiooni InductOs´ega on võimalik teha ka laparoskoopilise implantatsiooni abil.

Farmakodünaamika uuringutes sääreluu murruga patsientidel

InductOs’e efektiivsus on tõestatud rahvusvahelises, randomiseeritud, kontrollrühmaga pimeuuringus

450 patsiendil (vanuses 18...87 eluaastat, 81% meessoost), kellel sääreluu lahtiste murdude tõttu

osutus vajalikuks operatiivne ravi. Patsiendid jagati rühmadesse suhtes 1:1:1. Esimese rühma

patsiendid said ravi standardsete meetoditega (kontrollrühm): teostati intramedullaarne naelastamine

ning rutiinne pehmete kudede korrastus, teine rühm sai lisaks standardravile veel InductOs’t annuses

0,75 mg/ml ning kolmas rühm lisaks standardravile InductOs’t annuses 1,5 mg/ml. Patsiente jälgiti 12

kuu jooksul pärast pehmete kudede sulgumist.

Keskses uuringus suurendas InductOs luumurru paranemise tõenäosust. Patsientidel, kes said raviks

InductOs’t annuses 1,5 mg/ml, vähenes ravi ebaõnnestumise risk standardset ravi saanud rühmaga

võrreldes 44% (vähenes murru paranemise soodustamisele suunatud sekundaarse interventsiooni

vajadus) (RR = 0,56; 95% CI=0,40...0,78). Need tulemused korreleerusid ka ravi suhtes pimendatult

teostatud radioloogilise uurimise tulemustega. InductOs-ravi saanud patsientidel oli vajadus

sekundaarsete ja hilisemate interventsioonide järele märkimisväärselt väiksem ning seda just

invasiivsemate interventsioonide osas, nagu näiteks luu siirdamise ja intramedullaarse naela vahetuse

protseduurid (p=0,0326).

InductOs’t annuses 1,5 mg/ml saanud patsientide rühmas oli murdude paranemise määr kõrgem kõigil

visiitidel alates 10 nädalast kuni 12 kuuni postoperatiivselt, mis näitas murru paranemise kiirenemist.

InductOs-ravi 1,5 mg/ml oli standardse raviga võrreldes märkimisväärselt efektiivsem nii suitsetajatel

kui mittesuitsetajatel.

Luumurdude raskus: InductOs’e annuse 1,5 mg/ml kasutamisel oli ravi efektiivsem kõigi murru

raskusastmete juures, sh ka raskete, Gustilo IIIB murdude korral (sekundaarsete interventsioonide

vajadus oli 52% väiksem kui standardset ravi saanud patsientidel).

InductOs 1,5 mg/ml rühmas oli 6-nädalase kontrolli järgselt paranenud pehmekoehaavaga patsientide

osakaal märkimisväärselt suurem kui standardset ravi saanud patsientide rühmas (83% versus 65%;

p=0,0010). Fiksatsioonivahenditega seotud tüsistustega (fiksatsioonikruvide paindumiste või

murdumistega) patsientide osakaal oli InductOs 1,5 mg/ml rühmas standardravi saanud rühmaga

võrreldes samuti märkimisväärselt madalam (11% versus 22%; p=0,0174).

5.2 Farmakokineetilised omadused

InductOs toimib implantatsioonikohal. Kahes eksploratiivses uuringus koguti mõnedelt pikkade

toruluude murdudega patsientidelt operatsioonieelsed ja -järgsed vereseerumid. Dibotermiin alfa ei

olnud nendest määratav.

Katseloomadel (rottidel) on teostatud uuringud radioaktiivselt märgistatud dibotermiin alfaga.

Keskmine püsivusaeg implantatsioonikohal oli 4...8 päeva. Dibotermiin alfa maksimaalne tase

tsirkulatsioonis oli täheldatav 6 tundi pärast implantatsiooni ning moodustas 0,1% implanteeritud

annusest. Intravenoossel manustamisel oli dibotermiin alfa terminaalne poolväärtusaeg rottidel 16

minutit ning Cynomolgus-ahvidel 6,7 minutit. Sellest võib järeldada, et implanteerimise järgselt

vabaneb dibotermiin alfa implantaadist aeglaselt ning vereringesse sattununa kõrvaldatakse see aine

sealt kiiresti.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilised ega kroonilise ja ägeda toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud

kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktiivtoksikoloogilistes uuringutes rottidel, kus dibotermiin alfat manustati intravenoosselt, et

maksimiseerida süsteemset eksponeeritust, täheldati rottidel loote kehamassi suurenemist ja loote

intensiivsemat ossifitseerumist, mis võisid olla ravist tingitud. Nende toimete kliiniline asjakohasus ei

ole teada.

Anti-dibotermiin-antikehasid on uuritud tiinetel küülikutel pärast nende hüperimmuniseerimist

dibotermiin alfaga BMP-2 vastaste antikehade katseliseks esilekutsumiseks. Mõnedel vähenenud

kehakaaluga loodetel oli vähenenud otsmiku- ja kiiruluu luustumine (neljal 151 lootest), mida loetakse

üldiselt pöörduvaks, ning ei saanud välistada antikehadega seotud mõjusid. Loodete välises,

vistseraalses ega skeleti morfoloogias muid muutusi ei toimunud. Muud uuringud loomadega ei

näidanud otsest ega kaudset toimet rasedusele, emale avalduvat toksilisust, embrüo letaalsust ega

lootele avalduvat toksilisust.

InductOs’t ei ole in vivo kartsinogeensuse suhtes uuritud. On näidatud, et in vitro avaldab dibotermiin

alfa inimese kasvajarakuliinidele mitmesuguseid toimeid. Kuigi olemasolevad in vitro andmed

viitavad, et preparaadi potentsiaal kasvajarakke indutseerida on madal, on InductOs’e kasutamine

aktiivsete pahaloomuliste kasvajatega patsientidel või pahaloomuliste kasvajate vastast ravi saavatel

patsientidel siiski vastunäidustatud (vt ka lõik 4.3).

InductOs´e kasutamist on uuritud koera selgroolülide implantatsiooni mudelil. Laminektoomia järgselt

implanteeriti InductOs otseselt paljastunud kõvakelmele. Vaatamata sellele, et täheldati

intervertebraalmulgu ahenemist ja stenoosi, ei leitud InductOs´e implanteerimise järgselt kõvakelme

mineraliseerumist, seljaaju stenoosi ega neuroloogilisi ärajäämanähte. Antud leidude tähendus

inimesele ei ole teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber:

sahharoos

glütsiin

glutamiinhape

naatriumkloriid

polüsorbaat 80

naatriumhüdroksiid

Lahusti:

süstevesi

Maatriks:

veise I tüüpi kollageen.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C. Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Igasse InductOs implantatsioonikomplekti kuulub:

12 mg steriilset dibotermiin alfa pulbrit 20 ml viaalis (I tüüpi klaas), mis on suletud

bromobutüülkummist korgiga, kork on omakorda kaetud alumiiniumist ja plastist flip-off-tüüpi

korgikattega.

lahustamiseks lahusti 10 ml viaalis (I tüüpi klaas), mis on suletud bromobutüülkummist korgiga, kork

on omakorda kaetud alumiiniumist ja plastist flip-off-tüüpi korgikattega.

üks steriilne maatriks polüvinüülkloriidist (PVC) blisterpakendis, mis on kaetud Tyvek-kattega.

2 steriilset 10 ml ühekordselt kasutatavat polüpropüleensüstalt.

2 steriilset nõela (terasest).

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Dibotermiin alfa lahustamiseks tohib kasutada ainult InductOs’e komplektis leiduvat lahustit ning

implanteerimiseks ainult kaasasolevat maatriksit. Vt lõik 4.2.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Medtronic BioPharma B.V.

Earl Bakkenstraat 10

6422 PJ Heerlen

Holland

tel +31 (0) 45 566 8000

faks +31 (0) 45 566 8012

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/226/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 9. september 2002

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 9. september 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel