Humira

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Humira 40 mg/0,8 ml süstelahus pediaatriliseks kasutamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

0,8 ml üheannuseline viaal sisaldab 40 mg adalimumabi.

Adalimumab on rekombinantne inimese monoklonaalne antikeha, mis on ekspresseeritud hiina

hamstri munasarjarakkudel.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Läbipaistev süstelahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Juveniilne polüartikulaarne idiopaatiline artriit

Humira on kombinatsioonis metotreksaadiga näidustatud aktiivse polüartikulaarse juveniilse

idiopaatilise artriidi raviks lastel ja noorukitel vanuses 4...17 eluaastat, kelle ravivastus ühele või

enamale haigust moduleerivale antireumaatilisele ravimile (DMARD) on olnud ebapiisav. Humira’t

võib manustada monoteraapiana juhul kui esineb intolerantsus metotreksaadi suhtes või kui ravi

jätkamine metotreksaadiga ei ole kohane (monoteraapia efektiivsuse kohta vt lõik 5.1). Humira’t ei ole

uuritud alla 4-aastastel lastel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Humira-ravi peab alustama ja läbi viima polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi diagnoosimise

ja ravi kogemusega eriarstide järelevalve all. Humira-ravi saavatele patsientidele tuleb anda

spetsiaalne infokaart.

Pärast õige süstimistehnika omandamist võivad patsiendid Humira’t ise süstida, kui arst seda lubab

ning vajadusel tagatakse meditsiiniline jälgimine.

Pediaatriline populatsioon

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit

Humira’t ei ole uuritud noorematel kui 4-aastastel lastel. Humira ravi kohta vähem kui 15 kg

kaaluvatel pediaatrilistel patsientidel on olemas piiratud andmed.

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (4…12-aastased)

Soovitatav Humira annus polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele vanuses

4…12 eluaastat on 24 mg/m2 kehapinna kohta kuni maksimaalse üksikannuseni 40 mg adalimumabi,

mis manustatakse igal teisel nädalal nahaaluse süstena. Süstitav kogus valitakse vastavalt patsiendi

pikkusele ja kehakaalule (Tabel 1).

Tabel 1. Humira annus milliliitrites (ml) pikkuse ja kehakaalu järgi

polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga lastel

Pikkus Kehakaal (kg)

(cm) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

80 0,2 0,3 0,3 0,3

90 0,2 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4

100 0,3 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5

110 0,3 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6

120 0,3 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7

130 0,4 0,4 0,5 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7

140 0,4 0,4 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8*

150 0,5 0,5 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,7 0,8* 0,8*

160 0,5 0,5 0,6 0,6 0,7 0,7 0,7 0,8* 0,8* 0,8* 0,8*

170 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 0,8*

180 0,6 0,7 0,7 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 0,8* 0,8*

*Maksimaalne üksikannus on 40 mg (0,8 ml)

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (13…17-aastased):

13…17-aastastele noorukitele manustatakse annus 40 mg igal teisel nädalal sõltumata kehapindalast.

40 mg täisannuse manustamiseks on saadaval ka 40 mg pen ja 40 mg eeltäidetud süstel.

Olemasolevad andmed näitavad, et kliiniline vastus saavutatakse tavaliselt pärast 12-nädalast ravi. Kui

patsiendil ei ole selle aja jooksul ravivastust tekkinud, tuleb ravi jätkamist hoolikalt kaaluda.

Neeru- ja/või maksafunktsiooni häired

Nendel patsientidel ei ole Humira kasutamist uuritud, mistõttu ei saa annustamissoovitusi anda.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Aktiivne tuberkuloos või muud rasked infektsioonid nagu sepsis ja oportunistlikud infektsioonid (vt

lõik 4.4).

Mõõdukas ja raske südamepuudulikkus (NYHA klass III/IV) (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infektsioonid

TNF-blokaatoreid võtvad patsiendid on vastuvõtlikumad tõsistele infektsioonidele. Kopsufunktsiooni

kahjustus võib suurendada riski infektsioonide arenemiseks. Seetõttu tuleb patsiente enne ja pärast

Humira-ravi ning selle ajal hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas tuberkuloosi suhtes. Kuna

adalimumabi eliminatsioon võib kesta kuni viis kuud, peab jälgimine jätkuma kogu selle perioodi

kestel.

Ravi Humira’ga ei tohi alustada patsientidel, kellel esinevad ägedad infektsioonid (sealhulgas

kroonilised või lokaliseerunud infektsioonid), kuni kontroll nende üle on saavutatud. Patsiente, kellel

on olnud kokkupuuteid tuberkuloosiga või kes on reisinud tuberkuloosi või endeemiliste mükooside

nagu histoplasmoos, koktsidioidomükoos, blastomükoos, kõrge riskiga piirkondades, tuleb Humiraravi

riski ja kasu suhet enne ravi alustamist kaaluda (vt Muud oportunistlikud infektsioonid).

Hoolega tuleb jälgida ning teostada täielik diagnostiline hindamine patsientidele, kellel tekib Humiraravi

ajal uus infektsioon. Kui patsiendil ilmneb uus raskekujuline infektsioon või sepsis, tuleb Humira

manustamine katkestada ning alustada seentevastase raviga, kuni kontrolli saavutamiseni infektsiooni

üle. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Humira kasutamist patsientidel, kellel on anamneesis

retsidiveeruv infektsioon või haigused, mis võivad luua eelsoodumuse infektsioonide tekkeks, sh

samaaegne immuunsupressiivsete ravimite kasutamine.

Humira kasutamise ajal on kirjeldatud raskeid infektsioone, sepsist, tuberkuloosi ja teisi

oportunistlikke infektsioone, sealhulgas surmajuhte.

Rasked infektsioonid:

Humira’t saavatel patsientidel on teatatud tõsistest infektsioonidest, sh sepsisest, mis tulenes

bakteriaalsest, mükobakteriaalsest, invasiivsest seen-, parasiit-, viirus- või mõnest teisest

oportunistlikust infektsioonist nagu listerioos ja pneumotsüstiit.

Teised tõsised infektsioonid kliinilistest uuringutest olid ka kopsupõletik, püelonefriit, septiline artriit

ja septitseemia. Infektsioonidega on seostatud hospitaliseerimise ja surmajuhte.

Tuberkuloos:

Humira’t saanud patsientidel on täheldatud tuberkuloosi. Tuleks märkida, et enamikel juhtudel oli

tegemist kopsuvälise ehk dissemineerunud tuberkuloosiga.

Enne Humira-ravi alustamist tuleb kõiki patsiente uurida nii aktiivse kui inaktiivse (latentse)

tuberkuloosi suhtes. See peab sisaldama põhjaliku patsiendi meditsiinilise anamneesi võtmist koos

küsimustega põetud tuberkuloosi või võimaliku eelneva kokkupuute kohta aktiivse tuberkuloosiga

patsientidega ning eelneva ja/või praeguse immuunsupressiivse ravi kohta. Kõigile patsientidele tuleb

teha vajalikud sõeluuringud, näiteks tuberkuliintest ja röntgenülesvõte rindkerest (kehtida võivad

kohalikud soovitused). Need uuringud soovitatakse kirja panna patsiendi infokaardile. Arstidele tuleb

meelde tuletada valenegatiivse tuberkuliintesti ohtu, eriti raskesti haigetel või immuunpuudulikkusega

patsientidel.

Aktiivse tuberkuloosi diagnoosimisel ei tohi Humira-ravi alustada (vt lõik 4.3).

Kui patsiendil kahtlustatakse latentset tuberkuloosi, tuleb konsulteerida tuberkuloosi ravis kogemust

omava arstiga. Kõikide alltoodud olukordade puhul tuleb Humira ravi kasu/riski suhet väga hoolikalt

kaaluda.

Inaktiivse („latentse”) tuberkuloosi diagnoosimisel tuleb enne Humira-ravi alustamist rakendada

tuberkuloosivastast ravi vastavalt kohalikele soovitustele.

Sellistel patsientidel, kellel on mitmed või olulised tuberkuloosi riskifaktorid ja kelle latentse

tuberkuloosi diagnoosimise testi vastus on olnud negatiivne, tuleb kaaluda tuberkuloosivastase ravi

läbiviimist enne ravi alustamist Humira’ga.

Tuberkuloosivastase ravi läbiviimist enne ravi alustamist Humira’ga tuleb samuti kaaluda patsientidel,

kellel on anamneesis latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle puhul ravikuuri läbimine pole kinnitust

leidnud. Mõnedel patsientidel, keda on ravitud latentse või aktiivse tuberkuloosi vastaste ravimitega,

on ravi käigus arenenud välja aktiivne tuberkuloos.

Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole juhul, kui Humira-ravi ajal või pärast seda

tekivad tuberkuloosile viitavad nähud/sümptomid (nt püsiv köha, kõhnumine/kaalulangus, subfebriilne

palavik).

Teised oportunistlikud infektsioonid:

Humira’t saavatel patsientidel on täheldatud oportunistlikke infektsioone, sh invasiivseid

seeninfektsioone. Neid infektsioone ei ole TNF-blokaatoreid võtvatel patsientidel järjekindlalt

tuvastatud ning see põhjustas viivitusi sobivas ravis, lõppedes mõnikord surmaga.

Patsientidel, kellel tekivad nähud ja sümptomid, nagu halb enesetunne, kaalukadu, higistamine, köha,

düspnoe ja/või pulmonaalne infiltraat või teised tõsised süsteemsed haigused, koos või ilma kaasuva

šokita, tuleks kahtlustada invasiivset seeninfektsiooni ning Humira manustamine tuleks koheselt

lõpetada. Diagnoosimine ja empiirilise seentevastase ravi alustamine peab toimuma koostöös arstiga,

kellel on kogemus invasiivsete seeninfektsioonidega patsientide ravimisel.

Hepatiit B reaktivatsioon

Hepatiit B reaktivatsiooni on esinenud patsientidel, kes on selle viiruse kroonilised kandjad, kui nad

saavad TNF-antagoniste, sh Humira’t. Mõned juhud on olnud letaalse lõppega. Patsiente, kellel on

HBV infektsiooni risk tuleb enne Humira-ravi hinnata HBV infektsioonile eelnevate tõendite suhtes.

Humira-ravi vajavaid HBV kandjaid tuleb kogu ravi jooksul ja mõne kuu jooksul pärast ravi lõppu

hoolikalt jälgida aktiivse HBV infektsiooni nähtude ja sümptomite suhtes. Puuduvad piisavad andmed

samaaegselt viirusevastast ja TNF-antagonisti ravi saavate patsientide ravimise kohta vältimaks HBV

reaktivatsiooni. Patsientidel, kellel areneb HBV reaktivatsioon, tuleb Humira-ravi katkestada ja

alustada efektiivset viirusevastast ravi koos sobiva toetava raviga.

Neuroloogilised reaktsioonid

TNF-antagonistide (sealhulgas Humira) kasutamist on harvadel juhtudel seostatud kesknärvisüsteemi

demüeliniseeriva haiguse, sh hulgiskleroosi, ja perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haiguse, sh

Guillaini-Barré sündroomi, kliiniliste sümptomite ja/või röntgenleiu uue avaldumise või

süvenemisega. Arstid peavad ettevaatusega kaaluma Humira kasutamist olemasoleva või hiljuti

avaldunud kesk- või perifeerse närvisüsteemi demüeliniseeriva haigusega patsientidel.

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes ei ole Humira subkutaanse manustamise puhul kirjeldatud raskekujulisi

allergilisi reaktsioone. Humira’ga seotud kergemaid allergilisi reaktsioone täheldati kliinilistes

uuringutes harva. Turustamisjärgselt on Humira manustamisele järgnevatest tõsistest allergilistest

reaktsioonidest, sh anafülaksiast, teateid olnud väga harva. Anafülaktilise reaktsiooni või muu raske

allergilise reaktsiooni tekkimisel tuleb Humira manustamine koheselt lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Süstla nõelakaitse sisaldab looduslikku kummit (lateks). See võib lateksile tundlikel patsientidel

põhjustada raskeid allergilisi reaktsioone.

Immunosupressioon

Uuringus, mille käigus Humira’t manustati 64 reumatoidartriidiga patsiendile, ei leitud hilist tüüpi

ülitundlikkuse pärssimist, immuunglobuliinide taseme langust või efektor T-, B-, ning NK-rakkude,

monotsüütide/makrofaagide ja neutrofiilide hulga muutust.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Kontrollitud arvus TNF-antagonistidega teostatud kliinilistes uuringutes täheldati TNF-antagonisti

saavate patsientide hulgas rohkem pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas lümfoomijuhte võrreldes

kontrollpatsientidega. Siiski oli nende juhtude esinemissagedus harv. Turustamisjärgselt on teatatud

leukeemia juhtudest patsientidel, kes said ravi TNF-antagonistiga. Pikaajalise, kõrge aktiivsusega,

põletikulise reumatoidartriidiga patsientidel on suurenenud risk lümfoomi või leukeemia tekkeks, mis

komplitseerib riski hindamist. Praeguste teadmiste juures ei saa TNF-antagonistidega ravitud

patsientidel lümfoomide, leukeemia ja teiste pahaloomuliste kasvajate võimalikku tekkeriski välistada.

TNF-antagonistidega, sh adalimumabiga ravitud (ravi algus vanuses ≤ 18 aastat) laste, noorukite ja

noorte täiskasvanute (kuni 22-aastaste) seas on turustamisjärgselt teatatud pahaloomulistest

kasvajatest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Ligikaudu pooltel juhtudel oli tegemist lümfoomiga.

Ülejäänud juhud esindasid hulka erinevaid pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas harvaesinevaid

pahaloomulisi kasvajaid, mis tavaliselt kaasnevad immunosupressiooniga. TNF-antagonistidega

ravitud lastel ja noorukitel ei saa välistada riski pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Turustamisjärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva tuvastatud hepatospleenilist Trakklümfoomi.

See harvaesinev T-rakklümfoom kulgeb väga agressiivselt ning on harilikult letaalse

lõpuga. Humiraga koos on hepatospleeniline T-rakklümfoom mõnikord ilmnenud noortel täiskasvanud

patsientidel, keda on ravitud samaaegselt asatiopriini või 6-merkaptopuriiniga, mida kasutatakse

Crohn’i tõve puhul. Ei saa välistada hepatospleenilise T-rakklümfoomi teket patsientidel, keda

ravitakse Humira’ga (vt lõik 4.8).

Uuringuid, kuhu oleksid kaasatud patsiendid pahaloomulise kasvajaga anamneesis või ravi

patsientidel, kellel on Humira-ravi jätkamisel tekkinud pahaloomuline kasvaja, ei ole läbi viidud.

Seega tuleb nendel patsientidel kaaluda Humira-ravi erilise ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kõikidel patsientidel, eriti patsientidel, kellel on anamneesis ulatuslik immunosupressiivne ravi või

psoriaasiga patsientidel, keda on ravitud PUVA’ga, tuleb kontrollida mittemelanoomset nahavähki

enne ravi alustamist ning ravi ajal Humira’ga.

Uurimuslikus kliinilises katses, kus hinnati teise TNF-i pärssiva ravimi, infliksimabi, kasutamist,

täheldati mõõduka kuni raske kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (COPD) patsientidel rohkem

pahaloomulisi kasvajaid (peamiselt kopsu- või pea- ja kaelapiirkonnas) infliksimab-ravi saanud

patsientide hulgas võrreldes kontrollgrupiga. Kõik patsiendid olid minevikus rohkelt suitsetanud.

Seetõttu peab olema ettevaatlik TNF-antagonisti määramisel kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega

patsientidele ning patsientidele, kellel pahaloomuliste kasvajate tekkeoht on suurenenud rohke

suitsetamise tõttu.

Hematoloogilised reaktsioonid

TNF-antagonistidega seoses on olnud teateid pantsütopeenia, sh aplastilise aneemia, harvadest

juhtudest. Humira’ga seoses on teatatud hematoloogilise süsteemi kõrvaltoimetest, sh meditsiiniliselt

olulisest tsütopeeniast (nt trombotsütopeenia, leukopeenia). Kõikidel Humira’t kasutavatel patsientidel

tuleb soovitada otsida kohest meditsiinilist abi, kui neil ilmnevad vere düskraasiatele viitavad nähud ja

sümptomid (nt püsiv palavik, verevalumid, veritsemine, kahvatus). Humira-ravi lõpetamist tuleks

kaaluda tõendatud märkimisväärsete hematoloogiliste kõrvalekalletega patsientidel.

Vaktsineerimised

Uuringus, kus 226 reumatoidartriidiga täiskasvanud patsiendile manustati adalimumabi või platseebot,

täheldati sarnaseid antikeha vastuseid nii standardse 23-valentse pneumokoki vaktsiini kui trivalentse

gripiviiruse vaktsiini manustamisel. Puuduvad andmed elusvaktsiinidest lähtuvate infektsioonide

sekundaarse ülekande kohta patsientidel, kellele manustatakse Humira’t.

On soovitatav, et polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele teostatakse võimaluse

korral kõik immuniseerimised vastavalt kehtivale immuniseerimise juhendile, enne Humira’ga ravi

alustamist.

Patsientidele, kes kasutavad Humira’t, võib samaaegselt manustada ka vaktsiine (v.a elusvaktsiine).

Südame paispuudulikkus

Ühe teise TNF-antagonistiga teostatud kliinilises uuringus on täheldatud südame paispuudulikkuse

süvenemist ja südame paispuudulikkusest tingitud suremuse tõusu. Ka Humira’t saavatel patsientidel

on olnud teateid südame paispuudulikkuse süvenemise juhtudest. Kerge südamepuudulikkusega

(NYHA klass I/II) patsientidel peab Humira’t kasutama ettevaatusega. Mõõduka või raske

südamepuudulikkuse korral on Humira vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Humira-ravi tuleb katkestada

patsientidel, kellel ilmnevad südame paispuudulikkuse uued või raskemad sümptomid.

Autoimmuunprotsessid

Ravi Humira’ga võib põhjustada autoantikehade teket. Pikaajalise Humira-ravi mõju

autoimmuunhaiguste tekkele ei ole teada. Kui patsiendil tekivad pärast Humira kasutamist sümptomid,

mis viitavad luupusetaolisele sündroomile ja patsiendil on tekkinud antikehad kaheahelalise DNA

suhtes, tuleb Humira-ravi katkestada (vt lõik 4.8).

TNF-antagonistide ja anakinra samaaegne manustamine

Anakinra ja teise TNF-antagonisti, etanertsepti, samaaegsel kasutamisel täheldati kliinilistes

uuringutes raskekujulisi infektsioone; täiendavat kliinilist kasu võrreldes etanertsepti eraldi

manustamisega ei ilmnenud. Etanertsepti ja anakinra kombinatsioonravi korral nähtud kõrvaltoimete

iseloomu tõttu võib sarnane toksilisus tekkida anakinra ja teiste TNF-antagonistide kombinatsiooni

kasutamisel. Seetõttu ei soovitata adalimumabi ja anakinrat omavahel kombineerida.(Vt lõik 4.5).

TNF-antagonistide ja abatacepti samaaegne manustamine.

Samaaegset TNF-antagonistide ja abatacepti manustamist on seostatud suurenenud infektsioonide

tekkeriskiga, sh tõsiste infektsioonide tekkega, ilma suurenenud kliinlise kasuta, võrreldes ainult TNFantagonistide

manustamisega. Humira ja abatacepti kombineerimine ei ole soovitatav. (Vt lõik 4.5).

Kirurgia

Kogemus kirurgiliste protseduuride ohutusest Humira’ga ravitud patsientidel on piiratud. Kirurgilise

protseduuri planeerimisel tuleb arvesse võtta adalimumabi pikka poolväärtusaega. Patsienti, kes vajab

operatsiooni Humira-ravi ajal, tuleb hoolikalt infektsioonide suhtes jälgida ja kasutada kohaseid

meetmeid. Kogemus käimasoleva artroplastiaga Humira’t saavate patsientide ohutusest on piiratud.

Peensoole obstruktsioon

Crohni tõve vastase ravi ebaõnnestumine võib viidata fikseerunud fibrootilise striktuuri olemasolule,

mis võib vajada kirurgilist ravi. Olemasolevad andmed viitavad sellele, et Humira ei halvenda ega

põhjusta striktuure.

Kasutamine eakatel

HUMIRA’ga ravitud isikute seas oli tõsiste infektsioonide esinemissagedus üle 65-aastastel suurem

(3,9%) kui alla 65-aastastel (1,4%). Mõned juhud lõppesid surmaga. Eakate ravimisel tuleb pöörata

erilist tähelepanu infektsiooniriskile.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Reumatoidartriidi, polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja psoriaatilise artriidiga patsientidel

on uuritud Humira kasutamist nii monoteraapiana kui koos metotreksaadiga. Kui Humira’t kasutati

koos metotreksaadiga, oli antikehade teke väiksem võrreldes Humira monoteraapiaga. Humira

manustamine ilma metotreksaadita viis antikehade suurema tekke, adalimumabi kliirensi suurenemise

ja efektiivsuse vähenemiseni (vt lõik 5.1).

Humira ja anakinra kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „TNF-antagonistide ja anakinra

samaaegne manustamine“).

Humira ja abatacepti kombinatsioon ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 „TNF-antagonistide ja abatacepti

samaaegne manustamine“).

4.6 Rasedus ja imetamine

Puuduvad kliinilised andmed Humira kasutamise kohta rasedatel.

Ahvidega teostatud arengutoksilisuse uuringus ei ilmnenud toksilist toimet emasloomale,

embrüotoksilisust ega teratogeensust. Puuduvad prekliinilised andmed adalimumabi postnataalse

toksilisuse ja toime kohta viljakusele (vt lõik 5.3).

TNFα inhibeerimise tõttu võib raseduse ajal manustatud adalimumab mõjutada normaalseid

immuunreaktsioone vastsündinul. Adalimumabi ei tohi raseduse ajal kasutada. Fertiilses eas naised

peavad kasutama adekvaatseid rasestumisvastaseid vahendeid rasedusest hoidumiseks ning jätkama

nende kasutamist vähemalt viie kuu jooksul pärast viimast Humira-ravi.

Ei ole teada, kas adalimumab eritub rinnapiima või imendub pärast sissevõtmist süsteemselt.

Rinnaga toitmine ei ole lubatud vähemalt viie kuu jooksul pärast viimast Humira-ravi, kuna inimese

immuunglobuliinid erituvad rinnapiima.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Humira võib omada vähest mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Pärast Humira

manustamist võib tekkida peapööritus ja nägemine halveneda (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Humira’t uuriti 6728 patsiendil kontrollitud ja avatud uuringutes kuni 60 kuu kestel. Need uuringud

hõlmasid lühi- ja pikaajalise reumatoidartriidiga, polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga

ning samuti psoriaatilise artriidiga, anküloseeriva spondüliidiga, Crohni tõvega ja psoriaasiga

patsiente. Tabelis 2 toodud andmed põhinevad kontrollitud uuringutel ning hõlmavad 4419 Humira’t

ja 2552 kontrollitud perioodi kestel platseebot või aktiivset komparaatorit saanud patsienti ning

spontaanseid teateid.

Kesksete uuringute kontrollitud topeltpimefaasis katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 4,5% Humira ja

4,5% kontrollgrupi patsientidest.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on infektsioonid (nagu nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede

infektsioonid ja sinusiit), süstekoha reaktsioonid (erüteem, sügelus, verevalum, valu või turse),

peavalu ja lihas-skeleti valu.

Humira kasutamisel on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. TNF-antagonistid nagu Humira mõjutavad

immuunsüsteemi ja nende kasutamine võib mõjutada keha kaitsevõimet infektsioonide ja vähi suhtes.

Humira kasutamisel on samuti teatatud surmaga lõppevatest ja eluohtlikest infektsioonidest (sh sepsis,

oportunistlikud infektsioonid ja tuberkuloos), HBV reaktiveerumisest ja mitmesugustest

vähkkasvajatest (sh leukeemia, lümfoom ja hepatospleeniline T-rakklümfoom).

Samuti on teatatud tõsistest hematoloogilistest, neuroloogilistest ja autoimmuunreaktsioonidest.

Sealhulgas harva pantsütopeeniast, aplastilisest aneemiast, tsentraalse ja perifeerse demüelinisatsiooni

juhtudest ning luupusest, luupuse laadsetest seisunditest ja Stevensi-Johnsoni sündroomist.

Kõrvaltoimed polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga pediaatrilistel patsientidel

Üldiselt olid kõrvaltoimed pediaatrilistel patsientidel tüübilt ja esinemissageduselt sarnased

täiskasvanud patsientidel esinevatele.

Järgnev kõrvaltoimete nimekiri tabelis 2 põhineb kliiniliste uuringute infol ja turustamisjärgsel

kogemusel ning on organsüsteemide ja esinemissageduse (väga sage ≥ 1/10; sage ≥ 1/100 kuni < 1/10;

aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni ≤ 1/100, harv < 1/10000 kuni < 1/1000 ja teadmata – ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel) järgi toodud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras. Kaasatud on kõrgeim sagedus erinevatel näidustustel kasutamise

hulgast. Tärn (*) on organsüsteemi klassi tulbas, kui lisainformatsioon on toodud mujal lõikudes 4.3,

4.4 ja 4.8.

Uuringud* Sage koagulatsiooni- ja veritsushäired (sealhulgas

aktiveeritud osalise tromboplastiini aja

pikenemine),

positiivne autoantikehade test (sealhulgas DNA

kaksikheeliksi antikeha),

laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse tõus veres

Vigastus ja mürgistus Sage halvenenud kuulmine

* lisainformatsioon on toodud mujal lõikudes 4.3, 4.4 ja 4.8

** sealhulgas avatud jätku-uuringud

1) sealhulgas spontaansed teated

Süstekoha reaktsioonid

Kesksetes kontrollitud uuringutes tekkisid süstekoha reaktsioonid (punetus ja/või sügelus, verejooks,

valu või turse) 15% Humira-ravi saanud patsientidest, võrreldes 9%-ga platseebo või aktiivse kontrolli

puhul. Süstekoha reaktsioonide tõttu ei olnud üldjuhul vaja ravi katkestada.

Infektsioonid

Kesksetes kontrollitud uuringutes oli infektsiooni esinemissagedus Humira patsientidel 1,50 patsientaasta

kohta ja platseebo ning aktiivse kontroll-raviga patsientidel 1,42 patsient-aasta kohta.

Infektsioonid olid põhiliselt nasofarüngiit, ülemiste hingamisteede infektsioonid ja sinusiit. Enamik

patsiente jätkas Humira-ravi pärast infektsiooni taandumist.

Raskete infektsioonide esinemissagedus oli Humira puhul 0,03 patsient-aasta kohta ja platseebo ning

aktiivse kontroll-ravi puhul 0,03 patsient-aasta kohta.

Kontrollitud ja avatud Humira-uuringutes on olnud teateid rasketest infektsioonidest (sh harva

fataalsed infektsioonid): tuberkuloosijuhud (sh miliaarsed ja ekstrapulmonaarsed lokatsioonid) ja

invasiivsed oportunistlikud infektsioonid (nt dissemineerunud või ekstrapulmonaalne histoplasmoos,

blastomükoos, koktsidioidomükoos, pneumotsüstiit, kandidoos aspergilloos ja listerioos). Enamik

tuberkuloosijuhte ilmnes esimese kaheksa kuu jooksul pärast ravi alustamist ja need võivad

peegeldada latentse haiguse uut puhangut.

Pahaloomulised kasvajad ja lümfoproliferatiivsed haigused

Pahaloomulisi kasvajaid ei leitud 171 patsiendil 192,5 raviaasta käigus Humira uuringus juveniilse

idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Humira kesksete uuringute kontrollitud osades, kestusega vähemalt 12 nädalat, täheldati mõõduka

kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga, psoriaatilise artriidiga, anküloseeriva spondüliidiga, Crohni

tõve ja psoriaasiga patsientidel pahaloomulisi kasvajaid (v.a lümfoom või mittemelanoom nahavähk)

sagedusega (95%-usaldusvahemik) 6,6 juhtu (4,0; 10,8) 1000 patsientaasta kohta 3917 Humira’t

saanud patsiendi hulgas versus 4,2 juhtu (1,8; 10,1) 1000 patsientaasta kohta 2247 kontrollgrupi

patsiendi hulgas (keskmine ravikestus oli Humira’t saanud patsientidel 5,6 kuud ja kontrollgrupis 4,0

kuud). Mittemelanoom nahavähkide esinemissagedus (95%-usaldusvahemik) oli 9,9 juhtu (6,6; 14,8)

1000 patsientaasta kohta Humira’t saanud patsientidel ja 2,5 juhtu (0,8; 7,9) 1000 patsientaasta kohta

kontrollgrupi patsientidel. Nendest nahavähkidest täheldati lamerakulisi kartsinoome

esinemissagedusega (95%-usaldusvahemik) 2,5 juhtu (1,1; 5,5) 1000 patsientaasta kohta Humira’t

saanud patsientidel ja 0,8 (0,1; 6,0) juhtu 1000 patsientaasta kohta kontrollgrupi patsientidel.

Lümfoomide esinemissagedus (95%-usaldusvahemik) oli 0,8 juhtu (0,2; 3,3) 1000 patsientaasta kohta

Humira’t saanud patsientidel ja 0,8 juhtu (0,1; 6,0) 1000 patsientaasta kohta kontrollgrupi patsientidel.

Kui kombineerida kontrollitud osad nendest kliinilistest uuringutest ja käimasolevast ja lõpetatud

laiendatud avatud uuringust, mille keskmiseks kestuseks on ligikaudu 3,4 aastat ja mis hõlmab 4954

patsienti ning mille ravikestus ületab 21021 patsientaastat, on pahaloomuliste kasvajate (v.a

lümfoomid või mittemelanoom nahavähid) esinemissageduseks ligikaudu 9,1 juhtu 1000 patsientaasta

kohta. Mittemelanoom nahavähkide esinemissagedus on ligikaudu 10,1 juhtu 1000 patsientaasta kohta

ja lümfoomide esinemissagedus ligikaudu 1,1 juhtu 1000 patsientaasta kohta.

Peamiselt reumatoidartriidiga patsientidel põhinevate turustamisjärgsete kogemuste (jaanuarist 2003)

põhjal on pahaloomuliste kasvajate (v.a lümfoom või mittemelanoom nahavähk) esinemissagedus

ligikaudu 1,7 juhtu 1000 patsientaasta kohta. Mittemelanoom nahavähkide ja lümfoomide

esinemissagedused on vastavalt ligikaudu 0,2 ja 0,4 juhtu 1000 patsientaasta kohta (vt lõik 4.4).

Turustamisjärgselt on adalimumabiga ravitud patsientidel harva teatatud hepatospleenilise Trakklümfoomi

esinemisest (vt lõik 4.4).

Autoantikehad

Autoantikehade leidu seerumiproovides uuriti reumatoidartriidi uuringutes I…V mitmel ajahetkel.

Nendes uuringutes täheldati 24. nädalal antinukleaarsete antikehade positiivseid tiitreid 11,9%

Humira’t saanud ja 8,1% platseebot ja kontroll-ravi saanud patsientidest, kellel oli olnud negatiivne

lähteväärtus. Kahel Humira’ga ravitud patsiendil 3441-st kõigist reumatoidartriidi ja psoriaatilise

artriidi uuringutes ravitud patsientidest ilmnesid esmaselt tekkinud luupusetaolisele sündroomile

viitavad kliinilised nähud. Patsiendid paranesid pärast ravi ärajätmist. Ühelgi patsiendil ei tekkinud

luupusnefriiti ega kesknärvisüsteemi sümptomeid.

Maksaensüümide tõusud

Reumatoidartriidi kliinilised uuringud: reumatoidartriidi kontrollitud kliinilistes uuringutes (RA

uuringud I…IV) olid ALAT tõusud adalimumabi või platseebot saavatel patsientidel sarnased.

Varajase reumatoidartriidiga patsientidel (haiguse kestus vähem kui 3 aastat) (RA uuring V) olid

ALAT tõusud sagedasemad kombinatsioonravi korral (Humira/metotreksaat), võrreldes metotreksaatvõi

Humira monoteraapiaga. JIA uuringus olid leitud vähesed transaminaaside taseme tõusud väikesed

ning sarnased platseebot ja adalimumabi saanud patsientide vahel ja esinesid peamiselt

kombinatsioonis metotreksaadiga.

Psoriaatilise artriidi kliinilised uuringud: ALAT tõusud olid sagedasemad psoriaatilise artriidiga

patsientidel (PsA uuringud I…II), võrreldes reumatoidartriidi kliiniliste uuringute patsientidega.

Kõikides reumatoidartriidi, polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidi ja psoriaatilise artriidi

uuringutes olid suurenenud ALAT-ga patsiendid asümptomaatilised ning enamik tõuse olid pöörduvad

ja lahenesid ravi jätkudes.

Crohni tõve kliinilised uuringud: kontrollitud kliinilistes uuringutes olid ALAT tõusud adalimumabi

või platseebot saavatel patsientidel sarnased.

Psoriaasi kliinilised uuringud: kontrollitud psoriaasi kliinilistes uuringutes oli ALAT taseme tõus

patsientidel sarnane patsientidega, kes võtsid adalimumabi või platseebot.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud annust piiravat toksilisust. Suurim uuritud annus on olnud

korduvalt veeni manustatud 10 mg/kg, mis on ligikaudu 15-kordne soovitatav annus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed immuunsupressiivsed ained, ATC-kood: L04AB04

Toimemehhanism

Adalimumab seondub spetsiifiliselt TNF-iga ja neutraliseerib TNF-i bioloogilise funktsiooni,

blokeerides selle koostoime p55 ja p75 rakupinna TNF-retseptoritega.

Adalimumab moduleerib ka TNF-i poolt indutseeritud või reguleeritud bioloogilisi reaktsioone,

sealhulgas leukotsüütide migratsiooni eest vastutavate adhesioonimolekulide taseme muutusi (ELAM-

1, VCAM-1 ja ICAM-1: IC50 = 0,1...0,2 nM).

Farmakodünaamilised toimed

Reumatoidartriidiga patsientidel täheldati pärast Humira-ravi ägeda faasi põletikunäitajate

(C-reaktiivne valk (CRV) ja erütrotsüütide settereaktsioon (ESR)) ning seerumi tsütokiinide (IL-6)

kiiret langust võrreldes lähteväärtustega. Pärast Humira manustamist vähenes ka kõhre lagunemise

eest vastutavat kudede remodelleerumist põhjustavate maatriks-metalloproteinaaside (MMP-1 ja

MMP-3) sisaldus seerumis. Humira-ravi saanud patsientidel paranesid tavaliselt kroonilise põletiku

verenäitajad.

Crohni tõvega patsientidel täheldati CRV taseme kiiret langust, nagu ka põletikumarkereid sisaldavate

rakkude hulga vähenemist käärsooles, sh. TNFα taseme märkimisväärset langust. Soole limaskesta

endoskoopiline uuring on näidanud limaskesta paranemist adalimumabiga ravitud patsientidel.

CRV taseme kiiret langust täheldati ka polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel.

Kliinilised uuringud

Polüartikulaarne juveniilne idiopaatiline artriit (JIA)

Humira ohutust ja tõhusust hinnati multitsentrilises randomiseeritud topeltpimedas paralleelgrupiuuringus

171-l polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga lapsel (vanuses 4...17 eluaastat).

Avatud uuringu algusfaasis (OL LI) jagati patsiendid kahte gruppi: MTX (metotreksaadiga) ravitavad

ja mitte-MTXravitavad. Mitte-MTX ravigrupi patsiendid kas ei olnud üldse varem saanud MTX-ravi

või olid lõpetanud ravi metotreksaadiga vähemalt kaks nädalat enne uuringuravimi manustamist.

Patsiendid võtsid jätkuvalt NSAIDide ja prednisooni stabiilseid annuseid (≤ 0,2 mg/kg/ööpäevas või

maksimaalselt 10 mg/kg/ööpäevas). OL LI faasis said kõik patsiendid 24 mg/m2 kuni maksimaalselt

40 mg Humira’t igal teisel nädalal 16 nädala jooksul. Patsientide vanuseline jaotus ning väikseimad,

keskmised ja suurimad saadud annused OL LI faasis on toodud tabelis 3.

Patsiendid, kellel esines 16. ravinädalal Pediaatriline ACR 30 ravivastus, olid sobivad

randomiseerimiseks topeltpimedasse faasi (DB) ning said Humira’t, kas 24 mg/m2 kuni maksimaalselt

40 mg või platseebot igal teisel nädalal, järgneva 32 nädala jooksul või kuni haiguse ägenemiseni.

Haiguse ägenemise kriteeriumid defineeriti kui ≥ 30% halvenemine algtasemest ≥ 3-l Pediaatrilise

ACR põhilisel kriteeriumil 6-st, ≥ 2 aktiivset liigest ja paranemine > 30% mitte rohkem kui 1-l

kriteeriumil 6-st. 32 nädala möödumisel või haiguse ägenemisel olid patsiendid sobivad liitumaks

avatud jätku-uuringuga.

Nende hulgast, kellel ilmnes ravivastus 16. nädalal (n=144), säilisid Pediaatrilised ACR 30/50/70/90

vastused kuni kuue aasta jooksul avatud jätku-uuringus OLE faasis patsientidel, kes said Humira’t

kogu uuringu vältel. Kõik 19 uuritavat, kellest 11 kuulusid ravi algul vanusegruppi 4 kuni 12 aastat ja

8 kuulusid ravi algul vanusegruppi 13 kuni 17 aastat, said ravi 6 aastat või kauem.

Üldiselt olid ravivastused paremad ning väiksemal hulgal patsientidel tekkisid antikehad, kui neid

raviti Humira ja MTX kombinatsiooniga võrreldes ainult Humira-raviga. Neid tulemusi arvestades

soovitatakse Humira’t kasutada kombinatsioonis MTX’ga või monoteraapiana patsientidel, kellel

MTX’i kasutamine ei ole kohane (vt lõik 4.2).

Reumatoidartriit täiskasvanutel

Reumatoidartriidi kliinilistes uuringutes on Humira’t uuritud enam kui 3000 patsiendil. Mõnedel

patsientidel oli ravi kestus kuni 60 kuud. Humira efektiivsust ja ohutust reumatoidartriidi ravis uuriti

viies randomiseeritud ja kontrollitud topeltpimeuuringus.

RA uuringus I osales 271 mõõduka või raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18

eluaasta, kes polnud allunud ravile vähemalt ühe haigust moduleeriva antireumaatilise ravimiga ja

kellel metotreksaadi iganädalaste annuste 12,5...25 mg (10 mg metotreksaadi talumatuse korral) toime

oli olnud ebapiisav ja kelle iganädalane metotreksaadi annus olid muutumatu (10...25 mg). Uuringu

käigus manustati 20, 40 või 80 mg Humira’t või platseebot igal teisel nädalal 24 nädala jooksul.

RA uuringus II osales 544 mõõduka või raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18

eluaasta, kes polnud allunud ravile vähemalt ühe haigust moduleeriva antireumaatilise ravimiga. Igal

teisel nädalal manustati naha alla 20 või 40 mg Humira’t, platseebot manustati vahepealsetel nädalatel

või iga nädal 26 nädala jooksul; platseebot manustati kord nädalas sama kaua. Teiste haigust

moduleerivate antireumaatiliste ravimite kasutamine ei olnud lubatud.

RA uuringus III osales 619 mõõduka või raske ägeda reumatoidartriidiga patsienti vanuses ≥ 18

eluaasta ja kellel metotreksaadi annuste 12,5...25 mg ravivastus oli olnud ebapiisav või kellel oli

talumatus 10 mg metotreksaadi üks kord nädalas manustatava annuse suhtes. Selles uuringus oli kolm

gruppi. Esimene sai platseebot kord nädalas 52 nädala jooksul. Teine sai 20 mg Humira’t kord nädalas

52 nädala jooksul. Kolmas grupp sai 40 mg Humira’t igal teisel nädalal koos platseebo manustamisega

vahepealsetel nädalatel. Seejärel lülitati patsiendid avatud disainiga lisafaasi, kus igal teisel nädalal

kuni 60 kuu kestel manustati 40 mg Humira’t.

RA uuringus IV hinnati peamiselt ohutust 636 mõõduka või raske ägeda reumatoidartriidiga patsiendil

vanuses ≥ 18 eluaasta. Patsiendid võisid olla mitte saanud eelnevat ravi haigust moduleeriva

antireumaatilise ravimiga või jätkata eelnevalt saadud ravi eeldusel, et ravi oli muutumatult kestnud

vähemalt 28 päeva. Need ravivõimalused on metotreksaat, leflunomiid, hüdroksüklorokiin,

sulfasalasiin ja/või kullasoolad. Patsiendid randomiseeriti saama 40 mg Humira’t või platseebot igal

teisel nädalal 24 nädala jooksul.

RA uuringus V uuriti 799 täiskasvanud patsienti, kellele ei olnud eelnevalt metotreksaati manustatud

ning kellel esines mõõdukas kuni raske aktiivne varajane reumatoidartriit (keskmine haiguse kestus

vähem kui 9 kuud). Selles uuringus hinnati 104 nädala jooksul Humira (manustatuna annuses 40 mg

igal teisel nädalal) ja metotreksaadi kombinatsioonravi, Humira monoteraapia (manustatuna annuses

40 mg igal teisel nädalal) ning metotreksaadi monoteraapia efektiivsust nähtude ja sümptomite

vähenemises ning liigesekahjustuse progresseerumise määras reumatoidartriidi korral.

RA uuringute I, II ja III esmane tulemusnäitaja ja RA uuringu IV teisene tulemusnäitaja oli patsientide

protsent, kes saavutasid ACR 20 vastuse 24. või 26. nädalal. RA uuringus V oli esmaseks

tulemusnäitajaks patsientide protsent, kes saavutasid ACR 50 vastuse 52. nädalal. RA uuringutes III ja

V oli täiendavaks esmaseks tulemusnäitajaks haiguse progresseerumise aeglustumine (röntgenleiu

põhjal). RA uuringus III oli esmane tulemusnäitaja ka muutused elukvaliteedis.

ACR vastus

ACR 20, 50 ja 70 vastuse saavutanud Humira’ga ravitud patsientide protsent oli ühtiv RA uuringutes

I, II ja III. Tabelis 5 on esitatud 40 mg igal teisel nädalal manustamise tulemused.

RA uuringutes I-IV olid 24. või 26. nädalal paranenud kõik ACR vastuse üksikkomponendid (valulike

ja turses liigeste arv, arsti ja patsiendi hinnang haiguse aktiivsusele ja valule, puude indeksi (HAQ)

skoor ja CRV (mg/dl) väärtused) platseeboga võrreldes. RA uuringus III jäid paranenud näitajad

püsima 52 nädala kestel. Lisaks jäid ACR vastuse määrad enamusel patsientidel püsima ka järgnevas

avatud disainiga lisafaasis kuni 104. nädalani. 114 patsienti 207-st said 40 mg Humira’t igal teisel

nädalal 60 kuu kestel. Nendest 86, 72 ja 41 patsiendil oli ACR vastus 60. kuul vastavalt 20/50/70.

RA uuringus IV oli Humira’t ja tavaravi saanud patsientide ACR 20 vastus statistiliselt oluliselt parem

kui patsientidel, kes said platseebot koos tavaraviga (p < 0,001).

RA uuringutes I-IV saavutasid Humira’ga ravitud patsiendid platseeboga võrreldes statistiliselt

olulised ACR 20 ja 50 vastused juba 1...2 nädalat pärast ravi alustamist.

RA uuringus V, mis viidi läbi varajase reumatoidartriidiga patsientidel, kellele ei olnud eelnevalt

metotreksaati manustatud, saavutati Humira ja metotreksaadi kombinatsioonraviga kiiremini

märkimisväärselt suuremad ACR vastused kui metotreksaadi monoteraapia ja Humira monoteraapia

korral 52. nädalal ning saavutatud vastused püsisid stabiilsetena 104. nädalani (vt tabel 6).

a p-väärtus on leitud pärast metotreksaadi monoteraapia ja Humira/metotreksaadi kombinatsioonravi

tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi.

b p-väärtus on leitud pärast Humira monoteraapia ja Humira/metotreksaadi kombinatsioonravi

tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi.

c p-väärtus on leitud pärast Humira monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste

paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi.

52. nädalaks saavutasid kliinilise remissiooni (DAS28 < 2,6) 42,9% patsientidest, kes said

Humira/metotreksaadi kombinatsioonravi, võrrelduna 20,6% patsientidest, kes said monoteraapiana

metotreksaati ning 23,4% patsientidest, kes said Humira monoteraapiat. Humira/metotreksaadi

kombinatsioonravi oli nii kliiniliste kui statistiliste näitajate poolest üle metotreksaadi (p < 0,001) ja

Humira monoteraapiast (p < 0,001), saavutades madala haiguse taseme patsientidel, kellel oli hiljuti

diagnoositud mõõdukas kuni raske reumatoidartriit. Vastus kahele monoteraapiavormile oli sarnane (p = 0,447).

Radiograafiline vastus

RA uuringus III, kus Humira’ga ravitud patsientidel oli keskmine reumatoidartriidi kestus umbes 11

aastat, hinnati strukturaalset liigesekahjustust radiograafiliselt ja väljendati muutusena Modifitseeritud

Sharp Koguskooris (modified Total Sharp Score) ja tema komponentides, erosiivsuse astmes (erosion

score) ja liigesepilu kitsenemise skooris (joint space narrowing score). Humira/metotreksaadi

patsientidel täheldati 6. ja 12. ravikuul märkimisväärselt vähem radiograafilist progressiooni kui

patsientidel, kes said ainult metotreksaati (vt tabel 7). Avatud lisafaasi andmed näitasid, et

liigesekahjustuse progressiooni vähenenud määr säilitatakse grupil patsientidel 60 kuu jooksul. 113

patsienti 207-st, keda raviti 40 mg Humira’ga igal teisel nädalal, hinnati radiograafiliselt 5. aastal.

Nendest 66 patsiendil ei täheldatud liigesekahjustuse progressiooni (muutus Sharp koguskooris 0 või

vähem).

a p-väärtus on leitud pärast metotreksaadi monoteraapia ja Humira/metotreksaadi

kombinatsioonravi tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi.

b p-väärtus on leitud pärast Humira monoteraapia ja Humira/metotreksaadi kombinatsioonravi

tulemuste paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi.

c p-väärtus on leitud pärast Humira monoteraapia ja metotreksaadi monoteraapia tulemuste

paariviisilist võrdlemist, kasutades Mann-Whitney U testi.

Pärast 52 nädalat ja 104 nädalat kestnud ravi oli haiguse progressioonita (muutus algväärtusest

modifitseeritud Sharp Koguskooris ≤ 0,5) patsientide protsent märkimisväärselt suurem

Humira/metotreksaadi kombinatsioonravi saanud patsientide hulgas (vastavalt 63,8% ja 61,2%),

võrrelduna metotreksaadi monoteraapiat saanutega (vastavalt 37,4% ja 33,5%, p < 0,001) ning Humira

monoteraapiat saanud patsientidega (vastavalt 50,7%, p < 0,002 ja 44,5%, p < 0,001).

Elukvaliteet ja füüsiline funktsioon

Neljas originaalses, adekvaatses ja kontrollitud uuringus kasutati tervisega seotud elukvaliteedi ja

füüsilise funktsiooni hindamiseks tervise hindamise küsimustiku (Health Assessment Questionnaire –

HAQ) puude indeksit, mis oli III RA uuringu 52. nädala eelnevalt määratletud esmane tulemusnäitaja.

Kõik Humira annused/skeemid kõigis neljas uuringus näitasid platseeboga võrreldes HAQ puude

indeksi statistiliselt oluliselt suuremat paranemist lähteväärtusest 6. kuuni ning RA uuringus III

täheldati sama 52. nädalal. Tervise lühiküsimustiku (SF 36) tulemused toetavad neid leide Humira

kõigi annuste/skeemide puhul kõigis neljas uuringus koos statistiliselt olulise füüsilise komponendi

koondskoori ning statistiliselt oluliste valu ja vitaalsuse skooridega igal teisel nädalal manustatud

40 mg annuse puhul. Väsimuse statistiliselt olulist vähenemist, mida mõõdeti kroonilise haiguse ravi

funktsionaalse hinnangu skoori põhjal, täheldati kõigis kolmes uuringus, kus seda hinnati (RA

uuringud I, II ja III).

RA uuringus III püsis füüsilise funktsiooni paranemine avatud ravi 260 nädala (60 kuu) kestel.

Elukvaliteedi paranemist mõõdeti kuni 156. nädalani (36 kuud) ja paranemine püsis selle aja jooksul.

RA uuring V näitas HAQ puude indeksi ja SF 36 füüsilise osa oluliselt suuremat paranemist

(p < 0,001) Humira/metotreksaadi kombinatsioonravi korral, võrrelduna metotreksaadi

monoteraapiaga ja Humira monoteraapiaga. Mõlemal juhul mõõdeti vastavaid näitajaid 52. nädalal

ning need säilisid 104. nädalani.

Immunogeensus

Adalimumabivastaste antikehade moodustumine on seotud adalimumabi suurenenud kliirensi ja

vähenenud efektiivsusega. Puudub ilmne korrelatsioon adalimumabivastaste antikehade olemasolu ja

kõrvaltoimete esinemise vahel.

Polüartikulaarse juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidel tuvastati antikehasid 27-l 171-st

uuringus osalenust, (15,8%) keda raviti adalimumabiga. Patsientidel, kes ei saanud samaaegselt

metotreksaati, oli esinemissagedus 22/86 (25,6%), võrrelduna 5/85 (5,9%) kui adalimumabi kasutati

lisaks metotreksaadile.

RA uuringutes I, II ja III osalenud patsiente uuriti 6...12-kuulise perioodi jooksul mitmel ajahetkel

adalimumabivastaste antikehade suhtes. Kesksetes uuringutes leiti adalimumabivastaseid antikehi

58/1053 (5,5%) adalimumabi saanud patsientidest, võrreldes tulemusega 2/370 (0,5%) platseebo

puhul. Patsientidel, kes ei saanud samaaegselt metotreksaati, oli esinemissagedus 12,4%, võrreldes

0,6%-ga, kui adalimumabi kasutati lisaks metotreksaadile.

Kuna immunogeensuse analüüsid on preparaadi-spetsiifilised, ei saa võrrelda antikehade teket

erinevate ravimite puhul.

Euroopa Ravimiamet on loobunud Humira uuringute tulemuste esitamise nõudest reumatoidartriidi,

psoriaatilise artriidi ja anküloseeriva spondüliidiga pediaatrilise populatsiooni kõikides alamhulkades

(vt lõik 4.2 informatsiooni saamiseks kasutamise kohta lastel).

Euroopa Ravimiamet on Humira uuringute tulemuste esitamise nõude polüartikulaarse juveniilse

idiopaatilise artriidiga pediaatrilise populatsiooni ühes või enamas alamhugas edasi lükanud (vt lõik

4.2 informatsiooni saamiseks kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast 24 mg/m2 (kuni maksimaalselt 40 mg) nahaalust manustamist igal teisel nädalal polüartikulaarse

juveniilse idiopaatilise artriidiga patsientidele (JIA) oli keskmine läbiv (väärtused mõõdetud

vahemikus 20...48 nädal) adalimumabi tasakaalukontsentratsioon vereplasmas 5,6±5,6 μg/ml (102%

CV) Humira monoteraapia korral ja 10,9±5,2 μg/ml (47,7% CV) samaaegse metotreksaadi

manustamise korral.

Täiskasvanud

Pärast ühekordse 40 mg annuse subkutaanset manustamist olid adalimumabi imendumine ja jaotumine

aeglased; maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabus umbes 5 päeva pärast manustamist. Kolme

uuringu põhjal leitud adalimumabi keskmine absoluutne biosaadavus pärast ühekordse 40 mg

subkutaanse annuse manustamist oli 64%. Pärast ühekordsete intravenoossete annuste

(0,25...10 mg/kg) manustamist olid kontsentratsioonid proportsionaalsed annusega. Pärast 0,5 mg/kg

(u 40 mg) annuste manustamist oli kliirens 11...15 ml/tunnis, jaotusruumala (Vss) 5...6 liitrit ja

keskmine terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 2 nädalat. Raske reumatoidartriidiga patsientidelt

võetud sünoviaalvedelikus oli adalimumabi kontsentratsioon 31...96% kontsentratsioonist seerumis.

Pärast 40 mg Humira subkutaanset manustamist igal teisel nädalal täiskasvanud reumatoidartriidiga

(RA) patsientidele oli keskmine minimaalne püsikontsentratsioon ligikaudu 5 μg/ml (ilma samaaegse

metotreksaadita) ja 8...9 μg/ml (koos metotreksaadiga). Adalimumabi minimaalne

püsikontsentratsioon seerumis suurenes peaaegu proportsionaalselt annusega pärast 20, 40 ja 80 mg

nahaalust manustamist igal teisel nädalal või iganädalaselt.

Enam kui 1300 RA patsiendilt saadud andmetega teostatud populatsiooni farmakokineetika analüüsid

näitasid adalimumabi suuremat kliirensit suurema kehakaalu puhul. Pärast kehakaalu erinevuste

korrigeerimist tundus sool ja vanusel olevat minimaalne mõju adalimumabi kliirensile. Vaba

adalimumabi (mis ei ole seondunud adalimumabivastaste antikehadega, AAA) sisaldus seerumis oli

madalam määratavate antikehadega patsientidel. Humira kasutamist ei ole uuritud maksa- või

neerukahjustusega patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse toksilisuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mitte-kliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Embrüo-loote arenguhäirete/perinataalse arengu uuring on teostatud ahvidel, kellele manustati 0, 30 ja

100 mg/kg (9...17 ahvi/grupis) ning ei ilmnenud adalimumabist tingitud kahjulikku toimet loodetele.

Adalimumabiga ei ole kartsinogeensusuuringuid ega viljakuse ja postnataalse toksilisuse hindamist

teostatud, kuna puuduvad sobivad antikehamudelid, millel oleks vähene ristuv reaktiivsus närilise

TNF-iga ja närilistel tekkivatele neutraliseerivatele antikehadele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Sidrunhappe monohüdraat

Naatriumtsitraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Dinaatriumfosfaatdihüdraat

Naatriumkloriid

Polüsorbaat 80

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaali välispakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Humira 40 mg süstelahus üheannuselises viaalis (I tüüpi klaas), mis on suletud kummikorgi,

alumiiniumkinniti ja plastmassist kattekorgiga.

1 pakend kahe karbiga, kumbki sisaldab:

1 viaal (0,8 ml steriilset lahust), 1 tühi steriilne süstal, 1 nõel, 1 viaaliadapter ja 2 alkoholipadjakest.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Humira 40 mg süstelahus ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada

vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Abbott Laboratories Ltd

Abbott House,

Vanwall Business Park

Vanwall Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4XE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/03/256/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

8. september 2003

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}