HyQvia

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HyQvia 100 mg/ml subkutaanne infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

HyQvia on kahest viaalist koosnev komplekt, milles üks viaal sisaldab inimese

normaalimmunoglobuliini (10% imuunoglobiini või 10% IG-d) ja teine rekombinantset

inimese hüaluronidaasi (rHuPH20).

Inimese normaalimmunoglobuliin (10% IG)

Üks ml sisaldab järgmist.

Inimese normaalimmunoglobuliin.................100 mg

(millest vähemalt 98% on immunoglobuliin G (IgG))

Iga 25 ml viaal sisaldab 2,5 g IgG-d

Iga 50 ml viaal sisaldab 5 g IgG-d

Iga 100 ml viaal sisaldab 10 g IgG-d

Iga 200 ml viaal sisaldab 20 g IgG-d

Iga 300 ml viaal sisaldab 30 g IgG-d

IgG-alamklasside jaotus (ligikaudsed väärtused):

IgG1 ≥ 56,9%

IgG2 ≥ 26,6%

IgG3 ≥ 3,4%

IgG4 ≥ 1,7%

Immunoglobuliini A (IgA) maksimaalne sisaldus on 140 mikrogrammi/ml.

Toodetud inimdoonorite plasmast.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20)

Rekombinantne inimese hüaluronidaas on 447 aminohappest koosnev puhastatud glükoproteiin, mis

on toodetud Hiina hamstri munasarja rakkudel (CHO) rekombinantse DNA-tehnoloogia abil.

Naatrium (naatriumkloriidina ja naatriumfosfaadina).

Rekombinantse inimese hüaluronidaasi kogu naatriumisisaldus on 0,16 mmol (3,68 mg) ml kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus (infusioon).

10% IG on selge või poolläbipaistev ja värvitu või kahvatukollane lahus.

Rekombinantne inimese hüaluronidaas on selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Asendusravi täiskasvanutel (≥ 18-aastastel) primaarse immuunpuudulikkuse sündroomide korral,

näiteks:

 kongenitaalne agammaglobulineemia ja hüpogammaglobulineemia;

 üldine muutlik immuunpuudulikkus;

 raske kombineeritud immuunpuudulikkus;

 IgG-alaklassi puudulikkus koos korduvate infektsioonidega.

Müeloomi või kroonilise lümfoidse leukeemia asendusravi täiskasvanutel (> 18-aastastel), kui kaasneb

raske sekundaarne hüpogammaglobulineemia ja korduvad infektsioonid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada ja seda peab alguses jälgima immuunpuudulikkuse ravis kogenud arst.

HyQvia koosneb kahest viaalist. Iga 10% IG viaaliga on kaasas vastav kogus rekombinantset inimese

hüaluronidaasi, nagu on näidatud allolevas tabelis. Kogu rekombinantse inimese hüaluronidaasi viaali

sisu tuleb manustada ka juhul, kui kogu 10% IG viaali sisu ei manustata.

HyQvia manustamisskeem

Rekombinantne inimese hüaluronidaas 10% inimese normaalimmunoglobuliin

Maht (ml) Valgud grammides Maht (ml)

1,25 2,5 25

2,5 5 50

5 10 100

10 20 200

15 30 300

Annustamine

Annus tuleb kohaldada individuaalselt igale patsiendile, sõltuvalt farmakokineetilisest ja kliinilisest

vastusest. Järgnev annustamisskeem on mõeldud juhisena.

Patsiendid, keda pole varem immunoglobuliiniga ravitud

Madalaima taseme ehk 6 g/l saavutamiseks vajalik annus on umbes 0,4–0,8 g/kg/kuus.

Püsikonsentratsiooni säilitamiseks vajalik annustamisintervall jääb vahemikku 2–4 nädalat.

Madalaimaid tasemeid tuleb mõõta ja hinnata seoses infektsioonide esinemisega. Infektsioonide

esinemismäära vähendamiseks tuleb võib-olla annust suurendada ja püüda saavutada suuremat

madalaimat väärtust (> 6 g/l).

Ravi alustades on soovitatav esimeste infusioonide manustamisintervalle järk-järgult

pikendada 1-nädalaselt annustamiselt kuni 3- või 4-nädalase annustamiseni. 10% IG kumulatiivne

igakuine annus tuleks jagada 1-nädalasteks, 2-nädalasteks jne annusteks vastavalt plaanitud HyQvia

manustamisintervallidele.

Patsiendid, keda on varem ravitud intravenoosselt manustatud immunoglobuliiniga

Neile patsientidele, keda hakatakse HyQvia’ga ravima kohe pärast intravenoosse immunoglobuliini

manustamist või kelle puhul saab lähtuda eelnevast intravenoosse immunoglobuliini annusest, tuleb

ravimpreparaati manustada samas annuses ja sama sagedusega nagu eelneva intravenoosse

immunoglobuliiniravi korral. Kui patsiendid järgisid varem 3-nädalast annustamisskeemi, saab

intervalli 4 nädalani suurendada, manustades samaväärseid nädalasi annuseid.

Patsiendid, keda on varem ravitud subkutaanselt manustatud immunoglobuliiniga

Nende patsientide jaoks, kellele manustatakse parajasti immunoglobuliini subkutaanselt, on HyQvia

esialgne igakuine annus sama mis eelneva subkutaanse ravi puhul, kuid see on

kohandatud 3- või 4-nädalasele intervallile.

Neile patsientidele, keda hakatakse HyQvia’ga ravima kohe pärast immunoglobuliini subkutaanset

manustamist, tuleb esimene HyQvia infusioon teha nädal pärast viimast immunoglobuliiniravi.

Lapsed

HyQvia pikaajalist ohutust ning võimalikku mõju fertiilsusele lastel ja noorukitel vanuses 0–18 ei ole

tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2.

Manustamisviis

Ravim on ainult subkutaanseks kasutamiseks.

Juhul kui HyQvia lihtsustatud subkutaanset infusiooni kasutatakse kodus, peab ravi alustama arst, kes

oskab kodus ravitavaid patsiente juhendada. Patsiendile õpetatakse infusioonitehnikaid, vajadusel

infusioonipumba või süstlajuhi kasutamist, ravipäeviku täitmist ja meetmete rakendamist

kõrvaltoimete korral.

Ravimpreparaadi kaks komponenti tuleb manustada järjest sama nõela kaudu, alustades

rekombinantsest inimese hüaluronidaasist ning lõpetades 10% IG-ga, nagu allpool kirjeldatud.

HyQvia komponente võib manustada varieeruva kiirusega, kasutades elektromehaanilist pumpa koos

subkutaanse nõelakomplektiga, mille suurus on vähemalt 24 G (gauge), ja pumbaga ühilduvat

manustamiskomplekti.

Rekombinantset inimese hüaluronidaasi on soovitatav manustada püsiva kiirusega ja 10% IG

manustamiskiirust ei tohiks suureneda üle soovitatud taseme, eriti juhul, kui patsient on alles alustanud

HyQvia ravi.

Ravimpreparaadi soovitatava(te)ks infusioonikohaks (infusioonikohtadeks) on kõht ja reied. Kui valite

kaks infusioonikohta, peavad need asuma keha vastaskülgedel. Vältige vähese nahaaluse koega luiseid

eenduvaid piirkondi.

Kõigepealt infundeeritakse rekombinantse inimese hüaluronidaasi lahuse täisannus kiirusega 1–2 ml

minutis infusioonikoha kohta. 10 minuti jooksul pärast rekombinantse inimese hüaluronidaasi

infusiooni lõppu tuleb samas nõela paigalduskohas alustada kohustusliku 10% IG annuse infusiooni.

Kahe infusioonikoha kasutamisel tuleb nii rekombinantse inimese hüaluronidaasi kui ka 10% IG

täisannused enne infusiooni algust ära jagada.

On soovitatav kasutada järgmisi 10% IG infusioonikiirusi.

 Üle 40 kg kaaluvad patsiendid: 10% IG esialgne infusioonikiirus peaks olema 10 ml/h

infusioonikoha kohta. Kui ravi talutakse hästi, võib manustamiskiirust vähemalt 10-minutilise

intervalliga suurendada, nii et esimese ühe või kahe infusiooni kiirus on maksimaalselt 240 ml/t

infusioonikoha kohta. Järgmiste infusioonide korral võib infusioonikiirust kohandada

maksimaalselt väärtuseni 300 ml/t infusioonikoha kohta.

 Alla 40 kg kaaluvad patsiendid: 10% IG esialgne infusioonikiirus peaks olema 5 ml/t

infusioonikoha kohta. Kui ravi talutakse hästi, võib manustamiskiirust vähemalt 10-minutilise

intervalliga suurendada, nii et esimese ühe või kahe infusiooni kiirus on maksimaalselt 80 ml/t

infusioonikoha kohta. Järgmiste infusioonide korral võib infusioonikiirust kohandada

maksimaalselt väärtuseni 160 ml/t infusioonikoha kohta.

Teave ravimpreparaadi kasutamise kohta: vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus inimese immunoglobuliinide suhtes, eriti väga haruldaste IgA antikehadega IgA

puudulikkuse juhtude korral.

Süsteemne ülitundlikkus hüaluronidaasi või rekombinantse inimese hüaluronidaasi suhtes.

HyQviat ei tohi manustada intravenoosselt.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedad või rasestuda plaanivad naised ei tohi HyQvia’t kasutada (vt lõik 4.6).

Tuleks järgida lõigus 4.2 toodud soovitatavat infusioonikiirust. Patsiente tuleb kogu infusiooni vältel

kõikide kõrvaltoimete tekkimise suhtes hoolikalt jälgida ja tähelepanelikult vaadelda, seda eriti raviga

alustavate patsientide puhul.

Teatud kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini patsientidel, kellele manustatakse inimese

normaalimmunoglobuliini esimest korda, või harvadel juhtudel, kui inimese normaalimmunoglobuliini

preparaati on vahetatud või kui ravi on pikemaks ajaks katkestatud.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud naha kroonilisi muutusi. Patsientidele tuleb meelde tuletada, et

nad teataksid mis tahes kroonilisest põletikust, sõlmedest või üle paari päeva kestvast põletikust

infusioonikohal.

Ülitundlikkus 10% IG suhtes

Tõelised ülitundlikkusreaktsioonid on haruldased. Need võivad tekkida väga harvadel IgA

antikehadega IgA puudulikkuse juhtudel ning nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Ravimpreparaadi 10% IG komponent sisaldab mikrokogustes IgA-d (maksimaalne sisaldus

on 140 mikrogrammi/ml).

Harva võib inimese normaalimmunoglobuliin esile kutsuda vererõhu langust koos anafülaktilise

reaktsiooniga isegi neil patsientidel, kes talusid varem inimese normaalimmunoglobuliiniravi.

 Kui patsiendil on suur oht allergiliste reaktsioonide tekkeks, tuleb preparaati manustada üksnes

juhul, kui eluohtlike reaktsioonide puhuks on olemas toetava ravi võimalused.

 Patsienti tuleb teavitada anafülaksia/ülitundlikkuse varajastest sümptomitest (lööve, sügelus,

generaliseerunud urtikaaria, pigistustunne rinnus, hingeldus ja vererõhu langus).

 Olenevalt ülitundlikkusega seotud reaktsiooni tõsidusest ja meditsiiinilisest praktikast võib

eelravi aidata seda tüüpi reaktsiooni vältida.

 Kui on teada, et patsiendil tekib inimese normaalimmunoglobuliini suhtes anafülaktiline või

tõsine ülitundlikkusreaktsioon, tuleb see patsiendi andmetesse kirja panna.

Võimalikke tüsistusi saab sageli vältida, veendudes järgmises.

 Patsiendid ei ole inimese normaalimmunoglobuliini suhtes ülitundlikud. Selleks tuleb preparaati

esimesel korral aeglaselt süstida (vt lõik 4.2).

 Patsiente jälgitakse kogu infusiooni vältel hoolikalt kõikide sümptomite suhtes. Patsiendid,

kellele pole varem inimese normaalimmunoglobuliini manustatud, keda on varem mõne muu

preparaadiga ravitud või kelle eelmisest infusioonist on kaua aega möödunud, peavad esimese

infusiooni ajal ja üks tund pärast esimest infusiooni iseäranis range jälgimise all olema, et

tuvastada võimalikud kõrvaltoimed. Kõiki teisi patsiente tuleb pärast manustamist

vähemalt 20 minutit jälgida.

 Koduse ravi puhul peab olema lähedal mõni vastutav isik, kes aitab kõrvaltoimeid ravida või

tõsise kõrvaltoime korral abi kutsuda. Patsiendid, kes end ise kodus ravivad, ja/või nende

jälgijad peavad saama väljaõppe, et nad suudaksid ülitundlikkusreaktsioonide varajasi nähte

tuvastada.

Ülitundlikkusreaktsioonide tekkimisel tuleb manustamise kiirust vähendada või infusioon katkestada.

Vajaminev ravi sõltub ülitundlikkusreaktsiooni olemusest ja tõsidusest. Šoki korral tuleb patsienti

standardsel viisil ravida.

Ülitundlikkus hüaluronidaasi suhtes

Kui rekombinantse inimese hüaluronidaasi manustamise järel tekib allergilise või anafülaktilise

reaktsioonide kahtlus, tuleb infusioon kohe katkestada ja vajadusel patsienti standardsel viisil ravida.

Lokaalsete infektsioonide levimine

Seda ravimpreparaati ei tohi süstida infektsiooniga või ägeda põletikuga piirkonda ega selle ümbrusse,

kuna lokaalne infektsioon võib levida.

Immunoglobuliinide intravenoossel manustamisel tekkinud reaktsioonid

10% IG intravenoossel manustamisel on täheldatud trombemboolia juhte (nt müokardi infarkt, insult,

süvaveeni tromboos ja kopsuemboolia), neerude väärtalitlust / neerupuudulikkust, aseptilise

meningiidi sündroomi ja hemolüüsi ning neid ei saa HyQvia kasutamisel välistada.

Tromboosi ja hemolüüsi esinemisest on teatatud ka seoses immunoglobuliinipreparaatide subkutaanse

manustamisega.

Tromboos

 Kui patsiendil esinevad teadaolevad riskitegurid või ta kuulub trombemboolia juhtude

riskirühma (nt patsiendid, kes on kõrges vanuses, kellel on kõrge vererõhk, diabeet ja

varasemad vaskulaarsed haigused või tromboosid, patsiendid, kellel on omandatud või päritud

trombofiilia, kes ei saa pikka aega liikuda, kellel on tõsine hüpovoleemia või vere viskoossust

suurendavad haigused), tuleb see patsiendi andmetesse kirja panna. Riskirühma kuuluvate

patsientide puhul tuleb kaaluda kõikide riskitegurite, sh viskoossuse esialgset hindamist.

 Patsiente tuleb teavitada trombemboolia esmastest sümptomitest, sealhulgas õhupuudus, jäseme

valu ja turse, fokaalne neuroloogiline puudulikkus ja valu rinnus, ning neil tuleb soovitada

sümpromite ilmnemisel kohe arsti poole pöörduda.

 Enne immunoglobuliini kasutamist peavad patsiendid tarbima piisavalt vedelikku.

Hemolüütiline aneemia

Immunoglobuliinipreparaadid võivad sisaldada veregrupi antikehi, mis võivad toimida

hemolüsiinidena ja kutsuda esile in vivo punaste vereliblede kattumist immunoglobuliiniga,

põhjustades positiivse otsese globuliinivastase reaktsiooni (Coombsi test) ja harvadel juhtudel

hemolüüsi. Hemolüütiline aneemia võib tekkida pärast immunoglobuliiniravi punaste vereliblede

suurenenud sekvestratsiooni tõttu. Patsiente, kellele manustatakse immunoglobuliinipreparaate, tuleb

hemolüüsi kliiniliste nähtude ja sümptomite ilmnemise suhtes jälgida.

Äge neerupuudulikkus

Intravenoosset immunoglobuliiniravi saavatel patsientidel on teatatud ägeda neerupuudulikkuse

juhtudest. Enamasti on riskitegurid tuvastatud (juba olemasolev neerupuudulikkus, diabeet,

hüpovoleemia, ülekaal, nefrotoksiliste ravimpreparaatide samaaegne kasutamine või vanus

üle 65 aasta).

Neerupuudulikkuse korral tuleb kaaluda ravimi manustamise katkestamist. Kuigi neerude väärtalitluse

ja ägeda neerupuudulikkuse kohta tulnud teateid on seostatud paljude litsentsitud intravenoossete

immunoglobuliinipreparaatidega, mis sisaldavad nt selliseid abiaineid nagu sukroos, glükoos ja

maltoos, siis ebaproportsionaalselt suure osa koguarvust moodustasid sukroosi stabilisaatorina

sisaldavad preparaadid. Riskirühma kuuluvate patsientide puhul tuleb kaaluda selliste

immunoglobuliinipreparaatide kasutamist, mis neid abiaineid ei sisalda. HyQvia ei sisalda

sukroosi, maltoosi ega glükoosi.

Aseptilise meningiidi sündroom (AMS)

On teatatud intravenoosse immunoglobuliiniraviga seotud aseptilise meningiidi sündroomi

esinemisest. Intravenoosse immunoglobuliiniravi katkestamise järgselt on AMS mitme päeva jooksul

tüsistusteta taandunud. Sündroom tekib harilikult mitu tundi kuni 2 päeva pärast intravenoosset

immunoglobuliiniravi. Liikvori uuringud näitavad sageli pleotsütoosi olemasolu kuni mitu tuhat rakku

mm3 kohta, peamiselt granulotsüüdid, ja valgusisalduse tõusu kuni mitmesaja mg/dl.

AMS võib sagedamini esineda seoses intravenoosse immunoglobuliini suure annuse (2 g/kg)

kasutamisega.

Teave mõnede koostisosade kohta

HyQvia ei sisalda suhkruid. 10% IG komponent sisaldab mikrokogustes naatriumit. Rekombinantne

inimese hüaluronidaas sisaldab 0,16 mmol (3,68 mg) naatriumit ml kohta ning selle maksimaalne

päevane annus on umbes 120 mg. Seda tuleb arvesse võtta patsientide puhul, kes on kontrollitud

naatriumisisaldusega dieedil.

Mõju seroloogilistele testidele

Pärast immunoglobuliinide süstimist võib esineda mitmesuguste patsiendi veres leiduvate passiivsete

antikehade transitoorset tõusu ja see võib põhjustada seroloogiliste testide valepositiivseid tulemusi.

Passiivne antikehade ülekanne erütrotsüütide antigeenidele (näiteks A, B või D) võib mõnedele

punavereliblede antikehade seroloogilistele testidele, näiteks direktsele antiglobuliintestile

(DAT, otsene Coombsi test) mõju avaldada.

Ülekantavaid aineid puudutav ohutusteave

Inimese normaalimmunoglobuliin ja inimese seerumi albumiin (rekombinantse inimese hüaluronidaasi

stabilisaator) on valmistatud inimplasmast. Standardmeetmeted inimese verest või plasmast

valmistatud ravimpreparaatide kasutamisel tekkida võivate infektsioonide vältimiseks on doonorite

valik, individuaalse doonorvere ja plasma puuli skriining spetsiaalsete infektsioonimarkerite suhtes ja

viiruste inaktivatsiooni/eemaldamist võimaldavad tootmisvõtted. Vaatamata nimetatud meetmetele ei

saa inimverest või -plasmast valmistatud ravimite manustamisel täielikult välistada nakkusetekitajate

ülekande võimalust. See kehtib ka ükskõik milliste tundmatute või arenevate viiruste ja teiste

patogeenide kohta.

Kasutatavad meetmed on tõhusad “kestaga viiruste”, näiteks inimese immuunpuudulikkuse viirus

(HIV), B-hepatiidi viirus (HBV) ja C-hepatiidi viirus (HCV), ning “kestata viiruste” A-hepatiidi viirus

(HAV) ja parvoviirus B19 korral.

Kliinilised kogemused näitavad, et A-hepatiidi ja parvoviirus B19 ülekannet ei ole

immunoglobuliinide kasutamisel esinenud, ning samuti oletatakse, et viiruste ohutuses annab olulise

panuse antikehade sisaldus preparaadis.

On rangelt soovitatav pärast igakordset HyQvia manustamist dokumenteerida preparaadi nimetus ja

partii number, et preparaadi partii numbrit ja patsienti oleks võimalik ka edaspidi seostada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Viiruste nõrgestatud elusvaktsiinid

Immunoglobuliini manustamine võib viiruste nõrgestatud elusvaktsiinide (nt leetrid, punetised,

mumps ja tuulerõuged) tõhusust vähemalt 6 nädalaks kuni 3 kuuks vähendada. Pärast selle preparaadi

manustamist tuleb 3 kuud oodata, enne kui patsienti võib viiruste nõrgestatud elusvaktsiinidega

vaktsineerida. Leetrite vaktsiini tõhususe langus võib kesta kuni 1 aasta. Seega tuleb leetrite vastu

vaktsineeritavatel patsientidel antikehade olemasolekut kontrollida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

HyQvia kasutamise kohta rasedatel pole kliinilisi uuringuid tehtud. Rasedad või rasestuda plaanivad

naised ei tohi HyQviat kasutada ning peaksid kaaluma muud raviviisi. Fertiilses eas naistel on

soovitatav sobivate vahendite abil rasedust HyQvia kasutamise ajal vältida. Kui naine rasestub

HyQvia-ravi ajal, tuleb HyQvia manustamine lõpetada. Lisaks peab raviarsti soovitama tal osaleda

rasedusregistris.

Imetamine

Puuduvad andmed HyQvia ohutu kasutamise kohta imetavatel naistel. HyQvia’t ei tohi kasutada

rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Immunoglobuliinide kasutamise kliiniline kogemus ei näita 10% IG ohtlikke toimeid fertiilsusele.

Praegu puuduvad kliinilised ohutu kasutamise andmed HyQvia mõju kohta reproduktiivse süsteemi

arengule.

Fertiilses eas mees- ja naispatsientidele tuleb öelda, et HyQvia kasutamise kohta ei ole piisavalt

pikaajalisi andmeid, hindamaks selle mõju inimese fertiilsusele. Selle võimalikud kõrvaltoimed

eostamisele ei ole teada. Nendele patsientidele tuleb anda HyQvia teavitusmaterjalid edasise

informatsiooni saamiseks.

Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele annuste juures,

mida kasutatakse 10% IG manustamise hõlbustamiseks (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

HyQvia’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiendid,

kellel esineb ravi ajal kõrvaltoimeid (nt pearinglus ja iiveldus), peavad enne autojuhtimist või masinate

käsitsemist ootama, kuni kõrvaltoimed kaovad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HyQvia kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on lokaalsed reaktsioonid, mille esinemismäär

on 0,203 infusiooni kohta. Kõige sagedamini teatati sellistest süsteemsetest kõrvaltoimetest nagu

peavalu, väsimus ja püreksia. Enamik neist kõrvaltoimetest olid kerged kuni mõõdukad.

Inimese normaalimmunoglobuliin

Mõnikord võivad esineda sellised kõrvaltoimed nagu külmavärinad, peavalu, pearinglus, palavik,

oksendamine, allergilised reaktsioonid, iiveldus, artralgia, madal vererõhk ja mõõdukas alaseljavalu.

Harva võivad inimese normaalimmunoglobuliinid põhjustada vererõhu järsku langust ja erandlikel

juhtudel anafülaktilist šokki isegi juhul, kui varasemal manustamisel patsiendil

ülitundlikkusreaktsiooni ei tekkinud.

Inimese normaalimmunoglobuliini manustamisel on täheldatud mööduvat aseptilist meningiiti,

mööduvaid hemolüütilisi reaktsioone, seerumi kreatiniinisisalduse suurenemist ja/või ägedat

neerupuudulikkust (vt lõik 4.4).

Gammaglobuliini sisaldavate preparaatide intravenoossel ja subkutaansel manustamisel on harva

täheldatud trombemboolseid reaktsioone, nagu müokardi infarkt, insult, kopsuemboolia ja süvaveeni

tromboos.

Infusioonikoha reaktsioonid: turse, hellus, punetus, induratsioon, kuumatunne või valu

infusioonikohas, sügelus, verevalumid ja lööve.

Subkutaanselt manustatavate immunoglobuliini sisaldavate preparaatide kasutamisel on üldiselt

teatatud järgmistest täiendavatest kõrvaltoimetest, mis on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja

tunnuse alusel tõsiduse järjekorras.

Immuunsüsteemi häired: ülitundlikkusreaktsioon

Närvisüsteemi häired: paresteesia, treemor

Südame häired: tahhükardia

Vaskulaarsed häired: punetus, kahvatus, perifeerne külmus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: düspnoe

Seedetrakti häired: oraalne paresteesia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused: näo turse, urtikaaria, allergiline dermatiit, hüperhidroos, sügelus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: seljavalu, -skeletilihaste jäikus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid: ebamugavustunne rinnus, kuumatunne

Uuringud: alaniini aminotransferaasi tõus

Viirusohutuse kohta vt lõik 4.4.

Rekombinantne inimese hüaluronidaas

Turuletulekujärgselt on kõige sagedamini teatatud rekombinantse inimese hüaluronidaasi kasutamisel

sarnaste lahustena, mida manustati subkutaanselt manustatavate vedelike või ravimpreparaatide

dispersiooniks ja imendumiseks naha alla, kergetest süstekoha reaktsioonidest, nagu erüteem ja valu.

Seoses suure vedelikukoguse subkutaanse manustamisega on kõige sagedamini teatatud ödeemi

tekkest.

Rekombinantse inimese hüaluronidaasi vastased antikehad

Olulises uuringus osalenud 83-st inimesest 13-l tekkisid kliinilise uuringu ajal vähemalt üks kord

antikehad, mis suutsid seonduda rekombinantse inimese hüaluronidaasiga (rHuPH20). Need antikehad

ei suutnud rekombinantset inimese hüaluronidaasi neutraliseerida. Kõrvaltoimete ja antikehade

anti-rHuPH20 esinemise vahelist seost ei tuvastatud. Patsientidel, kel tekkisid rekombinantse inimese

hüaluronidaasi vastased antikehad, ei esinenud sagedasemaid ega tõsisemaid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete tabel

HyQvia ohutust ja talutavust hinnati III faasi uuringus, mis tehti 83 patsiendiga (sh 21 patsienti

vanuses 2–16 aastat), kellel oli tüsistunud suguteedepõletik (ing k pelvic inflammatory disease, PID) ja

kes said 3–4 nädala tagant infusioone.

Kõrvaltoimed on allpool olevas tabelis MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse põhjal

kokku võetud ja kategooriatesse jagatud.

Esinemissagedust infusiooni kohta hinnati järgmiste kriteeriumite abil: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga

harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kliinilises uuringus täheldatud lokaalsete reaktsioonide hulka kuulub infusioonikoha kerge turse, mis

tekib suure hulga lahuse infundeerimise tõttu enamiku infusioonide korral, kuid seda ei peetud üldiselt

kõrvaltoimeks, välja arvatud juhul, kui see põhjustas ebamugavust. Ainult kaks lokaalse kõrvaltoime

juhtu olid tõsised: ilmnes valu infusioonikohas ja tekkis infusioonikoha turse. Täheldati kaht

mööduvat suguelundite ödeemi juhtu (neist üks oli tõsine), mis tekkisid ravimpreparaadi kõhul asuvast

infusioonikohast organismi levimise tulemusena. Selliseid nahamuutusi, mis poleks kliiniliste

uuringute ajal möödunud, ei täheldatud.

Lapsed

HyQvia’t hinnati 21 4- kuni 16-aastasel lapsel (13 olid 4–12-aastased ja 8 patsienti 12–16-aastased).

Uuringute tulemused näitasid sarnaseid ohutusprofiile nii laste kui ka täiskasvanute puhul

kõrvaltoimete olemuse, sageduse ja tõsiduse ning taandumise suhtes.

4.9 Üleannustamine

HyQvia üleannustamise tagajärjed pole teada. Kui immunoglobuliine manustatakse intravenoosselt,

võib üleannustamine viia liigse vedeliku kogunemise ja hüperviskoossuseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm (inimese normaalimmunoglobuliin): immuunseerumid

ja immunoglobuliinid; inimese normaalimmunoglobuliin, ATC-kood: J06BA

Toimemehhanism

10% IG komponent on selles ravimpreparaadis toimeaine. Rekombinantne inimese hüaluronidaas

hõlbustab 10% IG dispersiooni ja imendumist.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab peamiselt immunoglobuliin G-d (IgG), mis koosneb

paljude erinevate nakkustekitajate vastastest opsoniseerivatest ja neutraliseerivatest antikehadest.

Inimese normaalimmunoglobuliin sisaldab tavalisel elanikkonnal leiduvaid IgG antikehi. Harilikult

valmistatakse see vähemalt 1000 doonorilt kogutud plasmast. Selle IgG-alamklassid jaotuvad peaaegu

proportsionaalselt inimesel esinevate plasma IgG-alamklassidega. Piisavad inimese

normaalimmunoglobuliini annused võivad ebatavaliselt madalad IgG tasemed normaliseerida.

Rekombinantne inimese hüaluronidaas on inimese hüaluronidaasi lahustuv rekombinantne vorm, mis

hüdrolüüsides hüaluronaani muudab sidekoe läbilaskvust. Hüaluronaan on polüsahhariid, mida leidub

sidekoe ja teatud spetsiaalsete kudede rakkudevahelises vedelikus. Seda lagundab loomulikult esinev

hüaluronidaas ning selle regeneratsioon subkutaanses koes on väga kiire. Imendumise parandajana

kiirendab rekombinantne inimese hüaluronidaas hüaluronaani lagundamist, mille tulemusena suureneb

ajutiselt interstitsiaalse koe läbilaskvus, hõlbustades 10% IG kiiremat dispersiooni ja imendumist ning

parandades selle biosaadavust.

Hüaluronaani loomuliku kiire regeneratsiooni tagajärjel taastub interstitsiaalne barjäär 24–48 tunni

jooksul täielikult.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

HyQvia efektiivsust ja ohutust hinnati III faasi uuringus, mis tehti 83 patsiendiga, kellel oli tüsistunud

suguteedepõletik (ing k pelvic inflammatory disease, PID). Patsiente raviti

HyQviaga 3- või 4-nädalaste intervallidega kokku 12 kuud (pärast lühikest tiitrimisperioodi). HyQvia

annus põhines eelneval ravil intravenoosselt manustatud 10% IG-ga (320–1000 mg/kg 4 nädala kohta)

ning annust kohandati individuaalselt veendumaks, et kogu uuringu vältel manustatakse piisaval

tasemel IgG-d.

Uuringu tulemused näitasid, et tõestatud ägedate tõsiste bakteriaalsete infektsioonide määr aastas on

HyQvia-ravi ajal 0,025 (ülemine 99% usalduspiir on 0,046). Infektsioonide kogumäär oli HyQvia

manustamise ajal väiksem kui 10% IG kolmekuulise intravenoosse manustamise ajal: kõikide

infektsioonide aastase määra punktihinnang oli HyQvia puhul 2,97 (95% usaldusvahemik: 2,51–3,47)

ja 10% IG intravenoossete infusioonide puhul 4,51 (95% usaldusvahemik: 3,50–5,69).

Peaaegu kõik uuringus osalejad saavutasid HyQviaga sama annustamisintervalli mis

varasema intravenoosse manustamise puhulgi. Seitsekümmend kaheksa (78) uuringus

osalejat 83-st (94%) jõudsid sama 3- või 4-nädalase annustamisintervallini, ühel patsiendil

vähendati annustamisintervalli 4 nädalalt 3-le, ühel 4 nädalalt 2-le ja ühel 3 nädalalt 2-le

(2 uuringus osalejat katkestasid uuringu tiitrimisperioodi ajal).

Infusioonikohtade mediaanarv ühe kuu kohta oli HyQvia puhul 1,09, mis on veidi väiksem kui selles

uuringus kasutatud intravenoosselt manustatud 10% IG infusioonikohtade mediaanarv (1,34) ning

märkimisväärselt väiksem kui infusioonikohtade mediaanarv subkutaanselt manustatud 10% IG

uuringus (21,43).

Lapsed

HyQviat hinnati 21 lapsel, kellest 13 olid 4–12-aastased ja 8 patsienti 12–16-aastased ning kelle ravi

kestis üle ühe aasta (nagu on kirjeldatud lõigus Kliiniline efektiivsus ja ohutus). HyQvia

farmakodünaamilistes omadustes ega efektiivsuses ja ohutuses ei täheldatud laste ja täiskasvanute

puhul olulisi erinevusi. Kuid need andmed pole piisavad kinnitamaks HyQvia ohutust ja turvalisust

nendes vanuserühmades. Vt lõigud 4.2 ja 4.8.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada HyQviaga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta esmase immuunpuudulikkuse ravis asendusravi korral (teave lastel

kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

HyQvia manustamisel saavutatakse IgG maksimaalne plasmakontsentratsioon patsiendi vereringes

umbes 3–5-päevase viivituse järel.

HyQvia kliinilisest uuringust pärinevad andmed näitavad, et IgG piisavat püsikontsentratsiooni

seerumis saab säilitada järgmise annustamisskeemiga: 320–1000 mg/kg kehakaalu kohta 4 nädalal

manustatuna 3- või 4-nädalaste intervallidega.

HyQvia farmakokineetilisi omadusi hinnati III faasi efektiivsuse ja ohutuse uuringus, mis

tehti 60 üle 12-aastase patsiendiga, kellel oli PID. Farmakokineetilised tulemused on toodud allolevas

tabelis võrrelduna sama uuringu käigus intravenoosselt manustatud 10% IG andmetega.

IgG ja IgG kompleksid lõhustatakse retikuloendoteliaalsüsteemi rakkudes.

Lapsed

HyQviaga tehtud kliinilises uuringus ei täheldatud IgG püsikontsentratsioonides plasmas lastel

ja täiskasvanutel olulisi erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Immunoglobuliinid on inimese keha normaalsed koostisosad.

Farmakoloogilise ohutuse ja toksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud

HyQvia 10% IG komponendi kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse, genotoksilisuse

ja reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole heteroloogsetele valkudele tekkivate antikehade

induktsiooni ja interferentsi tõttu võimalik loomadega teha. In vitro genotoksilisuse uuringutes

pole mutageensust täheldatud. Kuna immunoglobuliinide kartsinogeensuse kohta ei ole kliinilisest

uuringust pärinevaid tõendeid, siis ei tehtud heterogeensete liikidega mitte ühtki

eksperimentaaluuringut.

Hüaluronidaasi leidub enamikus inimkeha kudedes. Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse

ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud rekombinantse inimese hüaluronidaasi

kahjulikku toimet inimesele. Isastel ja emastel merisigadel, keda on hüaluronidaasivastaste antikehade

tootmiseks immuniseeritud, on teatatud ajutistest fertiilsusega seotud kõrvaltoimetest. Samas, hiirte,

küülikute, lammaste ega Jaava makaakide reproduktsiooni hüaluronidaasivastased antikehad

ei mõjutanud.

Genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei tehtud, kuna hüaluronidaas on loomulikult esineva

valgu rekombinantne vorm ning sellel ei ole sellisel kujul DNA või muu kromosoomimaterjaliga

vastastikust toimet, samuti ei ole täheldatud, et see muudaks rakke ja soodustaks normaalsete või

maliigsete rakkude kasvu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Inimese normaalimmunoglobuliini (10% IG) viaal

Glütsiin

Süstevesi

Rekombinantse inimese hüaluronidaasi (rHuPH20) viaal

Naatriumkloriid

Dinaatriumvesinikfosfaat

Humaanalbumiin

Dinaatriumedetaat (EDTA)

Kaltsiumkloriid

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaalid välispakendis valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Inimese normaalimmunoglobuliini (10% IG) viaal

25, 50, 100, 200 või 300 ml lahust punnkorgiga (bromobutüülkumm) viaalis (I tüüpi klaas).

Rekombinantse inimese hüaluronidaasi (rHuPH20) viaal

1,25, 2,5, 5, 10 või 15 ml lahust punnkorgiga (klorobutüülkumm) viaalis (I tüüpi klaas).

Pakendi suurus:

kahest viaalist koosnev komplekt, milles üks viaal sisaldab 10% IG-d ja teine rekombinantset inimese

hüaluronidaasi.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Preparaat tuleb enne kasutamist soojendada toatemperatuurini.

10% IG on selge või poolläbipaistev ja värvitu või helekollane lahus. Rekombinantne inimese

hüaluronidaas on selge ja värvitu lahus. Ärge kasutage lahuseid, mis on hägused või sisaldavad

nähtavaid osakesi.

Mitte raputada.

Ärge segage HyQvia komponente omavahel enne manustamist.

Ärge kasutage rekombinantse inimese hüaluronidaasi viaalidest eemaldamiseks õhuavaga seadet.

Kasutage HyQvia ettevalmistamiseks ja manustamiseks aseptilist tehnikat. Juhtudel kui nõutava

infusiooniannuse saavutamiseks on vaja rohkem kui üht ravimipreparaadi 10% IG või rekombinantse

inimese hüaluronidaasi viaali, tuleb 10% IG ja/või rekombinantse inimese hüaluronidaas enne

manustamist eraldi sobivates lahusemahutites ette valmistada. Osaliselt kasutatud viaalid

tuleb hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Baxter Innovations GmbH

Industriestrasse 67

A-1221-Viin, Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel