Hizentra

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Hizentra 200 mg/ml subkutaanne süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Inimese normaalne immunoglobuliin (SCIg)

Üks ml sisaldab:

inimese plasmavalke ......................................................................................................................200 mg

(puhtusaste vähemalt 98% IgG)

Iga 5 ml viaal lahust sisaldab: 1 g inimese plasmavalke

Iga 10 ml viaal lahust sisaldab: 2 g inimese plasmavalke

Iga 20 ml viaal lahust sisaldab: 4 g inimese plasmavalke

Iga 50 ml viaal lahust sisaldab: 10 g inimese plasmavalke

Jaotumine IgG alamklasside kaupa (keskmised väärtused):

IgG1 ...........62–74%

IgG2 ...........22–34%

IgG3 ...........2–5%

IgG4 ...........1–3%

IgA maksimaalne sisaldus on 50 mikrogrammi/ml.

Toodetud inimdoonorite plasmast.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Hizentra sisaldab ligikaudu 250 mmol/l (vahemik: 210 kuni 290) L-proliini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Subkutaanne süstelahus.

Lahus on selge ja kahvatukollane või helepruun.

Hizentra ligikaudne osmolaalsus on 380 mOsmol/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel ja lastel (0–18 aastased) esmase immuunpuudulikkuse sündroomi puhul, nt:

- kaasasündinud agammaglobulineemia ja hüpogammaglobulineemia

- üldine muutlik immuunpuudulikkus

- raske kombineeritud immuunpuudulikkus

- IgG alamklasside puudujäägid koos korduvate infektsioonidega

Asendusravi müeloomi või kroonilise lümfotsütaarse leukeemia puhul, millega kaasnevad raske teisene hüpogammaglobulineemia ja korduvad infektsioonid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi alustamine ja esialgne jälgimine peab toimuma immuunpuudulikkuse ravis kogenud meditsiinitöötaja juhendamisel.

Annustamine

Täiskasvanud ja lapsed (0–18 aastased)

Olenevalt farmakokineetikast, kliinilisest ravivastusest ja seerumi IgG madalaimatest tasemetest võib olla vajalik annuse individuaalne kohandamine. Järgnevad annustamisskeemid on mõeldud suunistena.

Subkutaansel manustamisel peab annustamisskeemiga saavutama püsiva IgG taseme. Vajalikuks võib osutuda küllastusannus vähemalt 0,2 kuni 0,5 g (1,0 kuni 2,5 ml) kehakaalu kg kohta. Selle võib vajadusel mitmele päevale jagada. Pärast püsivate IgG tasemete saavutamist manustatakse korduvate intervallidega säilitusannuseid, et jõuda kumulatiivse kuuannuseni 0,4 kuni 0.8 g (2,0 kuni 4,0 ml) kehakaalu kg kohta.

Madalaimaid tasemeid peab mõõtma ja hindama koos patsiendi kliinilise vastusega. Olenevalt kliinilisest vastusest (nt infektsiooni määrast) võib kaaluda annuse ja/või annuse intervalli kohandamist, saavutamaks kõrgemate väärtustega madalaimaid tasemeid.

Kuna annused on esitatud kehakaalu kilogrammide kohta ja kohandatud ülalnimetatud seisundite puhul vastavalt kliinilisele ravivastusele, siis ei erine annustamine laste puhul annustamisest täiskasvanute puhul.

Hizentra toimet hinnati 33 lapsel (21 lapsel [vanuses 3 kuni 11 aastat] ja 12 noorukil [vanuses 12 kuni 16 aastat]), kellel oli diagnoositud primaarne immuunpuudulikkuse sündroom (PID). Seerumi IgG soovitud tasemete saavutamiseks polnud vaja kasutada lastespetsiifilisi annustamisnõudeid.

Manustamisviis

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Ravimpreparaati tohib manustada ainult subkutaanselt. Hizentra’t võib süstida kõhtu, reide, õlavarde ja puusa külgmisse ossa. Suurte annuste puhul (> 25 ml) on soovitatav manustamine mitmesse kohta.

Soovitatav algne infusioonikiirus sõltub patsiendi individuaalsetest vajadustest ja ei tohiks ületada 15 ml tunnis süstimiskoha kohta (vt ka lõik 4.4). Kui see kiirus on hästi talutav, võib seda järk-järgult suurendada kuni 25 ml-ni tunnis süstimiskoha kohta.

Kasutada võib immunoglobuliinide subkutaanseks manustamiseks sobivaid infusioonipumpasid. Üheaegselt võib kasutada kuni 4 süstekohta, eeldades, et maksimaalne infusoonikiirus kõigi süstimiskohtade peale kokku ei ületaks 50 ml tunnis. Süstekohtade vahe peab olema vähemalt 5 cm.

Koduses ravis peab subkutaanset infusiooni alustama ja esialgu jälgima meditsiinitöötaja, kellel on kogemus patsientide juhendamisega koduses ravis. Patsient või hooldaja saavad juhiseid infusioonitehnikate, ravipäeviku pidamise ja tõsiste kõrvaltoimete korral vajalike meetmete kohta.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

I või II tüüpi hüperprolineemiaga patsiendid.

Hizentra’t ei tohi süstida intravaskulaarselt.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hizentra on ainult subkutaanseks kasutamiseks. Kui Hizentra’t manustatakse kogemata veresoonde, võib patsiendil tekkida šokk.4

Hoolikalt peab järgima lõigus 4.2 esitatud soovitatavaid infusioonikiirusi. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida, et avastada võimalikke kõrvaltoimeid kogu infusiooniperioodi vältel.

Teatud kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini patsientidel, kes saavad inimese normaalset immunoglobuliini esimest korda, või harva ka inimese normaalse immunoglobuliini preparaadi vahetamisel või siis, kui ravi on olnud peatatud enam kui kaheksaks nädalaks.

Tõelised ülitundlikkusreaktsioonid esinevad harva. Need võivad esineda eriti patsientidel, kellel on tekkinud IgA-vastased antikehad, ja neid tuleks ravida erilise ettevaatusega. IgA-vastaste antikehadega patsientide puhul, kelle jaoks ravi subkutaansete IgG preparaatidega jääb ainsaks võimaluseks, nõuab Hizentra kasutamine hoolikat meditsiinilist järelevalvet.

Harva võib inimese normaalne immunoglobuliin tekitada vererõhu langust koos anafülaktilise reaktsiooniga ja seda isegi patsientidel, kes varem on ravi inimese normaalse immunoglobuliiniga talunud.

Sageli saab võimalikke tüsistusi vältida, veendudes, et patsiendid:

- ei ole tundlikud inimese normaalse immunoglobuliini suhtes, manustades ravimit alguses aeglaselt (vt lõik 4.2);

- on kogu infusiooniperioodi vältel hoolika jälgimise all sümptomite tekke suhtes. Esimese infusiooni jooksul ja üks tund pärast esimest infusiooni peab võimalike kõrvalnähtude tuvastamiseks jälgima eriti patsiente, kellele ei ole varem inimese normaalset immunoglobuliini manustatud, kes on varem saanud alternatiivset preparaati või kelle eelmine infusioon toimus kaua aega tagasi. Kõiki teisi patsiente peab jälgima vähemalt 20 minutit pärast manustamist.

 

Kui on tekkinud kahtlus ülitundlikkuse või anafülaktilist tüüpi reaktsioonide osas, tuleb süstimine otsekohe katkestada. Šoki puhul rakendatakse standardset ravi.

Trombemboolia

Immunoglobuliinide kasutamisega on seostatud arteriaalse ja venoosse trombemboolia nähte, sealhulgas müokardiinfarkti, insulti, süvaveenitromboosi ja kopsuembooliat. Tromboosinähtude olemasolevate riskiteguritega patsientide (nt kõrge vanus, hüpertensioon, diabeet ja varasemad veresoonehaigused või tromboosid, omandatud või pärilike trombofiilsete häiretega patsiendid, pikaajaliselt liikumatud patsiendid, raske hüpovoleemiaga patsiendid, vere viskoossust suurendavate haigustega patsiendid) puhul tuleb olla ettevaatlik. Patsiente tuleb teavitada trombemboolianähtude esmastest sümptomitest, nt hingeldus, valu ja jäseme turse, paiksed neuroloogilised häired ja valu rindkeres, ning soovitada neil sümptomite tekkimisel kohe oma arsti poole pöörduda. Enne immunoglobuliinide kasutamist peavad patsiendid olema piisavalt hüdreeritud.

Aseptilise meningiidi sündroom (AMS)

Intravenoossete või subkutaansete immunoglobuliinide kasutamisel on esinenud aseptilise meningiidi sündroomi. Sündroom tekib tavaliselt mitme tunni kuni 2 päeva möödumisel ravist immuunoglobuliiniga. Aseptilise meningiidi sündroomile on iseloomulikud järgmised tunnused ja sümptomid: tugev peavalu, kaela jäikus, uimasus, palavik, valguskartus, iiveldus ja oksendamine. Aseptilise meningiidi sündroomi tunnuste ja sümptomitega patsientidele tuleb teha meningiidi muude põhjuste välistamiseks põhjalik neuroloogiline läbivaatus, sealhulgas ajuvedeliku uuring. Immunoglobuliinravi lõpetamisel võib aseptilise meningiidi sündroom mõne päeva jooksul uuesti tekkida ilma järelnähtudeta.

Ohutusteave seoses ülekantavate agensitega

Inimverest või -plasmast valmistatud ravimite kasutamisega seotud infektsioonide ennetamise standardsete abinõude hulka kuuluvad doonorite valik, doonorivere individuaalne skriinimine ja kogutud doonoriplasma skriinimine spetsiifiliste infektsioonimarkerite suhtes, samuti viirusi tõhusalt inaktiveerivate/eemaldavate tootmisetappide rakendamine. Sellest hoolimata ei ole inimverest või -plasmast valmistatud ravimpreparaatide manustamisel võimalik täielikult välistada infektsioonitekitajate ülekannet. See kehtib ka seni teadmata või edaspidi esile kerkivate viiruste ja teiste patogeenide suhtes.

Rakendatavaid abinõusid peetakse tõhusaks ümbrisega viiruste (näiteks HIV, HBV ja HCV) ja ümbriseta viiruste (näiteks HAV ja parvoviiruse B19) suhtes.5

Kliiniline kogemus on seni näidanud A ja parvoviiruse B19 ülekande puudumist immunoglobuliinidega. Samuti on oletatud, et antikehade esinemine muudab ravimi viiruste ülekande suhtes ohutumaks.

Hizentra iga manustamise korral soovitatakse tungivalt üles kirjutada ravimpreparaadi nimi ja partii number, et säiliks seos patsiendi ja ravimipartii vahel.

Häired seroloogiliste testide tegemisel

Pärast immunoglobuliini süstimist võib patsiendi veres ajutiselt esineda passiivselt üle kantud antikehi, mis võivad seroloogilistel uuringutel anda valepositiivseid tulemusi.

Erütrotsüütide antigeenide (näiteks A, B, D) vastaste antikehade passiivne ülekanne võib segada erütrotsüütide alloantikehi määravate teatud seroloogiliste testide (nt Coombsi testi) tegemist.

Naatriumisisaldus

Hizentra on sisuliselt naatriumivaba.

Lapsed

Laste suhtes kehtivad samad hoiatused ja ettevaatusabinõud.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nõrgestatud elusvaktsiinid

Immunoglobuliinide manustamine võib pärssida viiruste, näiteks leetrite, mumpsi, punetiste ja tuulerõugete nõrgestatud elusvaktsiinide tõhusust vähemalt kuue nädala kuni kolme kuu jooksul. Ravimpreparaadi manustamise ja viiruste nõrgestatud elusvaktsiinidega vaktsineerimise vahel peab olema vähemalt 3 kuud. Leetrivaktsiini korral võib pärssiv toime püsida kuni üks aasta. Seetõttu peab kontrollima leetrivaktsiini saanud patsientide antikehade taset.

Lapsed

Lastel võib esineda samu koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimese normaalse immunoglobuliini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt prospektiivsetest kliinilistest uuringutest pärinevaid andmeid. Seetõttu peab Hizentra manustamisel rasedatele naistele ja imetavatele emadele olema ettevaatlik. Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega näitab, et neil puuduvad kahjulikud toimed raseduse kulule ning lootele ja vastsündinule.

Ravi jätkamine rasedal tagab vastsündinul passiivse immuunsuse.

Imetamine

Immunoglobuliinid erituvad rinnapiima ja see võib aidata kaasa kaitsvate antikehade ülekandumisele vastsündinule.

Fertiilsus

Kliiniline kogemus immunoglobuliinidega näitab, et neil puuduvad kahjulikud toimed viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Hizentra ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Aeg-ajalt võib esineda selliseid kõrvaltoimeid, nagu külmavärinad, peavalu, palavik, oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõduka tugevusega alaseljavalu.6

Harva võib inimese normaalne immunoglobuliin põhjustada vererõhu järsku langust ja üksikjuhtudel ka anafülaktilist šokki, seda isegi siis, kui patsiendil ei ole eelmistel manustamiskordadel ülitundlikkust esinenud.

Manustamiskoha reaktsioonid: paistetus, valulikkus, punetus, kõvastumus, kohalik kuumenemine, sügelus, hematoom ja lööve.

Ohutusteavet seoses ülekantavate agensitega vt lõigust 4.4.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Andmeid kõrvaltoimete kohta on kogutud ühest I faasi uuringust, mis hõlmas terveid uuringus osalejaid (n = 28), ja kahest III faasi uuringust, milles osalesid esmast immuunpuudulikkust põdevad patsiendid (n = 100), keda raviti Hizentra’ga. Nendes kolmes uuringus kirjeldatud ravimi kõrvaltoimed on kokkuvõtlikult ja MedDRA organsüsteemi klasside ning esinemissageduse alusel kategoriseerituna esitatud alltoodud tabelis. Esinemissagedust infusiooni kohta hinnati järgmiste kriteeriumide alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000).

Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus Hizentra kliinilistes uuringutes Organsüsteemi klass (SOC, MedDRA)			Ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus (MedDRA eelistatud mõiste)
Väga sage (≥1/10)	Sage (≥1/100 kuni <1/10)		Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)		Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)
Infektsioonid ja infestatsioonid			Nasofarüngiit
Immuunsüsteemi häired			Ülitundlikkus
Närvisüsteemi häired		Peavalu		Pearinglus, migreen, psühhomotoorne hüperaktiivsus, unisus
Südame häired			Südamepekslemine
Vaskulaarsed häired			Hematoom, õhetus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired			Köha
Seedetrakti häired		Oksendamine		Ebamugavustunne kõhus, kõhu distensioon, kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused		Sügelus		Kontaktdermatiit, erüteem, lööve, urtikaaria
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused			Artralgia, seljavalu, lihasespasmid, lihaste nõrkus, lihas-skeleti valu, müalgia, kaelavalu, jäsemete valu
Neerude ja kuseteede häired			Hematuuria
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid	Süste-/infusioonikoha reaktsioonid		Väsimus, valu		Rindkere valu, külmavärinad, külmatunne, hüpotermia, gripisarnane haigus, halb enesetunne, püreksia

Lisaks eespool loetletud kõrvaltoimetele on Hizentra müügiloajärgse kasutamise käigus täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemi häired: anafülaktilised reaktsioonid

Närvisüsteemi häired: aseptilise meningiidi sündroom (AMS), treemor, kõrvetustunne

Vaskulaarsed häired: trombemboolia

Nende kõrvaltoimete esinemissagedus ei ole teada (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Lapsed

Lastel võib esineda samu kõrvaltoimeid. Täpsemat teavet riskitegurite ja jälgimissoovituste kohta lugege lõigust 4.4.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Andmed üleannustamise tagajärgede kohta puuduvad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immuunseerumid ja immunoglobuliinid: immunoglobuliinid, inimese normaalsed immunoglobuliinid ekstravaskulaarseks manustamiseks, ATC kood: J06BA01.

Inimese normaalne immunoglobuliin sisaldab peamiselt immunoglobuliin G-d (IgG) koos infektsioonitekitajate vastu suunatud laia antikehade spektriga.

Inimese normaalne immunoglobuliin sisaldab tavapopulatsioonis olemasolevaid antikehi. Enamasti valmistatakse ravim mitte vähem kui 1000-lt doonorilt kogutud plasmast. Ravimi immunoglobuliin G alaklasside jaotuvus on ligikaudu proportsionaalne natiivses inimplasmas oleva jaotuvusega. Selle ravimi küllaldased annused võivad normaliseerida ebanormaalselt madalaid immunoglobuliin G tasemeid.

Euroopas korraldati uuring, mis hõlmas kokku 51 esmase immuunpuudulikkuse sündroomiga uuringus osalejat, vanuses 3 kuni 60 aastat, keda raviti Hizentra’ga kuni 41 nädalat. Keskmine iganädalane annus oli 8

0,12 g kehakaalu kg kohta. Seejuures õnnestus kogu raviperioodi vältel saavutada püsivad IgG madalaimad tasemed keskmise kontsentratsiooniga 7,99–8,25 g/l. Uuringus osalejad said kokku 1831 iganädalast Hizentra infusiooni.

USA-s korraldati uuring, mis hõlmas kokku 49 esmase immuunpuudulikkuse sündroomiga uuringus osalejat, vanuses 5 kuni 72 aastat, keda raviti Hizentra’ga kuni 15 kuud. Keskmine iganädalane annus oli 0,23 g kehakaalu kg kohta. Seejuures õnnestus kogu raviperioodi vältel saavutada püsivad IgG madalaimad tasemed keskmise kontsentratsiooniga 12,53 g/l. Uuringus osalejad said kokku 2264 iganädalast Hizentra infusiooni.

Kliinilistes uuringutes Hizentra’t saanud isikutel ei esinenud toimeperioodi vältel ühtki tõsist bakteriaalset infektsiooni.

Lapsed

Uuringus osalenud täiskasvanutel ja lastel erinevusi farmakoloogilistes omadustes ei täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Seerumi tipptasemed saavutatakse umbes 2 päeva pärast Hizentra subkutaanset manustamist.

Ühes kliinilises uuringus saavutasid Hizentra’t saanud uuringus osalejad (n=46) madalaimate tasemete (mediaan 8,1 g/l) säilimise 29-nädalase perioodi vältel, saades iganädalasi keskmisi annuseid 0,06 kuni 0,24 g kehakaalu kg kohta.

Empiiriliste populatsiooni farmakokineetiliste mudelite simulatsioonide kohaselt võib saada võrreldavaid IgG kontsentratsioonide tasemeid (AUC0-14päeva, Cmin 14päeva) Hizentra subkutaansel manustamisel iga kahe nädala järel, kasutades säilitusravi kahekordset nädalaannust.

IgG ja IgG-kompleksid lagundatakse retikuloendoteliaalsüsteemi rakkudes.

Lapsed

Uuringutes ei ole täheldatud erinevusi ravimit saanud laste ja täiskasvanute farmakokineetilistes parameetrites.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Immunoglobuliinid on inimorganismi normaalne koostisosa. L-proliin on füsioloogiline mitteessentsiaalne aminohape.

Hizentra ohutust on hinnatud mitmes prekliinilises uuringus, eelkõige seoses abiaine L-proliiniga. Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-proliin

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.9

Pärast viaali avamist tuleb lahus kohe ära kasutada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5, 10 või 20 ml lahust ühes viaalis (I tüüpi klaas) ja 50 ml lahust ühes viaalis (II tüüpi klaas), (halobutüül)kork, kate (alumiiniumfooliumist krooked) ja eemaldatav (plastist) ketas.

1, 10 või 20 viaali pakendi suurused:

1 g / 5 ml

2 g / 10 ml

4 g / 20 ml

10 g / 50 ml

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hizentra on pakendatud valmislahusena ühekordsetesse viaalidesse. Kuna lahus ei sisalda säilitusaineid, tuleb Hizentra pärast viaali avamist infusiooniks ära kasutada nii kiiresti kui võimalik.

Ravim peab enne kasutamist olema toa- või kehatemperatuuril.

Lahus peab olema selge ja kahvatukollane või helepruun.

Ärge kasutage lahust, kui see on hägune või sisaldab lahustumata osakesi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

CSL Behring GmbH

Emil-von-Behring-Strasse 76

D-35041 Marburg

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/687/001

EU/1/11/687/002

EU/1/11/687/003

EU/1/11/687/004

EU/1/11/687/005

EU/1/11/687/006

EU/1/11/687/010

EU/1/11/687/011

EU/1/11/687/012

EU/1/11/687/013

EU/1/11/687/01410

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 14. aprill 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

KK/AAAA

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel