Inovelon

 

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Inovelon 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg rufinamiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa ovaaljas veidi kumer tablett, mille mõlemal küljel on poolitusjoon ning ühele küljele on pressitud "Є261" ja teine külg on tühi.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inovelon on näidustatud 4-aastastel või vanematel patsientidel Lennox-Gastaut' sündroomiga esinevate krampide täiendavaks raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi rufinamiidiga peab alustama epilepsia ravi kogemusega pediaater või neuroloog.

Inoveloni suukaudne suspensioon ja Inoveloni õhukese polümeerikattega tabletid on võrdsete annuste korral omavahel vahetatavad. Patsiente tuleb üleminekuperioodil jälgida.

Annustamine

Kasutamine nelja-aastastel või vanematel ja alla 30 kg kaaluvatel lastel

Patsiendid kehakaaluga < 30 kg, kes ei saa ravi valproaadiga:

Ravi algannus on 200 mg päevas. Seda annust võib suurendada olenevalt kliinilisest vastusest ja taluvusest 200 mg võrra päevas, mitte sagedamini kui iga kahe päeva järel, kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 1000 mg päevas. Annuseid kuni 3600 mg päevas on uuritud vähestel patsientidel.

Patsiendid kehakaaluga < 30 kg, kes saavad ka ravi valproaadiga:

Kuna valproaat vähendab oluliselt rufinamiidi kliirensit, on valproaatravi saavatel patsientidel kehakaaluga < 30 kg soovitatav kasutada Inoveloni väiksemat maksimaalset annust. Ravi tuleb alustada päevaannusega 200 mg. Olenevalt kliinilisest ravivastusest ja talutavusest võib annust suurendada mitte varem kui 2 päeva pärast 200 mg võrra päevas, kuni maksimaalse soovitusliku annuseni 600 mg päevas. 

Kasutamine täiskasvanutel, noorukitel ja nelja-aastastel ning vanematel lastel kehakaaluga alates 30 kg

Ravi algannus on 400 mg päevas. Seda annust võib suurendada olenevalt kliinilisest vastusest ja taluvusest 400 mg võrra päevas, mitte sagedamini kui iga kahe päeva järel, kuni maksimaalse soovitusliku annuseni, mis on näidatud allpool tabelis. Kehakaalu vahemik	30,0 – 50,0 kg	50,1 – 70,0 kg	70,1 kg
Maksimaalne soovituslik annus	1800 mg päevas	2400 mg päevas	3200 mg päevas

 

Annuseid kuni 4000 mg päevas (vahemikus 30–50 kg) või 4800 mg päevas (üle 50 kg kaaluvatel) on uuritud vähestel patsientidel.

Ravi lõpetamine

Kui ravi rufinamiidiga lõpetatakse, tuleb seda teha järk-järgult. Kliinilistes uuringutes lõpetati ravi rufinamiidiga annuse vähendamise teel ligikaudu 25% võrra iga kahe päeva järel.

Kui üks või mitu annust on vahele jäänud, tuleb kliinilist seisundit individuaalselt hinnata.

Kontrollimata avatud uuringud on näidanud pikaajalist püsivat efektiivsust, kuigi rohkem kui kolm kuud kestnud kontrollitud uuringuid ei ole läbi viidud.

Lapsed

Rufinamiidi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 4 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad

Rufinamiidi kasutamise kohta eakatel on vähe teavet. Kuna rufinamiidi farmakokineetika eakatel ei muutu (vt lõik 5.2), ei ole annuse korrigeerimine üle 65-aastastel patsientidel vajalik.

Neerukahjustus

Uuring raske neerukahjustusega patsientidega näitas, et neil patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ja annust hoolikalt kohandama. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole ravimit soovitatav kasutada.

Manustamisviis

Rufinamiid on suukaudne ravim. Seda tuleb võtta kaks korda päevas veega, hommikul ja õhtul, kahe võrdseteks osadeks jagatud annusena. Kuna täheldati toidu mõju, tuleb Inoveloni eelistatavalt võtta koos toiduga (vt lõik 5.2). Kui patsiendil on raske neelata, võib tabletid purustada ja manustada pooles klaasis vees.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, triasooli derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Epileptiline seisund

Kliinilistes uuringutes on rufinamiidi kasutamisel esinenud epileptilisi seisundeid (status epilepticus), kuid mitte platseebo kasutamisel. Nende nähtude tulemusena katkestati ravi rufinamiidiga 20%-l 

juhtudest. Kui patsiendil tekib võrreldes tema ravieelse seisundiga uut liiki epilepsiahooge ja/või tekib sagedamini status epilepticus, tuleb ravi kasu ja riski suhet uuesti hinnata.

Rufinamiidravi lõpetamine

Rufinamiidi kasutamine tuleb lõpetada järk-järgult, et vähendada krampide tekkimise võimalust ravi lõpetamisel. Kliinilistes uuringutes lõpetati ravi annuse vähendamise teel ligikaudu 25% võrra iga kahe päeva järel. Samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimite kasutamise lõpetamise kohta pärast seda, kui rufinamiidi lisamise tulemusena on krampide üle kontroll saavutatud, ei ole piisavalt andmeid.

Kesknärvisüsteemi reaktsioonid

Rufinamiidraviga on seostatud pearinglust, unisust, ataksiat ja kõnnakuhäireid, mis võivad suurendada selles populatsioonis kukkumiste sagedust (vt lõik 4.8). Patsiendid ja hooldajad peaksid olema ettevaatlikud, kuni ravimi võimalikud mõjud pole neile selged.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Ravi rufinamiidiga on põhjustanud tõsist ülitundlikkuse sündroomi epilepsiaravimi suhtes. Sellel häirel oli mitmesuguseid nähte ja sümptomeid, kuid patsientidel esinesid tüüpiliselt (kuigi mitte ainult) palavik ja lööve koos muude organsüsteemide haaratusega,. See avaldus muu hulgas ka lümfadenopaatia, maksafunktsiooni analüüside kõrvalekallete ja hematuuriana. Kuna nimetatud häire väljendub erinevalt, võib esineda ka siin mainimata organsüsteemide nähte ja sümptomeid. Sündroom esines rufinamiidravi alustamisele lähedasel ajal ja pediaatrilises populatsioonis. Kui on sellise reaktsiooni kahtlus, tuleb ravi rufinamiidiga lõpetada ja alustada alternatiivset ravi. Kõiki patsiente, kellel tekib rufinamiidi kasutamisel lööve, tuleb hoolikalt jälgida.

QT-intervalli lühenemine

Põhjalikus QT-intervalli uuringus lühendas rufinamiid QTc-intervalli proportsionaalselt kontsentratsiooniga. Kuigi selle leiu aluseks olev mehhanism ja selle asjakohasus ohutuse seisukohalt ei ole teada, peab arst kliinilise hindamise tulemusena otsustama, kas rufinamiidi on sobiv määrata patsientidele, kellel on QTc-intervalli kestuse edasise lühenemise oht (nt kaasasündinud lühenenud QT-intervalli sündroom või sellise sündroomi esinemine sugulastel).

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal Inoveloniga kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Arst peab püüdma tagada sobiva rasestumisvastase vahendi kasutamise ja kliiniliselt hindama, kas suukaudsed rasestumisvastased ravimid või suukaudsete rasestumisvastaste ravimite komponentide annused on patsiendi kliinilist seisundit arvestades piisavad (vt lõik 4.5).

Laktoos

Inovelon sisaldab laktoosi, mistõttu haruldase päriliku häire galaktoositalumatuse, Lapi laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohiks seda ravimit kasutada.

Enesetapumõtted

Mitme näidustuse puhul epilepsiaravimitega ravitud patsientidel on esinenud enesetapumõtteid ja -käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud platseebo-kontrollitud uuringute metaanalüüs on näidanud samuti vähest enesetapumõtete ja -käitumise riski suurenemist. Selle riski tekkemehhanism ei ole teada ning kättesaadavad andmed ei välista suurenenud riski Inoveloni kasutamisel.

Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapumõtete ja -käitumise nähtude suhtes ja kaaluda sobiva ravi kasutamist. Patsientidel (ja patsientide hooldajatel) on soovitatav enesetapumõtete ja -käitumise nähtude tekkimisel pidada nõu arstiga. 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ravimite võimalik mõju rufinamiidile

Muud epilepsiaravimid

Ravimi kasutamine samaaegselt teadaolevalt ensüüme indutseerivate epilepsiaravimitega rufinamiidi kontsentratsioone kliiniliselt olulisel määral ei mõjuta.

Valproaatravi alustamisel võib Inoveloniga ravitavatel patsientidel rufinamiidi kontsentratsioon vereplasmas oluliselt tõusta. Kõige märgatavamat tõusu on täheldatud väikese kehakaaluga (<30 kg) patsientidel. Seepärast tuleks valproaatravi alustamisel kaaluda Inoveloni annuse vähendamist <30 kg kaaluvatel patsientidel (vt lõik 4.2).

Nende ravimite lisamisel või nende kasutamise lõpetamisel või nende ravimite annuse korrigeerimisel rufinamiidravi ajal võib osutuda vajalikuks rufinamiidi annuse korrigeerimine.

Pärast samaaegset manustamist lamotrigiini, topiramaadi või bensodiasepiinidega ei ole olulisi muutusi rufinamiidi kontsentratsioonis täheldatud.

Rufinamiidi võimalik mõju muudele ravimitele

Teised epilepsiaravimid

Rufinamiidi farmakokineetilisi koostoimeid teiste epilepsiaravimitega on hinnatud epilepsiahaigetel, kasutades populatsiooni farmakokineetilist modelleerimist. Rufinamiidil ei näi olevat kliiniliselt olulist mõju karbamasepiini, lamotrigiini, fenobarbitaali, topiramaadi ega valproaadi püsikontsentratsioonidele.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid

Rufinamiidi 800 mg kaks korda päevas koosmanustamisel kombineeritud suukaudse rasestumisvastase ravimiga (etinüülöstradiool 35 μg ja noretrindoon 1 mg) 14 päeva jooksul vähenes etinüülestradiooli AUC0-24 keskmiselt 22% ja noretindrooni AUC0-24 14%. Teiste suukaudsete ega implanteeritavate rasestumisvastaste ravimitega ei ole uuringuid läbi viidud. Hormonaalseid rasestumisvastaseid ravimeid kasutavatel fertiilses eas naistel on soovitatav kasutada lisaks mõnda muud ohutut ja efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Tsütokroom P450 ensüümid

Rufinamiid metaboliseerub hüdrolüüsi teel ning tsütokroom P450 ensüümid seda märkimisväärselt ei metaboliseeri. Ka rufinamiid ei inhibeeri tsütokroom P450 ensüümide aktiivsust (vt lõik 5.2). Seega on ebatõenäolised kliiniliselt olulised koostoimed, mida vahendaks rufinamiidi inhibeeriv mõju tsütokroom P450 süsteemile. On näidatud, et rufinamiid indutseerib tsütokroom P450 ensüümi CYP3A4 ja võib seetõttu vähendada nende ainete plasmakontsentratsioone, mida see ensüüm metaboliseerib. See mõju oli tagasihoidlik kuni mõõdukas. Keskmine CYP3A4 aktiivsus, mõõdetuna triasolaami kliirensina, suurenes pärast 11-päevast ravi rufinamiidiga (400 mg kaks korda päevas) 55% võrra. Triasolaami sisaldus vähenes 36% võrra. Suuremad rufinamiidi annused võivad esile kutsuda tugevama induktsiooni. Ei ole välistatud, et rufinamiid võib vähendada ka ainete sisaldust, mis metaboliseeritakse teiste ensüümide poolt või transporditakse transportvalkudega, nt P-glükoproteiiniga.

CYP3A4 ensüümisüsteemiga metaboliseeritavaid aineid saavaid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida kahe nädala jooksul ravi alustamisel või pärast ravi lõppu rufinamiidiga või pärast annuse olulist muutmist. Võib osutuda vajalikuks samaaegselt kasutatava ravimi annuse korrigeerimine. Neid soovitusi tuleb arvestada ka rufinamiidi kasutamisel samaaegselt kitsa terapeutilise vahemikuga ainetega, näiteks varfariini ja digoksiiniga. 

Koostoimeuuring tervete isikutega ei näidanud kaks korda päevas annuses 400 mg manustatava rufinamiidi mõju CYP1A2 substraadi olansapiini farmakokineetikale.

Andmeid rufinamiidi koostoime kohta alkoholiga ei ole.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Epilepsia ja epilepsiaravimitega üldiselt seotud riskid:

On näidatud, et epilepsiaga naiste lastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda sagedamini kui üldises populatsioonis, kus see määr on ligikaudu 3%. Ravitavas populatsioonis on täheldatud väärarengute kasvu polüteraapia korral, kuid ei ole kindlaks määratud, mil määral see on põhjustatud ravist ja/või haigusest.

Pealegi ei tohi efektiivset epilepsiaravi katkestada, sest haiguse süvenemine on kahjulik nii emale kui ka lootele.

Rufinamiidiga seotud riskid:

Loomkatsetes ei ilmnenud teratogeenset toimet, kuid emasloomale mõjuva toksilisuse korral ilmnes toksilisus lootele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada.

Rufinamiidi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid.

Neid andmeid arvesse võttes ei tohi rasedad rufinamiidi kasutada, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik, ja fertiilses eas naised, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal rufinamiidiga kasutama rasestumisvastaseid vahendeid. Arst peab püüdma tagada sobiva rasestumisvastase meetodi kasutamise ja kliiniliselt hindama, kas suukaudsed rasestumisvastased ravimid või suukaudsete rasestumisvastaste ravimite komponentide annused on patsiendi kliinilist seisundit arvestades piisavad (vt lõik 4.5).

Kui rufinamiidiga ravitav naine kavatseb rasestuda, tuleb selle ravimi näidustust hoolikalt kaaluda. Ravi ajal ei tohi efektiivset epilepsiaravi rufinamiidiga lõpetada, sest haiguse süvenemine kahjustab nii ema kui ka loodet.

Imetamine

Ei ole teada, kas rufinamiid eritub inimese rinnapiima. Võimaliku kahjuliku mõju tõttu imetatavale lapsele tuleb emal rufinamiid-ravi ajal imetamisest hoiduda.

Fertiilsus

Rufinamiidravi toime kohta viljakusele andmed puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Inovelon võib põhjustada pearinglust, unisust ja nägemise ähmastumist. Olenevalt individuaalsest tundlikkusest võib rufinamiid omada kerget kuni tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiendil tuleb soovitada olla ettevaatlik tegevustes, mis nõuavad suuremat valvsust, nt auto juhtimisel või masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilises arendusprogrammis osales üle 1900 patsiendi, kelle erinevat tüüpi epilepsiaid raviti rufinamiidiga. Üldiselt olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed peavalu, pearinglus, väsimus ja unisus. 

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida esines Lennox-Gastaut' sündroomiga patsientidel sagedamini kui platseebo kasutamisel, olid unisus ja oksendamine. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõduka raskusega. Lennox-Gastaut' sündroomiga patsientidel oli ravi kõrvaltoimete tõttu katkestamise määr rufinamiidi kasutanud patsientidel 8,2% ja platseebot kasutanud patsientidel 0%. rufinamiidiga ravitud rühmas olid ravi katkestamist nõudvad kõrvaltoimed kõige sagedamini lööve ja oksendamine.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebo kasutamisel Lennox-Gastaut' sündroomiga patsientidel läbiviidud topeltpimedates uuringutes või üldises rufinamiidi kasutavas populatsioonis, on loetletud allpool tabelis MedDRA süsteemi eelistatud terminite, organsüsteemi klasside ja esinemissageduse järgi.

Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 < 1/10),

aeg-ajalt (≥ 1/1,000 < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000). Organsüsteemi klass	Väga sage		Sage		Aeg-ajalt		Harv
Infektsioonid ja infestatsioonid				kopsupõletik
gripp
nasofarüngiit
kõrvainfektsioon
sinusiit
riniit
Immuunsüsteemi häired				ülitundlikkus*
Ainevahetus- ja toitumishäired				anoreksia
söömishäire isu vähenemine
Psühhiaatrilised häired				ärevus
unetus
Närvisüsteemi häired		unisus*				status epilepticus*
peavalu				krambid
pearinglus*				koordinatsioonihäired*
nüstagm
psühhomotoorne hüperaktiivsus
treemor
Silma kahjustused				diploopia nägemise ähmastumine
Kõrva ja labürindi kahjustused				vertiigo
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired				ninaverejooks
Seedetrakti häired		iiveldus				valu ülakõhus
oksendamine				kõhukinnisus
düspepsia
kõhulahtisus
Maksa ja sapiteede häired				maksaensüümide aktiivsuse tõus

 

Organsüsteemi klass	Väga sage		Sage		Aeg-ajalt		Harv
Naha ja nahaaluskoe kahjustused				lööve*
akne
Lihas-skeleti ja sidekoe ning luude kahjustused				seljavalu
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired				oligomenorröa
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid		väsimus				kõnnakuhäired*
Uuringud				kehakaalu alanemine
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused				peavigastus
põrutus

4.9 Üleannustamine

Pärast ägedat üleannustamist võib mao tühjendada maoloputusega või oksendamise esilekutsumisega. Rufinamiidil spetsiifiline antidoot puudub. Ravi peab olema toetav ja sellesse võib kuuluda hemodialüüs (vt lõik 5.2).

7200 mg/päevas korduv manustamisel olulisi nähte ega sümptomeid ei ilmnenud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiaravimid, karboksamiidi derivaadid; ATC-kood: N03AF03.

Toimemehhanism

Rufinamiid moduleerib naatriumikanalite aktiivsust, pikendades nende inaktiivset seisundit. Rufinamiid toimib loommudelitese mitmesugustele epilepsia vormidele.

Kliinilised kogemused

Inoveloni (rufinamiidi tablette) manustati topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus annustes kuni 45 mg/kg päevas 84 päeva jooksul 139 patsiendile, kellel esinesid Lennox-Gastaut' sündroomiga seotud ebapiisavalt kontrollile alluvad krambid (nii ebatüüpilised absansid kui ka kukkumised). Uuringusse kaasati mees- ja naispatsiendid (4–30-aastased) juhul, kui nad kasutasid samaaegselt 1 kuni 3 püsiva annusega epilepsiaravimit. Igal patsiendil pidi uuringuga liitumise eelsel kuul olema vähemalt 90 krambihoogu. Ilmnes kõigi kolme esmase muutuja oluline paranemine: krampide üldise sageduse muutus protsentides 28 päeva jooksul säilitusravi etapil võrreldes lähteandmetega (-35,8% Inoveloni kasutamisel ja -1,6% platseebo kasutamisel, p=0,0006), tooniliste-atooniliste krampide arvu muutus (-42,9% Inoveloni kasutamisel ja 2,2% platseebo kasutamisel, p=0,0002), ning krampide raskusastme muutus lapsevanema/hooldaja poolt topeltpimeda faasi lõpus teostatud üldise hindamise tulemuse kohaselt (palju või väga palju parem 32,2% Inoveloni kasutanutest ja 14,5% platseebo rühmas, p=0,0041).

Populatsiooni farmakokineetiline/farmakodünaamiline modelleerimine näitas, et krampide üldise sageduse ja toonilis-atooniliste krampide sageduse vähenemine, krampide raskusastme üldiste 

hindamistulemuste paranemine ja krampide sageduse vähenemise suurem tõenäosus sõltusid rufinamiidi kontsentratsioonist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalsed plasmatasemed saavutati ligikaudu 6 tundi pärast manustamist. Rufinamiidi maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) ja plasma AUC suurenevad vähem kui proportsionaalselt annustega nii tühja kui ka täiskõhuga tervetel uuringus osalejatel ja patsientidel, tõenäoliselt annusest sõltuva imendumise iseloomu tõttu. Pärast ühekordseid annuseid suurendab toit rufinamiidi biosaadavust (AUC) ligikaudu 34% võrra ja maksimaalset kontsentratsiooni vereplasmas 56% võrra.

Inoveloni suukaudne suspensioon ja Inoveloni õhukese polümeerikattega tabletid on osutunud bioloogiliselt samaväärseteks.

Jaotumine

In vitro uuringutes seondus inimese seerumi valkudega vaid väike osa rufinamiidist (34%)millest albumiin moodustas ligikaudu 80%. See näitab ravimitevaheliste koostoimete puhul minimaalset riski, et teiste ravimite samaaegsel kasutamisel ravim seondumiskohtadest kõrvale tõrjutaks. Rufinamiid jagunes ühtlaselt erütrotsüütide ja plasma vahel.

Biotransformatsioon

Rufinamiid elimineerub peaaegu ainult metabolismi teel. Põhiline metabolismitee on karboksüülamiidrühma hüdrolüüs farmakoloogiliselt inaktiivseks happederivaadiks CGP 47292. Tsütokroom P450 vahendusel toimuvat metabolismi on väga vähe.

Vähesel hulgal glutatiooni konjugaatide moodustumist ei saa täielikult välistada.

Rufinamiidil ei ole peaaegu ilmnenud in vitro olulist võimet toimida konkureeriva või mehhanismil põhineva inhibiitorina järgmistele inimese P450 ensüümidele: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 või CYP4A9/11-2.

Eliminatsioon

Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on tervetel isikutel ja epilepsiahaigetel ligikaudu 6-10 tundi. Kaks korda päevas 12-tunniste intervallidega kasutatuna kumuleerub rufinamiid sel määral, nagu on ennustatav lõpliku poolväärtusaja järgi, seega rufinamiidi farmakokineetika ajast ei sõltu (st ei toimu metabolismi autoinduktsiooni).

Radiomärgistusega uuringus kolme terve vabatahtlikuga oli algaine (rufinamiid) põhiline radioaktiivne komponent plasmas, moodustades ligikaudu 80% kogu radioaktiivsusest, ja metaboliit CGP 47292 moodustas ainult ligikaudu 15%. Eritumine neerude kaudu oli toimeainega seotud aine valdav elimineerumistee, moodustades 84,7% annusest.

Lineaarsus/mittelineaarsus:

Rufinamiidi biosaadavus sõltub annusest. Annuse suurenedes biosaadavus väheneb.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Sugu

Soo mõju hindamiseks rufinamiidi farmakokineetikale on kasutatud populatsiooni farmakokineetika modelleerimist. Need hindamised näitavad, et sugu rufinamiidi farmakokineetikat kliiniliselt asjakohasel määral ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kroonilise ja raske neerupuudulikkusega isikutel ei muutunud rufinamiidi ühekordse 400 mg annuse farmakokineetika, võrreldes tervete vabatahtlikega. Kui aga pärast rufinamiidi manustamist tehti 

hemodialüüs, vähenesid plasmatasemed ligikaudu 30% võrra, mis näitas, et see protseduur võib olla kasulik üleannustamise korral (vt lõigud 4.2 ja 4.9).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud ja seepärast ei tohiks raske maksakahjustusega patsientidele Inoveloni manustada (vt lõik 4.2).

Lapsed (2–12 aastat)

Lastel on rufinamiidi kliirens tavaliselt madalam kui täiskasvanutel ja see vahe tuleneb keha suurusest. Vastsündinute ega alla 2-aastaste lastega ei ole uuringuid läbi viidud.

Eakad

Farmakokineetilises uuringus tervete eakate vabatahtlikega ei ilmnenud farmakokineetilistes parameetrites olulisi erinevusi, võrreldes nooremate täiskasvanutega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Traditsioonilistes farmakoloogilise ohutuse uuringutes kliiniliselt asjakohastes annustes erilisi riske ei ilmnenud.

Koertel esines inimese maksimaalse soovitusliku annusega sarnastel tasemetel toksilisust, mis ilmnes maksa muutustena, sh sapitrombid, kolestaas ja maksaensüümide taseme tõus, mis on arvatavalt seotud selle loomaliigi suurema sapisekretsiooniga. Rottide ja ahvidega läbiviidud korduvannuse uuringutes kaasnevate riskide kohta tõendeid ei leitud.

Reproduktiivsüsteemile ja arengule avalduva toksilisuse uuringutes esines loote kasvu ja elulemuse vähenemist ja mõningaid surnult sünde sekundaarselt emasloomal avalduvale toksilisusele. Kuid järglaste morfoloogias ja funktsioonides, sealhulgas õppimisvõimes ja mälus, mõjusid ei avaldunud. Rufinamiid ei olnud hiirtele, rottidele ega küülikutele teratogeenne.

Rufinamiid ei olnud genotoksiline ja sellel puudus kantserogeenne potentsiaal. kKntserogeensuse uuringus hiirtega ilmnes kõrvaltoimena luuüdi müelofibroos, mida kliinilistes uuringutes ei täheldatud, kuid mida esines loomadel kliiniliste annuste tasemetega sarnastel annusetasemetel ja mis võib olla asjakohane ka inimesel kasutamisel. Hiirtel tekkinud healoomulised luu kasvajad (osteoomide) ja hüperostoos arvati tulenevat hiirtele spetsiifilise viiruse aktiveerumisest fluoriidiioonide toimel, mis vabanesid rufinamiidi oksüdatiivse metabolismi käigus.

Seoses immunotoksilise potentsiaaliga täheldati koertel tüümuse väiksust ja taandarengut 13-nädalases uuringus, kus isasloomadel tekkis suurte annustega oluline ravivastus. 13-nädalases uuringus esines emasloomadel suurte annuste kasutamisel vähese sagedusega muutusi luuüdis ja lümfoidkoes. Rottidel esines ainult kantserogeensuse uuringus luuüdi tsellulaarsuse vähenemist ja tüümuse atroofiat.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sisu

laktoosmonohüdraat

mikrokristalne tselluloos

maisitärklis

kroskarmelloosnaatrium

hüpromelloos

magneesiumstearaat

naatriumlaurüülsulfaat 

veevaba kolloidne ränidioksiid

Õhuke polümeerikate

hüpromelloos

makrogoolid (8000)

titaandioksiid (E171)

talk

punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistrid, pakendis 10, 30, 50, 60 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai Limited, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/378/001-005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel