Hycamtin - Hycamtin toote info LISA I

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HYCAMTIN, 1 mg pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Viaal sisaldab 1 mg topotekaani (vesinikkloriidina); viaal on täidetud 10% liiaga.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Helekollane kuni rohekas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:

• metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravimite kasutamine või sellele

järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.

• retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähi (small cell lung cancer, SCLC) raviks, kui korduv ravi

esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi

retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt

tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt

lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses

osakonnas ning manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt

lõik 6.6).

Enne kasutamist tuleb topotekaan lahustada ja seejärel lahjendada (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste

kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv olema

≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (pärast vereülekannet,

kui see on vajalik).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse

infusioonina 30 minuti jooksul viiel järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse

kolme-nädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt

lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi taasmanustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥1x109/l ja trombotsüütide arv

≥100x109/l ning hemoglobiini tase ei ole ≥9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt

G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5x109/l)

kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on

ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada 0,25 mg/m2/ööpäevas võrra annuseni

1,25 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni 1,0 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25x109/l. Kliinilistes uuringutes

katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete

ohjeldamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m2/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse

infusioonina 30 minuti jooksul päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse

infusioonina annuses 50 mg/m2/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi

korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1,5 x 109/l, trombotsüütide arv

≥ 100 x 109/l ja hemoglobiinisisaldus ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt

G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 109/l)

kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on

ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra

annuseni 0,60 mg/m2/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni 0,45 mg/m2/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada juhul, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 109/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on

<20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb

annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või

väikerakk-kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m2/ööpäevas

viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi

raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega ≤ 1,5 mg/dl. Kui topotekaani ja

tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida

tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta.

Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise

kohta emakakaela vähiga patsientidel.

Lapsed

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene, mistõttu ei saa anda HYCAMTIN-ravi kasutamise

soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

HYCAMTIN on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

- anamneesis raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

- rinnaga toitmine (vt lõik 4.6);

- raske luuüdi depressioon juba enne esimese ravikuuri alustamist, mida kinnitab neutrofiilide

lähtearv < 1,5x109/l ja/või trombotsüütide arv < 100x109/l.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu pidevalt tuleb jälgida täisverepilti, sh

trombotsüütide arvu (vt lõik4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni.

Topotekaaniga ravitud patsientidel on kirjeldatud sepsisega lõppenud müelosupressiooni ja sepsisest

tingitud surmajuhtumeid (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes

uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhtumeid. Neutropeenilise koliidi

võimalusega tuleb arvestada patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse (IKH) juhtudega, millest mõned on lõppenud

surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus,

kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat

stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida IKH-le viitavate sümptomite suhtes (nt

köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia) ning kui kinnitust leiab uus IKH diagnoos, tuleb ravi

topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat või topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli

kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb arvesse võtta kui HYCAMTIN’i määratakse,

näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu

tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS [performance status] > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning

komplikatsioonide oht on suurenenud (nt palavik, infektsioon ja sepsis) (vt lõik 4.8). Tähtis on

patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Topotekaani kasutamise kogemus raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens

<20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumbilirubiin ≥10 mg/dl)

patsientidel on ebapiisav. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati

intravenoosselt topotekaani 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati

topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle

patsiendigrupi jaoks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud mingeid in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosses

populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide

samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi)

farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud ravi

talutavuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Kui topotekaani kombineeritakse

plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest,

kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või

karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud

kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kus plaatinapreparaati manustatakse 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2/ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2/ööpäevas

1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile tähendati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja Cmax

(23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Naiste ja meeste kontratseptsioon

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste

meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partner saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes oli topotekaan nii embrüo- kui fetotoksiline (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste

tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas

naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda

teavitada võimalikest ohtudest lootele.

Imetamine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan

eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade

viljakusele. Kuid sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa

välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Väsimuse ja asteenia püsimisel tuleb autojuhtimisel või mehhanismide käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Annuse määramise uuringutes, kus osales 523 retsidiveerunud munasarjavähiga ja 631 retsidiveerunud

väikerakk-kopsuvähiga patsienti, osutusid topotekaani monoteraapia annust piiravaks toksilisuseks

hematoloogilised kõrvaltoimed. Toksilisus oli ennustatav ja pöörduv. Ei täheldatud kumulatiivse

hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse ilminguid.

Emakakaelavähi kliinilistes uuringutes on topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni kõrvaltoimete

profiil sarnane topotekaani monoteraapia puhul täheldatuga. Üldine hematoloogiline toksilisus on

topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul väiksem kui topotekaani monoteraapiat saavatel

patsientidel, kuid suurem kui ainult tsisplatiini kasutamisel.

Topotekaani manustamisel koos tsisplatiiniga täheldati täiendavaid kõrvaltoimeid, kuid neid

kõrvaltoimeid on täheldatud tsisplatiini monoteraapia puhul ning need ei ole tingitud topotekaanist.

Tsisplatiiniga seotud kõrvaltoimete täieliku loetelu leiate tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Topotekaani monoteraapia ohutuse koondandmed on toodud allpool.

Kõrvaltoimed on loetletud vastavalt organsüsteemi klassile ja absoluutsele esinemissagedusele (kõik

kirjeldatud kõrvaltoimed). Esinemissagedused klassifitseeritakse kui: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv

(< 1/10 000), sealhulgas üksikjuhud ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: febriilne neutropeenia, neutropeenia (vt seedetrakti häired), trombotsütopeenia,

aneemia, leukopeenia

Sage: pantsütopeenia

Teadmata: tugev veritsus (seotud trombotsütopeeniaga)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: interstitsiaalne kopsuhaigus (mõned juhud on olnud fataalsed)

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus (mis võivad kõik olla tõsised),

kõhukinnisus, kõhuvalu1 , mukosiit

1 Topotekaanist tingitud neutropeenia tüsistusena on kirjeldatud neutropeenilise koliidi

teket, sh surmaga lõppenud neutropeenilise koliidi juhtusid (vt lõik 4.4)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: alopeetsia

Sage: sügelus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: isutus (mis võib olla tõsine)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: infektsioon

Sage: sepsis2

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud surmajuhtumeid sepsise tõttu

(vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik, asteenia, väsimus

Sage: halb enesetunne

Väga harv: ekstravasatsioon3

3Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid on olnud kerged ega ole

üldjuhul vajanud eriravi.

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Harv: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt

lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused

hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised

Neutropeenia. Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5x109/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55 %

patsientidest, kusjuures selle kestus üle seitse päeva esines 20 %l ja kokku üldse 77%l patsientidest

(39 % keskmiselt kõigi kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon

16 %-l patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23 %l patsientidest (6 % keskmiselt kõigi kuuride

lõikes). Raske neutropeenia vallandus keskmiselt üheksandal päeval ning kestis keskmiselt seitse

päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitse päeva 11 %-l juhtudest kõigi kuuride kohta kokku.

Kliiniliste uuringute käigus ravitud kõigist patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui

ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11 %l (4 % kuuride lõikes) palavik ja 26 %l (9 % kuuride

lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5 %l kõigist ravitud patsientidest (1 % kuuride lõikes) sepsis (vt

lõik 4.4).

Trombotsütopeenia. Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 109/l) arenes 25 %l patsientidest (8 % kuuride

lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 109/l) 25 %-l patsientidest (15 %

kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkis keskmiselt 15. päeval ja kestis keskmiselt viis päeva.

Trombotsüütide ülekannet tehti 4 %-l juhtudel kõigi kuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga

seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud

harvad.

Aneemia. Mõõdukat või rasket vormi (Hb ≤8,0 g/dl) esines 37 %-l patsientidest (14 % kuuride lõikes).

Erütrotsüütide ülekannet tehti 52 %l patsientidest (21 % kuuride lõikes).

Mittehematoloogilised

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired, nagu

iiveldus (52 %), oksendamine (32 %), kõhulahtisus (18 %), kõhukinnisus (9 %) ja mukosiit (14 %).

Raske iivelduse (3. või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt

4, 3, 2 ja 1%.

Kerget kõhuvalu registreeriti 4 % patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25 % patsientidest väsimust ja 16 % asteeniat.

Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3 % ja 3 %.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30%l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15 %l

patsientidest.

Teised rasked patsientidel esinenud kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotuid või

võimalikult seotuid, olid isutus (12 %), halb enesetunne (3 %) ja hüperbilirubineemia (1%).

Harva täheldati ülitundlikkusreaktsioone, nagu lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised

reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4 % ja naha sügelust 1,5 % patsientidest.

4.9 Üleannustamine

Topotekaanil teadaolev antidoot puudub. Üleannustamise esmasteks komplikatsioonideks arvatakse

olevat luuüdi supressioon ja mukosiit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Teised antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX17.

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi

topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud

torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest

lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt

topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste

katkestuste teke.

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja

kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n=112 ja 114), oli ravile reageerinuid

(95% CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) ja keskmine aeg progresseerumiseni 19

nädalat versus 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral.

Keskmine üldine elulemus oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski

suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud

tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16 %. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise

keskmine aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv 3 kuu

jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10 %.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise

toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt

retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6.

ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91 % uuringu

plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete

tõttu vaid 3 %.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care)

(n=71) ainult BSC-ga (n=70) patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi

(keskmine aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse

topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei

olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist

paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani +

BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95 % CI: 0,45, 0,90). Topotekaani

+ BSC patsientidel oli keskmine elulemus 25,9 nädalat (95 % CI 18,3, 31,6) võrreldes 13,9 nädalaga

(95% CI 11,1, 18,6) ainult BSC puhul (p=0,0104).

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC

puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse

topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli

retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes

kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega

retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel

avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte

väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse HYCAMTIN’iga

Uuring 065; Uuring 396

Suukaudne topotekaan; Intravenoosne topotekaan; Suukaudne topotekaan; Intravenoosne topotekaan

(N = 52); (N = 54); (N = 153); (N = 151)

Keskmine elulemus (nädalad) (95 % CI) ; 32,3; 25,1; 33,0; 35,0

(26,3, 40,9); (21,1, 33,0); (29,1, 42,4); (31,0, 37,1)

Riskimäär; (95 % CI); 0,88 (0,59, 1,31); 0,88 (0,7, 1,11)

Ravivastuse sagedus (%) (95 % CI) ; 23,1; 14,8; 18,3; 21,9

(11,6, 34,5); (5,3, 24,3); (12,2, 24,4); (15,3, 28,5)

Ravivastuse sageduse erinevus (95 % CI)

8,3 (-6,6, 23,1); -3,6 (-12,6, 5,5)

Keskmine aeg haiguse progresseerumiseni (nädalad) (95 % CI)

14,9; 13,1; 11,9; 14,6

(8,3, 21,3); (11,6, 18,3); (9,7, 14,1); (13,3, 18,9)

Riskimäär (95 % CI); 0,90 (0,60, 1,35); 1,21 (0,96, 1,53)

N = ravitud patsientide koguarv.

CI = usaldusvahemik.

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, mis võrdles IV topotekaani tsüklofosfamiidi,

adriamütsiini (doksorubitsiini) ja vinkristiiniga (CAV) retsidiveerunud, ravile tundliku SCLC-ga

patsientidel, oli üldine ravile reageerimise sagedus 24,3 % topotekaani ja 18,3 % CAV grupi puhul.

Keskmine aeg haiguse progresseerumiseni oli sarnane kahes grupis (vastavalt 13,3 ja 12,3 nädalat).

Keskmine elulemus kahes grupis oli vastavalt 25,0 ja 24,7 nädalat. IV topotekaani elulemuse riskisuhe

CAV suhtes oli 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).

Topotekaanravile reageerimise sagedus kombineeritud väikerakk-kopsuvähi programmis (n=480) oli

20,2 % esimese rea ravile tundliku retsidiveerunud haigusega patsientidel. Keskmine elulemus oli 30,3

nädalat (95 % CI: 27,6, 33,4).

Refraktaarse SCLC-ga patsientidel (kes ei reageerinud esimese rea ravile) oli topotekaanravile

reageerimise sagedus 4,0 %.

Emakakaela kartsinoom

Günekoloogilise onkoloogia grupi poolt läbi viidud randomiseeritud, võrdlevas III faasi uuringus

(GOG 0179) võrreldi topotekaani ja tsisplatiini kombinatsiooni (n=147) ainult tsisplatiiniga (n=146)

histoloogiliselt kinnitatud püsiva, retsidiveerunud või IVB staadiumi emakakaela kartsinoomi ravis,

kus kirurgiline ja/või kiiritusravi ei osutunud sobivaks. Topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioon oli

üldise elulemuse suhtes statistiliselt oluliselt parem tsisplatiini monoteraapiast pärast kohandamist

vaheanalüüsi järgi (logaritmilise astaktesti p=0,033).

Tabel 2. Uuringu GOG-0179 tulemused

ITT populatsioon

Tsisplatiin 50 mg/m2 1. päeval iga 21 päeva järel ; Tsisplatiin 50 mg/m2 1. päeval + Topotekaan 0,75 mg/m2 ööpäevas kolmel päeval iga 21 päeva järel

Elulemus (kuud); (n= 146); (n = 147)

Mediaan (95 % usaldusvahemik); 6,5 (5,8, 8,8); 9,4 (7,9, 11,9)

Riskimäär (95 % usaldusvahemik); 0,76 (0,59-0,98)

Logaritmilise astaktesti p-väärtus; 0,033

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat mittesaanud patsiendid

Tsisplatiin; Topotekaan/tsisplatiin

Elulemus (kuud); (n= 46); (n = 44)

Mediaan (95 % usaldusvahemik); 8,8 (6,4, 11,5); 15,7 (11,9, 17,7)

Riskimäär (95 % usaldusvahemik); 0,51 (0,31, 0,82)

Eelnevat tsisplatiini kemoradioteraapiat saanud patsiendid

Tsisplatiin; Topotekaan/tsisplatiin

Elulemus (kuud); (n= 72); (n = 69)

Mediaan (95 % usaldusvahemik); 5,9 (4,7, 8,8); 7,9 (5,5, 10,9)

Riskimäär (95 % usaldusvahemik); 0,85 (0,59, 1,21)

Patsientide seas (n = 39), kellel tekkis retsidiiv 180 päeva jooksul pärast kemoradioteraapiat

tsisplatiiniga, oli keskmine elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 4,6 kuud (95 %

usaldusvahemik: 2,6, 6,1) ja tsisplatiini grupis 4,5 kuud (95 % usaldusvahemik: 2,9, 9,6); riskimäär

1,15 (0,59, 2,23). Pärast 180 päeva tekkinud retsidiiviga patsientide seas (n=102) oli keskmine

elulemus topotekaani pluss tsisplatiini grupis 9,9 kuud (95% usaldusvahemik: 7, 12,6) ja tsisplatiini

grupis 6,3 kuud (95 % usaldusvahemik: 4,9, 9,5); riskimäär 0,75 (0,49, 1,16).

Lapsed

Topotekaani uuriti ka lastel, kuid ohutuse ja efektiivsuse kohta on saadud vähe andmeid.

Avatud uuringus, kus osalesid retsidiveerunud või progresseeruva soliidtuumoriga lapsed (n = 108,

vanusevahemik: väikelapsed kuni 16-aastased), manustati topotekaani algannuses 2,0 mg/m2

30-minutilise infusioonina viiel päeval. Seda korrati iga 3 nädala järel kuni ühe aasta jooksul sõltuvalt

ravile reageerimisest. Tuumoriteks olid Ewingi sarkoom/primitiivne neuroektodermaalne tuumor,

neuroblastoom, osteoblastoom ja rabdomüosarkoom. Kasvajavastane aktiivsus leidis tõestust

peamiselt neuroblastoomiga patsientidel. Retsidiveerunud või refraktaarse soliidtuumoriga lastel oli

topotekaani toksilisus sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga. Selles uuringus said

nelikümmend kuus (43 %) patsienti G-CSF’i üle 192 (42,1 %) kuuri; kuuskümmend viis (60 %)

patsienti said erütrotsüütide massi ülekannet ja viiskümmend (46 %) trombotsüütide ülekannet

vastavalt üle 139 ja 159 kuuri (30,5 % ja 34,9 %). Refraktaarse soliidtuumoriga lastel läbiviidud

farmakokineetika uuringus määrati annust limiteeriva müelosupressiooni põhjal kindlaks maksimaalne

talutav annus 2,0 mg/m2/ööpäevas koos G-CSF’iga ja 1,4 mg/m2/ööpäevas ilma G-CSF’ita

kasutamisel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast topotekaani intravenoosset manustamist annustes 0,5…1,5 mg/m2 30-minutilise infusioonina

ööpäevas viie päeva jooksul täheldati topotekaanil kõrget plasmakliirensit 62 l/t (SD 22), mis vastab

ligikaudu 2/3-le maksa verevoolust. Topotekaanil oli ka suur jaotusruumala, umbes 132 l, (SD 57) ja

suhteliselt lühike poolväärtusaeg (2...3 tundi). Farmakokineetiliste parameetrite võrdlus ei osutanud

mingile farmakokineetika muutusele pärast 5-päevast annustamist. AUC suurenes ligikaudu

proportsionaalselt annuse suurendamisega. Topotekaani korduval igapäevasel manustamisel on ravimi

kuhjumine vähene või puudub ning korduvannuste manustamise järgselt puuduvad viited

farmakokineetika muutusele. Prekliinilised uuringud näitavad, et topotekaani seonduvus

plasmavalkudega oli vähene (35 %) ning jaotumine vererakkude ja plasma vahel küllaltki

homogeenne.

Topotekaani eliminatsiooni on inimesel uuritud ainult osaliselt. Topotekaani kliirens toimus peamiselt

laktoontsükli hüdrolüüsi kaudu, nii et moodustus avatud tsükliga karboksülaat.

Metabolism moodustab < 10% topotekaani eliminatsioonist. N-desmetüülmetaboliiti, millel oli

rakkudel baseeruvas analüüsis sarnane või väiksem aktiivsus kui topotekaanil, leidus uriinis, plasmas

ja roojas. Keskmine metaboliidi:topotekaani AUC suhe oli alla 10 % nii kogu topotekaani kui

topotekaanlaktooni puhul. Topotekaani O-glükuronisatsiooni metaboliit ja N-desmetüültopotekaan on

kindlaks tehtud uriinis.

Ravimiga seotud materjali üldine eliminatsioon pärast topotekaani viit ööpäevast annust oli 71…76 %

manustatud IV annusest. Ligikaudu 51 % eritus muutumatul kujul topotekaanina ja 3 % Ndesmetüültopotekaanina

uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18 % ja N-desmetüültopotekaanina

1,7 %. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7 % (vahemik 4-9%) kogu ravimiga

seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-Oglükuroniidi

sisaldus uriinis oli alla 2,0 %.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste

N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450

ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2CI9, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega

inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiini ja ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel

1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2 versus

21,3 l/h/m2 [n=9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl)

kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli umbes 30 % võrra

pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse

vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult umbes

10 %.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes

kontrollgrupiga võrreldes umbes 67 %-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg

pikenes ainult 14 % võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma

kliirens 34 %-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9

tunnilt 4,9 tunnini.

Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit

olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes

uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse tuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel

(vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus

vahemikku 1,4...2,4 mg/m2. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel

täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m2. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget

erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja

noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire

lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja

küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste

loomade viljakusele; kuid emastel täheldati superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset

loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Viinhape (E334)

Mannitool (E421)

Soolhape (E507)

Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei ole teada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaalid

3 aastat.

Lahustatud ja lahjendatud lahused

Valmislahus tuleb manustada koheselt pärast lahustamist, kuna see ei sisalda mingit antibakteriaalset

säilitusainet. Kui lahustamine ja lahjendamine on toimunud rangelt aseptilistes tingimustes (nt

laminaarkapis), tuleb lahus manustada infusiooni teel 12 tunni jooksul, kui seda hoitakse

toatemperatuuril, või 24 tunni jooksul, kui viaali säilitati pärast esmast avamist temperatuuril 2…8 °C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HYCAMTIN 1 mg on 5 ml I tüüpi flintklaasist viaalides, mis on suletud 13 mm hallist butüülkummist

korkide, 13 mm alumiiniumkinnitite ja plastmassist kattekorkidega.

HYCAMTIN 1 mg viaale on pakendis 1 või 5 tk.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HYCAMTIN 1 mg viaali sisu tuleb lahustada 1,1 ml steriilse süsteveega. Kuna viaal on täidetud 10 %

liiaga, sisaldab saadud kollast kuni kollakasrohelist värvi selge lahus 1 mg/ml topotekaani. Vastava

koguse lahustatud aine edasiseks lahjendamiseks tuleb kasutada kas 0,9 % naatriumkloriidi- või 5 %

glükoosilahust kuni lõpliku kontsentratsioonini 25…50 μg/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise

tavapäraseid protseduure:

- Personal tuleb õpetada ravimit lahustama.

- Rasedad peavad hoiduma selle ravimiga töötamisest.

- Töötajad, kes puutuvad vahetult kokku selle ravimiga, peavad kandma kaitseriietust, sh maski,

kaitseprille ja kindaid.

- Kõik manustamiseks või puhastamiseks tarvitatavad esemed, k.a kindad, tuleb asetada ohtlike

jäätmete hävitamise kottidesse ning tuhastada kõrgel temperatuuril. Vedelad jäätmed võib ära

uhta rohke veekogusega.

- Ravimi juhuslikul nahale või silma sattumisel tuleb vastavat kohta koheselt loputada suure

hulga veega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SmithKline Beecham Ltd, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Ühendkuningriik.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

1 mg viaalid :

5 viaali EU/1/96/027/004

1 viaal EU/1/96/027/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12/11/1996

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 12/11/2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel