Herceptin - Herceptin kokkuvõte üldsusele

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Herceptin 150 mg pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 150 mg trastuzumabi – inimesele omaseks muudetud IgG1 monoklonaalset antikeha, mis on toodetud imetaja (hiina hamstri munasari) rakususpensiooni kultuuri abil ning puhastatud afiinsus- ja ioonvahetuskromatograafia, sealhulgas viiruste inaktiveerimise ja eemaldamise spetsiifiliste protseduuride teel.

Herceptin´i valmislahus sisaldab 21 mg/ml trastuzumabi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Herceptin on valge kuni kahvatukollane lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

Metastaatiline rinnanäärmevähk (MRV)

Herceptin on näidustatud HER2-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähi raviks:

- monoteraapiana patsientidele, kellele on metastaatilise haiguse raviks rakendatud vähemalt kahte keemiaraviskeemi. Eelnev kemoteraapia peab olema sisaldanud vähemalt ühte antratsükliini ja ühte taksaani, välja arvatud juhul, kui patsientidele on need ravimid sobimatud. Hormoonretseptor–positiivsetel patsientidel peab olema ebaõnnestunud ka hormoonravi, välja arvatud juhul, kui patsientidele on see raviviis sobimatu.

- kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaseerunud haiguse raviks kemoteraapiat saanud ning kellele antratsükliin ei sobi.

- kombinatsioonis dotsetakseeliga patsientidele, kes ei ole varem metastaatilise haiguse raviks kemoteraapiat saanud.

- kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga hormoonretseptor-positiivsetele metastaatilise rinnanäärmevähiga menopausi järgses eas patsientidele, kellele ei ole varem trastuzumabi manustatud.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Herceptin on näidustatud HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähi raviks:

- pärast operatiivset ravi, kemoteraapiat (neoadjuvant- või adjuvantravi) ja kiiritusravi (kui on kohaldatav) (vt lõik 5.1);

- pärast adjuvantset kemoteraapiat doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga;

- kombinatsioonis adjuvantse kemoteraapiaga, mis sisaldab dotsetakseeli ja karboplatiini.

Herceptin´i tuleks kasutada ainult metastaatilise või varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsoon, mis on kindlaks määratud täpse ja valideeritud analüüsiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Metastaatiline maovähk

Herceptin kombinatsioonis kapetsitabiini või 5-fluorouratsiili ja tsisplatiiniga on näidustatud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse metastaatilise adenokartsinoomiga patsientide raviks, kes ei ole eelnevalt saanud vähivastast ravi metastaatilise haiguse tõttu.

Herceptin’i tuleks kasutada ainult metastaatilise maovähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, mida määratletakse kui IHC2+ ja kinnitavat SISH või FISH+ tulemust või IHC 3+ tulemust. Kasutama peab täpseid ja valideeritud analüüsi meetodeid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HER2 määramine on enne ravi alustamist kohustuslik (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Herceptin–ravi võib alustada ainult tsütotoksilise kemoteraapia läbiviimise kogemustega arst (vt lõik 4.4).

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem

Soovitatav esimene ehk küllastusannus on 8 mg/kg. Herceptin’i soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Iganädalane raviskeem

Herceptin’i soovitatav esimene ehk küllastusannus on 4 mg/kg. Herceptin’i soovitatav iganädalane säilitusannus on 2 mg/kg, alustades nädal pärast küllastusannuse manustamist.

Manustamine kombinatsioonis paklitakseeli või dotsetakseeliga

Määrava tähtsusega uuringutes (H0648g, M77001) manustati paklitakseeli või dotsetakseeli Herceptin´i esimesele annusele järgneval päeval (paklitakseeli või dotsetakseeli annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest) ja vahetult pärast Herceptin´i järgnevaid annuseid, kui patsient talus eelmist Herceptin´i annust hästi.

Manustamine kombinatsioonis aromataasi inhibiitoriga

Määrava tähtsusega uuringus (BO16216) manustati Herceptin’i ja anastrosooli alates esimesest päevast. Puudusid piirangud Herceptin’i ja anastrosooli manustamise suhtelisele ajastusele (anastrosooli või teiste aromataasi inhibiitorite annuse kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Kolmenädalaste intervallidega ja iganädalane raviskeem

Kolmenädalaste intervallidega raviskeemina on Herceptin’i soovitatav esimene ehk küllastusannus 8 mg/kg. Herceptin’i soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Iganädalase raviskeemina (küllastusannus 4 mg/kg, millele järgneb 2 mg/kg iganädalane manustamine) koos paklitakseeliga pärast kemoteraapiat doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga.

(Vt lõik 5.1 Kemoteraapiaga kombineeritud annustamine).

Metastaatiline maovähk

Kolmenädalaste intervallidega raviskeem

Soovitatav esimene ehk küllastusannus on 8 mg/kg. Soovitatav säilitusannus kolmenädalaste intervallide järel on 6 mg/kg, alustades kolm nädalat pärast küllastusannuse manustamist.

Rinnanäärmevähk (metastaatiline ja varajases staadiumis rinnanäärmevähk) ja maovähk

Ravi kestus

Metastaatilise rinnanäärmevähi või metastaatilise maovähiga patsiente tuleb Herceptin’iga ravida kuni haiguse progresseerumiseni. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiente tuleb Herceptin’iga ravida 1 aasta (18 kolmenädalaste intervallidega tsüklit) või kuni haiguse retsidiveerumiseni, ükskõik kumb saabub enne.

Annuse vähendamine

Kliiniliste uuringute käigus ei vähendatud kordagi Herceptin´i annuseid. Patsiendid võivad raviga jätkata mööduvate, kemoteraapiast põhjustatud müelosupressiooniperioodide ajal, kuid sellega peab kaasnema hoolikas jälgimine neutropeenia komplikatsioonide suhtes. Paklitakseeli, dotsetakseeli või aromataasi inhibiitori annuse vähendamise või edasilükkamise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Hilinenud annused

Kui Herceptin’i annuse manustamine hilineb ühe nädala või vähem, tuleb tavaline säilitusannus (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) manustada niipea kui võimalik. Mitte oodata järgmise plaanilise tsüklini. Järgnevad säilitusannused (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) tuleb seejärel manustada vastavalt esialgsele skeemile.

Kui Herceptin’i annuse manustamine hilineb üle ühe nädala, tuleb manustada Herceptin’i uus küllastusannus ligikaudu 90 minuti jooksul (iganädalane raviskeem: 4 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 8 mg/kg). Herceptin’i järgnevad säilitusannused (iganädalane raviskeem: 2 mg/kg; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: 6 mg/kg) tuleb manustada (iganädalane raviskeem: igal nädalal; kolmenädalaste intervallidega raviskeem: iga 3 nädala järel) alates sellest manustamiskorrast.

Patsientide erirühmad

Kliiniliste andmete põhjal ei mõjuta vanus või seerumi kreatiniinisisaldus Herceptin´i jaotumist organismis (vt lõik 5.2). Kliinilistes uuringutes ei manustatud eakatele patsientidele Herceptin´i väiksemaid annuseid. Eakatel ja neeru– või maksakahjustusega patsientidel ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi järgi ei mõjuta vanus ega neerukahjustus trastuzumabi dispositsiooni.

Lapsed

Herceptin´i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse ebapiisavate andmete tõttu.

Manustamisviis

Herceptin’i küllastusannus manustatakse 90–minutilise intravenoosse infusioonina. Mitte manustada intravenoosse boolusena. Herceptin’i intravenoosse infusiooni peab manustama tervishoiutöötaja, kes on saanud anafülaksia raviks vajaliku ettevalmistuse, samuti peavad käepärast olema vajalikud esmaabivahendid. Patsienti tuleb vähemalt kuus tundi pärast esimese infusiooni algust ja kaks tundi pärast järgnevate infusioonide algust jälgida järgmiste sümptomite suhtes: palavik ja külmavärinad või teised infusiooniga seotud sümptomid (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Sümptomite tekkimisel võib abi olla infusiooni katkestamisest või infusioonikiiruse alandamisest. Sümptomite kadumisel võib infusiooni jätkata.

Kui patsient talus esimest küllastusannust hästi, võib järgnevad annused manustada 30–minutilise infusioonina.

Herceptin’i kasutamis- ja käsitsemisjuhend vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus trastuzumabi, hiirevalgu või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Tugev rahuoleku düspnoe, mis on tingitud kaugelearenenud pahaloomulisest haigusest või mis vajab täiendavat hapnikravi.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

HER2 määramine tuleb läbi viia erilaboris, kus on tagatud määramisprotseduuri adekvaatne valideerimine (vt lõik 5.1).

Käesolevalt puuduvad kliiniliste uuringute andmed ravimi taaskasutamisest varem Herceptin’i adjuvantravina saanud patsientidel.

Kardiotoksilisus

Herceptin´i monoteraapiat või kombineeritud ravi paklitakseeliga või dotsetakseeliga saanud patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse (NYHA II kuni IV klass) teket, seda eelkõige eelnenud antratsükliini (doksorubitsiin või epirubitsiin) sisaldanud kemoteraapia puhul. Südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske ning lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Herceptin–ravi kandidaadid, eriti eelnevalt antratsükliini ja tsüklofosfamiidi saanud patsiendid peavad enne ravi läbima põhjalikud südameuuringud (sh anamnees, kehaline läbivaatus, EKG, ehhokardiogramm või MUGA–uuring või magnetresonantstomograafia). Enne otsuse tegemist, kas alustada ravi Herceptin´iga, tuleb põhjalikult kaaluda kasu ja riski vahekorda.

Praegu tohib Herceptin’i koos antratsükliinidega kasutada ainult juhul, kui see toimub vastavas raviasutuses koos südametegevuse monitooringuga. Eelnevalt antratsükliine saanud patsiendid on Herceptin-ravi ajal samuti ohustatud kardiotoksilisuse tekkest, kuigi risk on väiksem kui Herceptin’i ja antratsükliinide samaaegsel kasutamisel. Kuna Herceptin’i poolväärtusaeg on ligikaudu 4-5 nädalat, võib see vereringes püsida kuni 20-25 nädalat pärast Herceptin-ravi lõpetamist. Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast Herceptin’i ärajätmist, võib olla suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Võimalusel peavad arstid hoiduma antratsükliinil baseeruvast ravist kuni 25 nädalat pärast Herceptin’i ärajätmist. Antratsükliinide kasutamise korral tuleb hoolikalt jälgida patsiendi südametegevust (vt allpool).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati sümptomaatiliste ja asümptomaatiliste südamehäirete esinemissageduse suurenemist Herceptin’i manustamisel pärast antratsükliini sisaldavat kemoteraapiat võrreldes antratsükliini mittesisaldava dotsetakseeli ja karboplatiini raviskeemi manustamisega. See oli enam väljendunud juhul, kui Herceptin’i manustati samal ajal taksaanidega võrreldes taksaanide järjestikuse manustamisega. Vaatamata kasutatud raviskeemile tekkis enamik sümptomaatilisi südamehäireid esimese 18 kuu jooksul. Ühes kolmest läbi viidud kesksest uuringust (BCIRG006), mille järekontroll kestis keskmiselt 5,5 aastat, täheldati sümptomaatiliste südame- või vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni häirete kumulatiivse esinemissageduse pidevat suurenemist kuni 2,37% patsientidel, kellele manustati Herceptin’i samal ajal taksaaniga pärast antratsükliinravi, võrreldes ligikaudu 1%-ga kahes võrdlusgrupis (antratsükliin pluss tsüklofosfamiid, millele järgnes taksaan, ning taksaan, karboplatiin ja Herceptin).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi puhul lülitati järgmised patsiendid välja HERA uuringust, puuduvad andmed kasu/riski suhte kohta ning seetõttu ei saa ravi nendele patsientidele soovitada:

• Anamneesis kongestiivne südamepuudulikkus

• Suure riskiga ravile allumatud südame rütmihäired

• Medikamentoosset ravi vajav stenokardia

• Kliiniliselt väljendunud südameklapi haigus

• Transmuraalse infarkti tunnused EKGs

• Ravile halvasti alluv hüpertensioon

Tavaline kardioloogiline läbivaatus tuleks teha patsientidele, kellel tekivad pärast ravi alustamist südame-veresoonkonna vaevused. Ravi ajal tuleb jätkata südamefunktsiooni jälgimist (nt iga 12 nädala järel). Monitooring võib aidata avastada patsiente, kellel võib tekkida südamefunktsiooni häire. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb südant kontrollida enne ravi alustamist, ravi ajal iga 3 kuu järel ning iga 6 kuu järel pärast ravi lõpetamist kuni 24 kuu möödumiseni viimasest manustamisest. Antratsükliini sisaldavat kemoteraapiat saavate patsientide puhul on soovitatav edasine kontroll, mis peaks toimuma kord aastas kuni 5 aastat pärast viimast manustamist või kauem, kui täheldatakse vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni pidevat vähenemist. Patsiente, kellel tekib asümptomaatiline südamefunktsiooni häire, on soovitatav sagedamini monitoorida (nt iga 6-8 nädala tagant). Kui vasaku vatsakese funktsioon jätkuvalt halveneb, kuid see jääb asümptomaatiliseks, peaks arst kaaluma Herceptin-ravi lõpetamist juhul, kui see ei ole andnud patsiendi kliinilise seisundi paranemist. Ettevaatusega tuleb ravida sümptomaatilise südamepuudulikkuse, hüpertensiooni anamneesi või dokumenteeritud südame isheemiatõvega patsiente ning varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) on 55% või alla selle.

Kui LVEF langeb 10 väljutusfraktsiooni (EF) punkti võrra algväärtusest JA allapoole 50%, tuleb ravi jätkata ja korrata LVEF mõõtmist umbes 3 nädala jooksul. Kui LVEF ei ole paranenud või on veel langenud, tuleb tõsiselt kaaluda Herceptin-ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile ületab võimalikud riskid. Kõik sellised patsiendid tuleb suunata kardioloogi konsultatsioonile ning neid tuleb jälgida.

Kui Herceptin–ravi ajal kujuneb sümptomaatiline südamepuudulikkus, tuleb seda ravida vastavate standardravimitega. Patsientide puhul, kellel tekib kliiniliselt oluline südamepuudulikkus, tuleks tõsiselt kaaluda Herceptin–ravi lõpetamist, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu individuaalsele patsiendile kaalub üle riskid.

Kardiotoksiliste kõrvaltoimetega patsientidel ei ole Herceptin–ravi jätkamise või taasalustamise ohutust prospektiivselt uuritud. Siiski paranes standardse medikamentoosse raviga enamus patsiente, kellel kesksetes kliinilistes uuringutes (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, NSABP B31, NCCTG N9831, BCIRG 006) tekkis südamepuudulikkus. Ravi sisaldas diureetikume, südameglükosiide, beetablokaatoreid ja/või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid. Enamus kardiaalsete sümptomitega patsiente, kellel Herceptin–ravi kliiniliselt toimis, jätkasid ravi Herceptin´iga ilma lisanduvate kardiaalsete kõrvaltoimeteta.

Infusioonireaktsioonid, allergiataolised reaktsioonid ja ülitundlikkus

Herceptin’i infusiooniga seotud tõsiste kõrvaltoimetena on harva tekkinud järgmised reaktsioonid: düspnoe, hüpotensioon, vilistav hingamine, hüpertensioon, bronhospasm, supraventrikulaarne tahhüarütmia, vere hapnikusaturatsiooni langus, anafülaksia, respiratoorne distress, urtikaaria ja angioödeem (vt lõik 4.8). Enamus selliseid reaktsioone tekib esimese infusiooni ajal või 2,5 tunni jooksul infusiooni algusest. Infusioonireaktsiooni ilmnemisel tuleb infusioon katkestada või infusiooni kiirust alandada ning patsienti jälgida kuni kõikide täheldatud sümptomite kadumiseni (vt lõik 4.2). Enamusel patsientidest sümptomid kadusid ning nad said järgnevaid Herceptin’i infusioone. Tõsised reaktsioonid on edukalt ravitavad toetavate meetmetega nagu hapnik, beeta–adrenomimeetikumid ja kortikosteroidid. Harva on need reaktsioonid lõppenud surmaga. Risk surmaga lõppeva infusioonireaktsiooni tekkeks võib olla suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Herceptin’iga ravida (vt lõik 4.3).

Kirjeldatud on ka esialgset paranemist, millele järgnes kliinilise seisundi halvenemine ning hilist tüüpi reaktsioone koos kliinilise seisundi kiire halvenemisega. Surm on saabunud tundide ja kuni ühe nädala jooksul pärast infusiooni. Väga harvadel juhtudel on infusiooniga seotud sümptomid ja pulmonaalsed reaktsioonid tekkinud rohkem kui kuus tundi pärast Herceptin’i infusiooni algust. Patsiente tuleb teavitada nende reaktsioonide hilise tekke võimalusest ning juhendada, et nende sümptomite tekkimisel tuleb ühendust võtta oma arstiga.

Pulmonaalsed reaktsioonid

Herceptin’i müügiloa saamise järgsel perioodil on kirjeldatud raskeid pulmonaalseid reaktsioone (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on mõnikord lõppenud surmaga. Lisaks on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse, sh kopsuinfiltraatide, ägeda respiratoorse distressi sündroomi, pneumoonia, pneumoniidi, pleuraefusiooni, respiratoorse distressi, ägeda kopsuturse ja hingamispuudulikkuse juhtudest. Interstitsiaalse kopsuhaigusega seotud riskifaktorite hulka kuulub muu eelnev või samaaegne interstitsiaalse kopsuhaigusega teadaolevalt seotud kasvajavastane ravi, nagu taksaanid, gemtsitabiin, vinorelbiin ja kiiritusravi. Need võivad esineda infusioonireaktsiooni osana või olla hilise tekkega. Risk pulmonaalse reaktsiooni tekkeks on suurenenud patsientidel, kellel esineb rahuoleku düspnoe kaugelearenenud kasvajalise haiguse või kaasuvate haiguste tõttu. Seetõttu ei tohi selliseid patsiente Herceptin’iga ravida (vt lõik 4.3). Ettevaatlik peab olema pneumoniidi tekke suhtes, eriti samaaegset taksaanravi saavatel patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud. Koostoimete ohtu teiste ravimite samaaegsel kasutamisel ei saa välistada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud ahvidega, kellele manustati kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased Herceptin´i säilitusannused 2 mg/kg. Uuringutes ei ilmnenud mingeid viiteid viljakuse pärssimisele või lootekahjustuste tekkele. Uuriti trastuzumabi tungimist läbi platsentaarbarjääri loote arengu varases (20. kuni 50. tiinuspäeval) ja hilises (120. kuni 150. tiinuspäeval) perioodis. Ei ole teada, kas Herceptin võib mõjutada reproduktiivsust. Reproduktsiooniuuringute andmed ei ole alati ülekantavad loomadelt inimestele. Seega tuleb Herceptin´i kasutamisest raseduse ajal hoiduda, välja arvatud juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku riski lootele.

Turustamisjärgselt on Herceptin´i saavatel rasedatel naistel teatatud oligohüdramnioni juhtudest, millest mõnesid on seostatud surmaga lõppenud loote kopsude hüpoplaasiaga. Viljastumisvõimelistele naistele tuleb soovitada, et nad kasutaksid tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid Herceptin-ravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu. Naistele, kes rasestuvad, tuleb rääkida lootekahjustuse võimalusest. Kui rase naine saab ravi Herceptin’iga, on soovitatav tema igakülgne jälgimine erinevate erialaspetsialistide poolt.

Imetamine

Uuring, mis viidi läbi imetavate ahvidega, kellele manustati kuni 25 korda suuremaid annuseid kui inimestel kasutatavad iganädalased Herceptin´i säilitusannused 2 mg/kg näitas, et trastuzumab eritub rinnapiima. Kuigi trastuzumab oli määratav järglaste seerumist, ei põhjustanud see sünnist kuni ühe kuu vanuseni mingeid kasvu ja arengut mõjutavaid kõrvaltoimeid. Ei ole teada, kas trastuzumab eritub inimeste rinnapiima. Kuna humaan-IgG1 eritub inimese rinnapiima ja riski suurus vastsündinule ei ole teada, ei tohiks naised Herceptin–ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast viimast manustamiskorda last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Infusiooniga seotud sümptomitega patsientidele tuleb soovitada hoiduda autojuhtimisest ja masinate käsitsemisest seni, kuni nähud on möödunud.

4.8 Kõrvaltoimed

Herceptin’i kasutamisel seni kirjeldatud kõige tõsisemateks ja/või sagedasemateks kõrvaltoimeteks on kardiotoksilisus, infusiooniga seotud reaktsioonid, hematotoksilisus (eriti neutropeenia) ja pulmonaalsed kõrvaltoimed.

Selles lõigus on kasutatud järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete loetelu

Järgnevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud seoses Herceptin’i kasutamisega monoteraapiana või kombinatsioonis keemiaraviga kesksetes kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt. Kesksed uuringud olid järgmised:

- H0648g ja H0649g: Herceptin monoteraapiana või kombinatsioonis paklitakseeliga metastaatilise rinnanäärmevähi korral.

- M77001: dotsetakseel koos Herceptin’iga või ilma metastaatilise rinnanäärmevähi korral.

- BO16216: anastrosool koos Herceptin’iga või ilma HER2-positiivse või hormoonretseptor-positiivse metastaatilise rinnanäärmevähi korral.

- BO16348: Herceptin monoteraapiana pärast adjuvantset keemiaravi HER2-positiivse rinnanäärmevähi korral.

- BO18255: Herceptin kombinatsioonis fluoropürimidiini ja tsisplatiiniga võrreldes ainult keemiaraviga HER2-positiivse kaugelearenenud maovähi korral.

- B-31, N9831: Herceptin’i manustamine järjestikku adjuvantse kemoteraapiaga doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis paklitakseeliga.

- BCIRG 006: Herceptin’i manustamine järjestikku adjuvantse kemoteraapiaga doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga kombinatsioonis dotsetakseeliga, või Herceptin’i manustamine kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiini sisaldava adjuvantse kemoteraapiaga.

Kõik toodud kõrvaltoimed põhinevad suurimal kesksetes kliinilistes uuringutes täheldatud esinemissagedusel. Organsüsteemi klass	Kõrvaltoime		Sagedus
Infektsioonid ja infestatsioonid	+Pneumoonia		Sage (<1%)
	Neutropeeniline sepsis	Sage
	Tsüstiit	Sage
	Herpes zoster	Sage
	Infektsioon	Sage
	Gripp	Sage
	Nasofarüngiit	Sage
	Sinusiit	Sage
	Nahainfektsioon	Sage
	Riniit	Sage
	Ülemiste hingamisteede infektsioon	Sage
	Kuseteede infektsioon	Sage
	Erüsiipelas	Sage
	Tselluliit	Sage
	Sepsis	Aeg-ajalt

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)	Pahaloomulise kasvaja progresseerumine		Teadmata
	Kasvaja progresseerumine	Teadmata
Vere ja lümfisüsteemi häired	Febriilne neutropeenia		Väga sage
	Aneemia	Sage
	Neutropeenia	Sage
	Trombotsütopeenia	Sage
	Valgevereliblede arvu langus/leukopeenia	Sage
	Hüpoprotrombineemia	Teadmata
Immuunsüsteemi häired	Ülitundlikkus		Sage
	+Anafülaktiline reaktsioon	Teadmata
	+Anafülaktiline šokk	Teadmata
Ainevahetus- ja toitumishäired	Kehakaalu vähenemine/kaalulangus		Sage
	Anoreksia	Sage
	Hüperkaleemia	Teadmata
Psühhiaatrilised häired	Ärevus		Sage
	Depressioon	Sage
	Unetus	Sage
	Mõtlemishäired	Sage
Närvisüsteemi häired	1Treemor		Väga sage
	Pearinglus	Väga sage
	Peavalu	Väga sage
	Perifeerne neuropaatia	Sage
	Paresteesia	Sage
	Hüpertoonia	Sage
	Somnolentsus	Sage
	Maitsehäire	Sage
	Ataksia	Sage
	Parees	Harv
	Ajuturse	Teadmata
Silma kahjustused	Kuivsilmsus		Sage
	Suurenenud pisaraeritus	Sage
	Papillödeem	Teadmata
	Võrkkesta verevalum	Teadmata
Kõrva ja labürindi kahjustused	Kurtus		Aeg-ajalt
Südame häired	1 Vererõhu langus		Väga sage
	1 Vererõhu tõus	Väga sage
	1 Ebakorrapärane südametegevus	Väga sage
	1Südamepekslemine	Väga sage
	1Laperdus	Väga sage
	+Südamepuudulikkus (kongestiivne)	Sage (2%)
	+1Supraventrikulaarne tahhüarütmia	Sage
	Kardiomüopaatia	Sage
	Väljutusfraktsiooni langus*	Väga sage
	Perikardi efusioon	Aeg-ajalt
	Kardiogeenne šokk	Teadmata
	Perikardiit	Teadmata
	Bradükardia	Teadmata
	Galopprütmi esinemine	Teadmata
Vaskulaarsed häired	+1Hüpotensioon		Sage
	Vasodilatsioon	Sage
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired	+1Vilisev hingamine		Väga sage
	+Hingeldus	Väga sage (14%)

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Astma		Sage
Köha		Sage
Ninaverejooks		Sage
Kopsukahjustus		Sage
Farüngiit		Sage
Rinorröa		Sage
+Pleuraefusioon		Aeg-ajalt
Pneumoniit		Harv
+Kopsufibroos		Teadmata
+Respiratoorne distress		Teadmata
+Hingamispuudulikkus		Teadmata
+Kopsuinfiltraadid		Teadmata
+Äge kopsuturse		Teadmata
+Äge respiratoorne distress-sündroom		Teadmata
+Bronhospasm		Teadmata
+Hüpoksia		Teadmata
+Hapnikusaturatsiooni langus		Teadmata
Kõriturse		Teadmata
Ortopnoe		Teadmata
Kopsuturse		Teadmata
Seedetrakti häired	Kõhulahtisus		Väga sage
	Oksendamine	Väga sage
	Iiveldus	Väga sage
	Huulte turse	Väga sage
	Kõhuvalu	Väga sage
	Pankreatiit	Sage
	Düspepsia	Sage
	Hemorroidid	Sage
	Kõhukinnisus	Sage
	Suukuivus	Sage
Maksa ja sapiteede häired	Hepatiit		Sage
	Maksa hellus	Sage
	Ikterus	Harv
	Maksapuudulikkus	Teadmata
	Hepatotsellulaarne kahjustus	Sage
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	Erüteem		Väga sage
	Lööve	Väga sage
	1 Näo turse	Väga sage
	Akne	Sage
	Alopeetsia	Sage
	Kuiv nahk	Sage
	Täppverevalum	Sage
	Liighigistamine	Sage
	Makulopapulaarne lööve	Sage
	Küünekahjustus	Sage
	Sügelus	Sage
	Angioödeem	Teadmata
	Dermatiit	Teadmata
	Urtikaaria	Teadmata

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Sagedus Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused	Liigesvalu		Väga sage
	Lihaspinge	Väga sage
	Lihasvalu	Väga sage
	Liigesepõletik	Sage
	Seljavalu	Sage
	Luuvalu	Sage
	Lihasspasmid	Sage
	Kaelavalu	Sage
Neerude ja kuseteede häired	Neerukahjustus		Sage
	Membranoosne glomerulonefriit	Teadmata
	Glomerulonefropaatia	Teadmata
	Neerupuudulikkus	Teadmata
Rasedus, sünnitusjärgsed ja perinataalsed seisundid	Oligohüdramnion		Teadmata
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired	Rinnapõletik/mastiit		Sage
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid	Asteenia		Väga sage
	Rindkerevalu	Väga sage
	Külmavärinad	Väga sage
	Väsimus	Väga sage
	Gripitaolised sümptomid	Väga sage
	Infusiooniga seotud reaktsioon	Väga sage
	Valu	Väga sage
	Palavik	Väga sage
	Perifeersed tursed	Sage
	Halb enesetunne	Sage
	Limaskestapõletik	Sage
	Tursed	Sage
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused	Kontusioon		Sage

+ Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud seoses surmlõppega.

1 Tähistab kõrvaltoimeid, millest on teatatud suurel määral seoses infusioonireaktsioonidega. Nende täpsed esinemissagedused on teadmata.

* Täheldatud kombineerimisel taksaanidega pärast ravi antratsükliinidega.

Märkus: Täpsed esinemissageduse protsendid on toodud sulgudes kõrvaltoimete puhul, mida on kirjeldatud seoses surmlõppega ning mille esinemissagedus on olnud 'sage' või 'väga sage'. Esinemissageduse protsendid näitavad nende juhtude (nii surmaga lõppenud kui mitte) koguarvu.

Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud kesksetes kliinilistes uuringutes esinemissagedusega ≥ 1/10 kummaski ravirühmas (HERA, BO16348 ≥ 1% ühe aasta möödudes) ilma olulise erinevuseta Herceptin’i sisaldavas rühmas ja võrdlusrühmas: letargia, hüpesteesia, jäsemevalu, suu-neelu valu, konjunktiviit, lümfödeem, kehakaalu suurenemine, küünekahjustus, lihas-skeleti valu, farüngiit, bronhiit, ebamugavustunne rindkeres, ülakõhuvalu, gastriit, stomatiit, vertiigo, kuumahood, hüpertensioon, luksumine, palmaar-plantaarne erütrodüsesteesia sündroom, rinnavalu, haprad küüned, pingutusdüspnoe ja düsuuria.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiotoksilisus

NYHA II – IV astme kardiotoksilisus (südamepuudulikkus) on Herceptin’i kasutamisega seotud sage kõrvaltoime, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Kolmes keskses kliinilises uuringus, kus trastuzumabi adjuvantravi kasutati kombinatsioonis kemoteraapiaga, oli 3./4. astme südame funktsioonihäirete (sümptomaatilise kongestiivse

südamepuudulikkuse) esinemissagedus sarnane patsientidel, kes said ainult kemoteraapiat (st ei saanud Herceptin’i), ning patsientidel, kellele manustati Herceptin’i järjestikku taksaaniga (0,3...0,4%). Esinemissagedus oli suurim patsientidel, kellele manustati Herceptin’i taksaaniga samal ajal (2,0%).

Kardiotoksiliste kõrvaltoimetega patsientidel ei ole Herceptin–ravi jätkamise või taasalustamise ohutust prospektiivselt uuritud. Siiski paranes standardse medikamentoosse raviga enamus patsiente, kellel kesksetes kliinilistes uuringutes (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B31, N9831, BCIRG 006) tekkis südamepuudulikkus. Ravi sisaldas diureetikume, südameglükosiide, beetablokaatoreid ja/või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid. Enamus kardiaalsete sümptomitega patsiente, kellel Herceptin–ravi kliiniliselt toimis, jätkasid ravi Herceptin´iga ilma lisanduvate kardiaalsete kõrvaltoimeteta (informatsiooni riskifaktorite kindlakstegemise ja ravi kohta vt lõik 4.4).

Infusiooniga seotud reaktsioonid, allergilist laadi reaktsioonid ja ülitundlikkus

Hinnanguliselt tekib mingit tüüpi infusiooniga seotud reaktsioon ligikaudu 40%-l Herceptin’iga ravitud patsientidest. Samas on enamik infusiooniga seotud reaktsioone kerge kuni keskmise raskusega (NCI-CTC hindamissüsteem) ning ilmneb üldjuhul ravi alguses, st esimese, teise ja kolmanda infusiooni ajal; järgnevate infusioonide puhul esinemissagedus väheneb. Reaktsioonideks on (kuid mitte ainult) külmavärinad, palavik, lööve, iiveldus ja oksendamine, hingeldus ja peavalu (vt lõik 4.4). Tavaliselt esimese või teise Herceptin’i infusiooni ajal on tekkinud raskekujulised anafülaktilised reaktsioonid, mis vajavad kohest täiendavat sekkumist (vt lõik 4.4) ja mida on seostatud surmlõppega.

Hematotoksilisus

Febriilne neutropeenia on esinenud väga sageli. Sageli esinenud kõrvaltoimeteks on aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia ja neutropeenia. Hüpoprotrombineemia esinemissagedus on teadmata. Kui trastuzumabi manustatakse koos dotsetakseeliga pärast antratsükliinravi, võib vähesel määral suureneda neutropeenia risk.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Herceptin’i kasutamisega seoses tekivad raskekujulised pulmonaalsed kõrvaltoimed, mida on seostatud surmlõppega. Nendeks on (kuid mitte ainult) kopsuinfiltraadid, äge respiratoorne distress-sündroom, pneumoonia, pneumoniit, pleuraefusioon, respiratoorne distress, äge kopsuturse ja hingamispuudulikkus (vt lõik 4.4).

Üksikasjalikud andmed riski minimeerimise meetmete kohta, mis on kooskõlas EL riskijuhtimise plaaniga, on toodud lõigus 4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamisest teatatud. Herceptin´i monoteraapia uuringutes ei manustatud suuremaid üksikannuseid kui 10 mg/kg, mida taluti hästi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad, ATC-kood: L01XC03

Trastuzumab on rekombinantne inimesele omaseks muudetud IgG1-tüüpi monoklonaalne antikeha inimese epidermaalse kasvufaktori retseptori 2 (HER2) vastu. HER2 üleekspressioon on täheldatav 20-30% primaarse rinnanäärmevähi juhtudel. HER2-positiivsuse sageduse uuringud maovähi korral, mis kasutasid immunohistokeemilist (IHC) ja fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeenset in situ hübridisatsiooni (CISH), on näidanud HER2-positiivsuse varieeruvust vahemikus 6,8...34,0% IHC ja 7,1...42,6% FISH puhul. Uuringud näitavad, et rinnanäärmevähiga patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon, on lühem haigusevaba elulemus võrreldes patsientidega, kellel kasvaja HER2 üleekspressiooni ei esine. Retseptori ekstratsellulaarne domeen (ECD, p105) eraldub verre ja on määratav seerumist.

Toimemehhanism

Trastuzumab seondub suure afiinsuse ja spetsiifilisusega alamdomeeniga IV, mis on HER2 ekstratsellulaarse domeeni jukstamembraani regioon. Trastuzumabi seondumine HER2-ga inhibeerib ligandist sõltumatuid HER2 signaaliradasid ja takistab tema ekstratsellulaarse domeeni, mis on HER2 aktivatsioonimehhanism, proteolüütilist lõhustamist. Selle tulemusena inhibeeris trastuzumab nii in vitro uuringutes kui ka loomkatsetes HER2 üleekspressiooniga inimese kasvajarakkude proliferatsiooni. Lisaks on trastuzumab antikeha–sõltuva rakulise tsütotoksilisuse tugevaks mediaatoriks. In vitro tõestati, et trastuzumabi poolt vahendatud antikeha–sõltuv rakuline tsütotoksilisus toimib eelistatult HER2 üleekspressiooniga kasvajarakkude suhtes võrreldes kasvajarakkudega, kus HER2 üleekspressioon puudub.

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine rinnanäärmevähi korral

Herceptin´i tuleks kasutada ainult neil patsientidel, kelle kasvajal esineb HER2 üleekspressioon või HER2 geeni amplifikatsioon, mis on kindlaks tehtud täpse ja valideeritud analüüsi abil. HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil (vt lõik 4.4). HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH) või kromogeense in situ hübridisatsiooni (CISH) meetodil. Herceptin–raviks sobilikel patsientidel esineb tugev HER2 üleekspressioon (IHC 3+) või positiivne FISH või CISH analüüsi tulemus.

Täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste kindlustamiseks tuleb määramine läbi viia akrediteeritud laboris, mis on võimeline tagama määramisprotseduuride validatsiooni.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on järgmine: Punktid	Värvuse muutuse kirjeldus	HER2 üleekspressiooni hindamine
0	Värvuse muutust ei ole või esineb membraani värvuse muutus < 10% kasvajarakkudest	Negatiivne
1+	Nõrk/vaevalt märgatav membraani värvuse muutus > 10% kasvaja rakkudest. Rakud on ainult membraani osas värvust muutnud	Negatiivne
2+	Nõrk kuni mõõdukas täielik membraani värvuse muutus > 10% kasvajarakkudest	Ebakindel
3+	Tugev täielik membraani värvuse muutus > 10% kasvajarakkudest	Positiivne

FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on ≥ 2, või kui HER2 geeni koopiate arv kasvajaraku kohta on üle 4, kui kromosoom 17 kontrolli ei kasutata.

CISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui enam kui 50% kasvajarakkudes on tuuma kohta üle 5 HER2 geeni koopia.

Põhjalikud juhised analüüsi läbiviimise ja tõlgendamise kohta leiate valideeritud FISH ja CISH analüüside pakendi infolehtedest. Kehtida võivad ka HER2 testimise ametlikud soovitused.

Mistahes muu meetodi puhul, mida võib kasutada HER2 proteiini või geeniekspressiooni hindamiseks, tuleb analüüsid teha ainult laborites, mis tagavad valideeritud meetodite adekvaatse kaasaja nõuetele vastava läbiviimise. Need meetodid peavad kindlasti olema piisavalt täpsed, et demonstreerida HER2 üleekspressiooni ja eristada mõõdukat (tase 2+) HER2 üleekspressiooni tugevast (tase 3+).

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramine maovähi korral

HER2 üleekspressiooni või HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks tuleb kasutada täpset ja valideeritud analüüsi. Esimene soovitatav määramismeetod on IHC ning juhtudel, kui on vaja määrata ka HER2 geeni amplifikatsiooni staatust, tuleb kasutada kas hõbedaga rikastatud in situ hübridisatsiooni (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) või FISH meetodit. Kasvaja histoloogia ja morfoloogia paralleelseks hindamiseks on siiski soovitatav kasutada SISH meetodit. Et tagada määramismeetodite validatsioon ning täpsete ja reprodutseeritavate tulemuste saamine, tuleb HER2 määramine läbi viia laboris, kus töötab vastava väljaõppe saanud personal. Täielikud juhised analüüsi teostamise ja tulemuste tõlgendamise kohta sisalduvad kasutatavate HER2 analüüsidega kaasas olevas kasutusjuhendis.

Uuringus ToGA (BO18255) loeti HER2-positiivseteks patsiendid, kelle kasvaja oli IHC3+ või FISH positiivne, ning nad kaasati uuringusse. Kliinilise uuringu tulemuste põhjal piirdus kasulik toime patsientidega, kellel oli suurim HER2 valgu üleekspressioon, mida defineeriti kui IHC 3+ või IHC 2+ punktisummat ja positiivset FISH tulemust.

Meetodi võrdluse uuringus (uuring D008548) täheldati suurt konkordantsust (>95%) SISH ja FISH meetodi kasutamisel HER2 geeni amplifikatsiooni määramiseks maovähiga patsientidel.

HER2 üleekspressiooni tuleb määrata fikseeritud kasvajalõikudel immunohistokeemilisel (IHC) meetodil. HER2 geeni amplifikatsiooni tuleb määrata in situ hübridisatsiooni, kasutades fikseeritud kasvajalõikudel SISH või FISH meetodil.

Soovitatav punktisüsteem IHC vastuse hindamiseks on järgmine: Punktid	Operatsiooni käigus võetud proov - värvuse muutuse kirjeldus	Biopsia proov - värvuse muutuse kirjeldus	HER2 üleekspressiooni hindamine
0	Värvuse muutust ei ole või esineb membraani värvuse muutus < 10% rakkudest	Puudub värvuse muutus või membraani värvuse muutus kõikides kasvajarakkudes	Negatiivne
1+	Nõrk/vaevalt märgatav membraani värvuse muutus ≥ 10% kasvajarakkudest; rakud on ainult membraani osas värvust muutnud	Kasvajarakkude kogumis nõrk/vaevalt märgatav membraani värvuse muutus hoolimata värvunud kasvajarakkude protsendist	Negatiivne
2+	Nõrk kuni mõõdukas täielik, basolateraalne või lateraalne membraani värvuse muutus ≥ 10% kasvajarakkudest	Kasvajarakkude kogumis nõrk kuni mõõdukas täielik, basolateraalne või lateraalne membraani värvuse muutus hoolimata värvunud kasvajarakkude protsendist	Ebakindel
3+	Tugev täielik, basolateraalne või lateraalne membraani värvuse muutus ≥ 10% kasvajarakkudest	Kasvajarakkude kogumis tugev täielik, basolateraalne või lateraalne membraani värvuse muutus hoolimata värvunud kasvajarakkude protsendist	Positiivne

SISH või FISH loetakse üldjuhul positiivseks, kui kasvajaraku HER2 geeni koopiate arvu ja kromosoom 17 koopiate arvu suhe on ≥ 2.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Herceptin’i on kliinilistes uuringutes kasutatud monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks, kui kasvajal esineb HER2 üleekspressioon ja üks või enam kemoteraapiaskeemi ei ole andnud soovitud tulemust (ainult Herceptin).

Herceptin’i kombineeritud ravi paklitakseeli või dotsetakseeliga on kasutatud ka rinnanäärmevähiga patsientidel, kes ei ole oma metastaatilise haiguse tõttu eelnevalt kemoteraapiat saanud. Eelnevalt antratsükliinil põhinevat adjuvantset kemoteraapiat saanud patsientidele manustati raviks paklitakseeli (175 mg/m² infusiooni teel 3 tunni jooksul) koos Herceptin’iga või ilma. Keskses uuringus, kus dotsetakseeli (100 mg/m² infusiooni teel 1 tunni jooksul) manustati koos Herceptin’iga või ilma, oli 60% patsientidest eelnevalt saanud antratsükliinil põhinevat adjuvantset kemoteraapiat. Patsiente raviti Herceptin’iga kuni haiguse progresseerumiseni.

Herceptin’i efektiivsust kombinatsioonis paklitakseeliga ei ole uuritud patsientidel, kes ei ole eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud. Kuid Herceptin’i ja dotsetakseeli kombinatsioon oli patsientidel efektiivne hoolimata sellest, kas nad olid eelnevalt adjuvantset antratsükliinravi saanud või mitte.

Patsientide sobivust suurematesse Herceptin’i monoteraapia ja Herceptin’i + paklitakseeli kliinilistesse uuringutesse kaasamiseks hinnati nende HER2 üleekspressiooni järgi. Testina kasutati fikseeritud rinnanäärmevähikoe immunohistokeemilist värvimist HER2 määramiseks, milleks kasutati hiire monoklonaalseid antikehi CB11 ja 4D5. Koed fikseeriti formaliinis või Bouin’i fiksaatoriga. Kliinilise uuringu materjali hindamiseks kasutati kesklaboris skaalat 0 kuni 3+. Kaasati patsiendid, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 2+ või 3+. Patsiente, kellel kasutatud testis oli kasvajarakkude värvumise aste 0 või 1+, ei kaasatud. Enam kui 70%-l kaasatud patsientidest esines 3+ üleekspressioon. Andmete põhjal võib oletada, et ravitulemus on parem patsientidel, kellel HER2 üleekspressioon on kõrgem (3+).

Keskses uuringus, kus dotsetakseeli manustati koos Herceptin’iga või ilma, oli põhiline meetod HER2 positiivsuse määramiseks immuunhistokeemia. Vähestel patsientidel kasutati fluorestsents in situ hübridisatsiooni (FISH). 87% sellesse uuringusse lülitunud patsientidest olid IHC3+ kasvajaga ja 95% IHC3+ kasvajaga ja/või FISH-positiivsed.

Iganädalane annustamine metastaatilise rinnanäärmevähi puhul

Järgmises tabelis on toodud monoteraapia ja kombinatsioonravi efektiivsuse tulemused: Näitaja	Monoteraapia		Kombinatsioonravi
Herceptin1 N=172		Herceptin + paklitakseel2 N=68		Paklitakseel2 N=77		Herceptin + dotsetakseel3 N=92		Dotsetakseel3 N=94
Ravile allumine (95%CI)	18% (13…25)		49% (36…61)		17% (9…27)		61% (50…71)		34% (25…45)
Ravivastuse kestuse mediaan (kuudes) (95%CI)	9,1 (5,6…10,3)		8,3 (7,3…8,8)		4,6 (3,7…7,4)		11,7 (9,3…15,0)		5,7 (4,6…7,6)
AP mediaan (kuudes) (95%CI)	3,2 (2,6…3,5)		7,1 (6,2…12,0)		3,0 (2,0…4,4)		11,7 (9,2…13,5)		6,1 (5,4…7,2)
Elulemuse mediaan (kuudes) (95%CI)	16,4 (12,3-ne)		24,8 (18,6…33,7)		17,9 (11,2…23,8)		31,2 (27,3…40,8)		22,74 (19,1…30,8)

AP – aeg progresseerumiseni; “ne” näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata.

1. Uuring H0649g: IHC3+ patsientide alamrühm

2. Uuring H0648g: IHC3+ patsientide alamrühm

3. Uuring M77001: Täielik analüüsirühm (intent-to-treat), 24 kuu tulemused

Kombinatsioonravi Herceptin’i ja anastrosooliga

Herceptin’i on uuritud kombinatsioonis anastrosooliga HER2 üleekspressiooniga, hormoon-retseptor (st östrogeen-retseptor (ÖR) ja/või progesteroon-retseptor (PR)) positiivse metastaatilise rinnanäärmevähiga menopausi järgses eas patsientidel esmavaliku ravis. Progressioonivaba elulemus kahekordistus Herceptin pluss anastrosool grupis võrreldes anastrosooli monoteraapiaga (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Teised näitajad, mille osas kombinatsioonravi paremaid tulemusi andis, olid: üldine ravivastus (16,5% versus 6,7%); kliinilise paranemise määr (42,7% versus 27,9%); aeg progressioonini (4,8 kuud versus 2,4 kuud). Ravivastuse saabumise aja ja kestuse osas uuringugruppide vahel erinevusi ei täheldatud. Keskmine üldine elulemus pikenes kombinatsioonravi saanud patsientidel 4,6 kuud. Erinevus ei olnud statistiliselt oluline, kuid siiski läksid enam kui pooled anastrosooli monoteraapiana saanud patsientidest peale haiguse progresseerumist üle Herceptin’i sisaldavale raviskeemile.

Annustamine kolmenädalaste intervallidega metastaatilise rinnanäärmevähi puhul

Mitte võrdlevate monoteraapia ja kombinatsioonravi uuringute efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis: Näitaja		Monoteraapia				Kombinatsioonravi
Herceptin1 N=105		Herceptin2 N=72		Herceptin + paklitakseel3 N=32		Herceptin + dotsetakseel4 N=110
Ravile allumine (95%CI)	24% (15…35)		27% (14…43)		59% (41…76)		73% (63..81)
Ravivastuse kestuse mediaan (kuudes) (vahemik)	10.1 (2.8…35.6)		7.9 (2.1…18.8)		10.5 (1.8…21)		13.4 (2.1…55.1)
AP mediaan (kuudes) (95%CI)	3.4 (2.8…4.1)		7.7 (4.2…8.3)		12.2 (6.2-ne)		13.6 (11…16)
Elulemuse mediaan (kuudes) (95%CI)	ne		ne		ne		47.3 (32-ne)

AP – aeg progresseerumiseni; “ne” näitab, et tulemust ei saa hinnata või on veel määramata.

1. Uuring WO16229: küllastusannus 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel

2. Uuring MO16982: küllastusannus 6 mg/kg nädalas 3 nädala jooksul; millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga 3 nädala järel

3. Uuring BO15935

4. Uuring MO16419

Haiguse progresseerumise paikmed

Haiguse progresseerumist maksas esines märkimisväärselt harvem patsientidel, kes said raviks Herceptin’i ja paklitakseeli kombinatsiooni, võrreldes ainult paklitakseeliga (21,8% vs. 45,7%; p=0,004). Herceptin’i ja paklitakseeliga ravitud patsientidel esines sagedamini haiguse progresseerumist kesknärvisüsteemis, võrreldes ainult paklitakseeli saanutega (12,6% vs. 6,5%; p=0,377).

Varajases staadiumis rinnanäärmevähk

Varajases staadiumis rinnanäärmevähki defineeritakse kui mittemetastaseerunud primaarset invasiivset rinnanäärme kartsinoomi. Herceptin’i kasutamist adjuvantravina uuriti neljas suures mitmekeskuselises randomiseeritud uuringus:

- HERA uuringu eesmärk oli võrrelda ühe aasta jooksul iga kolme nädala järel manustatud Herceptin-ravi vaatlusega HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni, kemoteraapiat ja kiiritusravi (kui on kohaldatav). Herceptin’i gruppi määratud patsiendid said küllastusannusena 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala järel ühe aasta jooksul.

- Kombineeritud analüüsi hõlmavate uuringute NCCTG N9831 ja NSABP B-31 eesmärk oli uurida kliinilist kasulikkust Herceptin-ravi kombineerimisel paklitakseeliga pärast AC kemoteraapiat, peale selle hinnati NCCTG N9831 uuringus ka Herceptin’i lisamist järjestikku AC→P kemoteraapiale HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.

- Uuringu BCIRG 006 eesmärk oli uurida Herceptin-ravi kombineerimist dotsetakseeliga kas pärast AC kemoteraapiat või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga HER2-positiivse varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel pärast operatsiooni.

Uuringus HERA piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava primaarse invasiivse rinnanäärme adenokartsinoomiga, mille läbimõõt oli vähemalt 1 cm, ning kaenlaalused lümfisõlmed olid haaratud või mitte.

Uuringute NCCTG N9831 ja NSABP B-31 kombineeritud analüüsis piirdus varajases staadiumis rinnanäärmevähk opereeritava suure riskiga rinnanäärmevähiga, mida määratleti kui HER2-positiivset ja kaenlaaluste lümfisõlmede haaratusega vähki või HER2-positiivset ja suure riski tunnustega lümfisõlmede haaratuseta vähki (kasvaja suurus > 1 cm ja östrogeenretseptor-negatiivne või kasvaja suurus > 2 cm hoolimata hormonaalsest staatusest).

Uuringus BCIRG 006 määratleti HER2-positiivset varajases staadiumis rinnanäärmevähki kui lümfisõlmede haaratusega vähki või suure riskiga lümfisõlmede haaratuseta (pN0) vähki, mille puhul esineb vähemalt üks järgmistest teguritest: kasvaja suurus üle 2 cm, östogeenretseptor- ja progesteroonretseptor-negatiivne, histoloogiline ja/või nukleaarne aste 2...3 või vanus > 35 aasta).

HERA uuringu efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis: Näitaja	Vaatlus N=1693		Herceptin 1 aasta N = 1693	p-väärtus vs vaatlus		Riskisuhe vs vaatlus
Haigusvaba elulemus
- Tüsistusega patsientide arv	219 (12,9%)		127 (7,5%)	< 0,0001		0,54
- Tüsistuseta patsientide arv		1474 (87,1%)			1566 (92,5%)
Retsidiivivaba elulemus
- Tüsistusega patsientide arv	208 (12,3%)		113 (6,7%)	< 0,0001		0,51
- Tüsistuseta patsientide arv		1485 (87,7%)			1580 (93,3%)
Pikaajaline haigusvaba elulemus
- Tüsistusega patsientide arv	184 (10,9%)		99 (5,8%)	< 0,0001		0,50
- Tüsistuseta patsientide arv		1508 (89,1%)			1594 (94,2%)

Uuring BO16348 (HERA): 12 kuu järelkontroll

Esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul on riskisuhe tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 2-aastase elulemuse puhul tähendab 7,6-protsendilist erinevust (85,8% vs 78,2%) Herceptin’i grupi kasuks.

Uuringutes NCCTG N9831 ja NSABP B-31 manustati Herceptin’i kombinatsioonis paklitakseeliga pärast AC kemoteraapiat.

Doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi manustati samal ajal järgmiselt:

- doksorubitsiin intravenoosse boolusena annuses 60 mg/m² iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul;

- intravenoosne tsüklofosfamiid annuses 600 mg/m² 30 minuti jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul.

Paklitakseeli kombinatsioonis Herceptin’iga manustati järgmiselt:

- intravenoosne paklitakseel – 80 mg/m² intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga nädal 12 nädala jooksul;

või

- intravenoosne paklitakseel – 175 mg/m² intravenoosse püsiinfusioonina, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (iga tsükli 1. päeval).

Järgnevas tabelis on toodud kokkuvõte uuringute NCCTG 9831 ja NSABP B-31 kombineeritud analüüsi efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus oli 1,8 aastat AC→P grupi patsientidel ja 2,0 aastat AC→PH grupi patsientidel. Näitaja	AC→P (n = 1697)	AC→PH (n = 1672)	Riskisuhe vs AC→P (95% CI) p-väärtus
Haigusvaba elulemus Patsientide arv (%)	261 (15,4)	133 (7,9)	0,48 (0,39, 0,59) p < 0,0001
Kaugmetastaasid Patsientide arv	174	90	0,47 (0,37, 0,60) p < 0,0001
Surm (üldise elulemuse juhtum): Patsientide arv	92	62	0,67 (0,48, 0,92) p = 0,014

A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; H: trastuzumab

Esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul viis Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Riskisuhe on tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 11,8%-list erinevust (87,2% vs. 75,4%) AC→PH (Herceptin’i) grupi kasuks.

Ohutusandmete uuendamise ajal pärast keskmiselt 3,5...3,8 aastat kestnud järelkontrolli kinnitab haigusvaba elulemuse analüüs uuesti haigusvaba elulemuse lõplikus analüüsis näidatud kasu suurust. Hoolimata üleminekust Herceptin’ile kontrollgrupis, viis Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale haiguse retsidiveerumise riski 52% vähenemiseni. Herceptin’i lisamine paklitakseeli kemoteraapiale viis ka surma riski 37% vähenemiseni.

Uuringus BCIRG 006 manustati Herceptin’i kas kombinatsioonis dotsetakseeliga pärast AC kemoteraapiat (AC→DH) või kombinatsioonis dotsetakseeli ja karboplatiiniga (DCarbH).

Dotsetakseeli manustati järgmiselt:

- intravenoosne dotsetakseel – 100 mg/m² veeniinfusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 4 tsükli jooksul (esimese dotsetakseelitsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

või

- intravenoosne dotsetakseel – 75 mg/m² veeniinfusioonina 1 tunni jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsükli jooksul (esimese tsükli 2. päeval, seejärel iga järgneva tsükli 1. päeval)

millele järgnes:

- karboplatiin – AUC sihtväärtuse = 6 mg/ml/min juures, manustatuna veeniinfusiooni teel 30...60 minuti jooksul, mida korratakse iga 3 nädala järel kokku kuue tsükli jooksul

Herceptin’i manustati iga nädal koos kemoteraapiaga ja seejärel kolmenädalaste intervallide järel kokku 52 nädala jooksul.

Järgnevates tabelites on toodud kokkuvõte uuringu BCIRG 006 efektiivsuse tulemustest. Keskmine järelkontrolli kestus oli 2,9 aastat AC→D grupis ning 3,0 aastat AC→DH ja DCarbH gruppides.

Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus AC→DH Näitaja	AC→D (n = 1073)	AC→DH (n = 1074)	Riskisuhe vs. AC→D (95% CI) p-väärtus
Haigusvaba elulemus
Patsientide arv	195	134	0,61 (0,49, 0,77) p < 0,0001
Kaugmetastaasid
Patsientide arv	144	95	0,59 (0,46, 0,77) p < 0,0001
Surm (üldise elulemuse juhtum)
Patsientide arv	80	49	0,58 (0,40, 0,83) p = 0,0024

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; AC→DH = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel pluss trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Ülevaade uuringu BCIRG 006 efektiivsusanalüüsidest AC→D versus DCarbH Parameter	AC→D (n = 1073)	DCarbH (n = 1074)	Riskisuhe vs AC→D (95% CI)
Haigusvaba elulemus
Patsientide arv	195	145	0,67 (0,54, 0,83) p = 0,0003
Kaugmetastaasid
Patsientide arv	144	103	0,65 (0,50, 0,84) p = 0,0008
Surm (üldise elulemuse juhtum)
Patsientide arv	80	56	0,66 (0,47, 0,93) p = 0,0182

AC→D = doksorubitsiin pluss tsüklofosfamiid, millele järgneb dotsetakseel; DCarbH = dotsetakseel, karboplatiin ja trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Uuringu BCIRG 006 esmase tulemusnäitaja (haigusvaba elulemuse) puhul on riskisuhe tõlgendatav absoluutseks kasuks, mis 3-aastase haigusvaba elulemuse puhul tähendab 5,8-punktilist erinevust (86,7% vs. 80,9%) AC→DH (Herceptin’i) grupi kasuks ja 4,6%-list erinevust (85,5% vs. 80,9%) DCarbH (Herceptin’i) grupi kasuks võrreldes AC→D’ga.

Uuringus BCIRG 006 oli 213/1075 patsiendil DCarbH (TCH) grupis, 221/1074 patsiendil AC→DH (AC→TH) grupis ja 217/1073 patsiendil AC→D (AC→T) grupis Karnofsky sooritusvõime ≤ 90 (80 või 90). Selles patsientide alagrupis ei täheldatud kasu haigusvaba elulemuse osas (riskisuhe = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] DCarbH (TCH) vs. AC→D (AC→T); riskisuhe 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] AC→DH (AC→TH) vs. AC→D).

Lisaks tehti NSABP B-31/NCCTG N9831 ja BCIRG006 kliiniliste uuringute kombineeritud analüüsi andmestikule uuriv post hoc analüüs, milles kombineeriti haigusvaba elulemuse sündmused ja sümptomaatilised kardiaalseid sündmused, mis on kokku võetud allolevas tabelis: AC→PH (vs. AC→P) (NSABP B-31 ja NCCTG N9831)		AC→DH (vs. AC→D) (BCIRG 006)		DCarbH (vs. AC→D) (BCIRG 006)
Esmase tõhususanalüüsi haigusvaba elulemuse riskisuhted (95% CI) p-väärtus	0,48 (0,39, 0,59) p < 0,0001		0,61 (0,49, 0,77) p < 0,0001		0,67 (0,54, 0,83) p = 0,0003
Post hoc uuriv analüüs koos haigusvaba elulemuse ja sümptomaatiliste kardiaalsete sündmuste riskisuhetega (95% CI)	0,64 (0,53, 0,77)		0,70 (0,57, 0,87)		0,71 (0,57, 0,87)

A: doksorubitsiin; C: tsüklofosfamiid; P: paklitakseel; D: dotsetakseel; Carb: karboplatiin; H: trastuzumab; CI = usaldusvahemik

Metastaatiline maovähk

Herceptin’i on uuritud ühes randomiseeritud, avatud III faasi uuringus ToGA (BO18255) kombinatsioonis kemoteraapiaga võrreldes ainult kemoteraapiaga.

Kemoteraapiat manustati järgmiselt:

- kapetsitabiin – 1000 mg/m² suu kaudu kaks korda päevas 14 päeva jooksul iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli 1. päeva õhtust kuni 15. päeva hommikuni)

või

- intravenoosne 5-fluorouratsiil - 800 mg/m²/päevas i.v. püsiinfusioonina 5 päeva jooksul, manustatuna iga 3 nädala järel 6 tsüklit (iga tsükli päevadel 1...5)

Kumbagi manustati koos:

- tsisplatiiniga - 80 mg/m² iga 3 nädala järel 6 tsüklit iga tsükli 1. päeval.

Järgnevas tabelis on esitatud uuringu BO18225 efektiivsuse tulemuste kokkuvõte: Näitaja	FP N = 290	FP+H N = 294	HR (95% CI)	p-väärtus
Üldise elulemuse mediaan kuudes	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Progressioonivaba elulemuse mediaan kuudes	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Haiguse progresseerumiseni kulunud aja mediaan kuudes	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Üldine ravivastuse sagedus,%	34,5%	47,3%	1,70a (1,22, 2,38)	0,0017
Ravivastuse kestuse mediaan kuudes	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	< 0,0001

FP + H: fluoropürimidiin/tsisplatiin + Herceptin

FP: fluoropürimidiin/tsisplatiin

a Riskisuhe

Uuringusse värvati patsiendid, kes ei olnud eelnevalt saanud mao või mao-söögitoru ühenduskoha HER2-positiivse mitteopereeritava lokaalselt levinud või retsidiveerunud ja/või metastaatilise, kuratiivsele ravile allumatu adenokartsinoomi ravi. Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus, mida defineeriti kui aega randomiseerimise päevast kuni mis tahes põhjusel tekkinud surma päevani. Analüüsi teostamise ajal oli surnud kokku 349 randomiseeritud patsienti: 182 patsienti (62,8%) kontrollgrupis ja 167 patsienti (56,8%) ravigrupis. Enamus surmajuhtusid oli tingitud vähiga seotud tüsistustest.

Post-hoc alagrupi analüüsid näitavad, et positiivne ravitoime piirdub suurema HER2 valgu ekspressiooniga kasvajatega (IHC 2+/FISH+ või IHC 3+). Suure HER2 ekspressiooniga grupis oli üldise elulemuse mediaan 11,8 kuud versus 16 kuud, HR 0,65 (95% CI 0,51...0,83) ja progressioonivaba elulemuse mediaan 5,5 kuud versus 7,6 kuud, HR 0,64 (95% CI 0,51...0,79) vastavalt FP versus FP + H puhul. Üldise elulemuse osas oli HR 0,75 (95% CI 0,51...1,11) IHC 2+/FISH+ grupis ja HR oli 0,58 (95% CI 0,41...0,81) IHC 3+/FISH+ grupis.

Uurivas alagrupi analüüsis, mis viidi läbi uuringu ToGA (BO18255) raames, puudus ilmne kasu üldisele elulemusele, kui Herceptin lisati patsientide raviskeemi, kellel oli uuringueelselt ECOG sooritusvõime 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51...1,79], mittemõõdetav [HR 1,78 (95% CI 0,87...3,66) ja lokaalselt kaugelearenenud haigus [HR 1,20 (95% CI 0,29...4,97].

Immunogeensus

Antikehade produktsiooni on hinnatud 903 rinnanäärmevähiga patsiendil, kes said raviks Herceptin´i üksinda või kombinatsioonis kemoteraapiaga. Inimese trastuzumabivastased antikehad tehti kindlaks ühel patsiendil, kellel allergilisi manifestatsioone ei kaasnenud.

Puuduvad immunogeensuse andmed Herceptin’i kohta maovähi ravis.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Herceptin’i uuringute tulemuste rinnanäärme- ja maovähiga laste kohta. Informatsiooni saamiseks ravimi kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Trastuzumabi farmakokineetikat on uuritud metastaseerunud ja varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel. Nõuetekohaseid ravimite vaheliste koostoimete uuringuid ei ole Herceptin´iga teostatud.

Rinnanäärmevähk

Trastuzumabi lühiajalised intravenoossed infusioonid patsientidele annustes 10, 50, 100, 250 ja 500 mg üks kord nädalas näitasid ravimi mittelineaarset farmakokineetikat, kus kliirens vähenes annuse suurenemisel.

Poolväärtusaeg

Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 28...38 päeva ning järgnevalt on ravimi elimineerumise periood organismist kuni 27 nädalat (190 päeva või 5 eliminatsiooni poolväärtusaega).

Püsiseisundi farmakokineetika

Püsiseisund saavutatakse ligikaudu 25 nädalaga. Metastaatilise rinnanäärmevähi I, II ja III faasi kliiniliste uuringute populatsioonifarmakokineetika (kaheruumilise jaotusega, mudelist sõltuvas) uuringus oli keskmine prognoositav AUC püsiseisundi faasis 3-nädalase perioodi jooksul kolm korda 578 mg•päev/l (1677 mg•päev/l) kolme iganädalase 2 mg/kg annuse puhul ja 1793 mg•päev/l ühe 3-nädalase intervalliga manustatava 6 mg/kg annuse puhul; keskmine maksimaalne kontsentratsioon oli vastavalt 104 mg/l ja 189 mg/l ning minimaalne kontsentratsioon 64,9 mg/l ja 47,3 mg/l. Varajases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel, kellele manustati Herceptin’i küllastusannuses 8 mg/kg, millele järgnes 6 mg/kg manustamine iga kolme nädala tagant, oli mudelist sõltumatute või ruumilise jaotuseta analüüsimoodulite kasutamisel 13. tsükli ajal (37. nädalal) mõõdetud keskmine püsikontsentratsiooni faasi minimaalne kontsentratsioon 63 mg/l, mis oli võrreldav sellega, mida kirjeldati eelnevalt iganädalast ravi saanud metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel.

Kliirens

Trastuzumabi tüüpiline kliirens (68 kg kehakaalu puhul) oli 0,241 l päevas.

Uuriti patsientide erinevate näitajate (nagu vanus ja seerumi kreatiniinisisaldus) mõju trastuzumabi farmakokineetikale. Saadud andmed näitavad, et erinevates patsientide rühmades trastuzumabi farmakokineetika ei muutu (vt lõik 4.2). Spetsiifilisi uuringuid neerufunktsiooni häire mõju määramiseks trastuzumabi farmakokineetikale ei ole siiski läbi viidud.

Jaotusruumala

Kõigis kliinilistes uuringutes olid tüüpilisel patsiendil tsentraalne jaotusruumala (V_c) ja perifeerne jaotusruumala (V_p) vastavalt 3,02 l ja 2,68 l.

Tsirkuleeriv antigeen

HER2 ekstratsellulaarse domeeni (tsirkuleeriv antigeen) kontsentratsioonid on määratavad mõnede patsientide seerumist, kelle rinnanäärme kartsinoomil esineb HER2 üleekspressioon. Tsirkuleeriva antigeeni määramine seerumist näitas 64% (286/447) patsientidest nimetatud antigeeni esinemist enne ravi alustamist. Sisaldus võis olla kuni 1880 ng/ml (mediaan 11 ng/ml). Kõrgema antigeeni algtasemega patsientidel olid trastuzumabi minimaalsed plasmakontsentratsioonid sagedamini madalamad. Iganädalase raviga saavutas enamus suurenenud tsirkuleeriva antigeeni tasemega patsiente toimiva trastuzumabi kontsentratsiooni seerumis kuuendaks nädalaks ja mingit olulist seost tsirkuleeriva antigeeni ravieelse taseme ja ravile allumise vahel ei täheldatud.

Kaugelearenenud maovähk

Püsiseisundi farmakokineetika

Püsiseisundi farmakokineetika hindamiseks kaugelearenenud maovähiga patsientidel, kellele manustati trastuzumabi küllastusannuses 8 mg/kg ja 3-nädalaste intervallide järel säilitusannuses

6 mg/kg, kasutati kaheosalist mittelineaarset populatsiooni farmakokineetilist mudelit, mis põhines III faasi uuringust BO18255 saadud andmetel. Kõrgetel kontsentratsioonidel moodustab kogukliirensist valdava osa lineaarne kliirens ning kaugelearenenud maovähiga patsientidel on poolväärtusaeg ligikaudu 26 päeva. Keskmised püsiseisundi AUC väärtused (3 nädala jooksul püsiseisundi faasis) on 1213 mg•päev/l, keskmine püsiseisundi C_max on 128 mg/l ja keskmine püsiseisundi C_min 27,6 mg/l.

Puuduvad andmed HER2 retseptori tsirkuleeriva ekstratsellulaarse domeeni (eraldunud antigeeni) sisalduse kohta maovähiga patsientide seerumis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuni kuus kuud kestnud uuringutes ei ilmnenud ägedat või kroonilist annusest sõltuvat toksilisust. Teratogeensusuuringutes, emaslooma fertiilsuse või hilisgestatsioonitoksilisuse/platsentaarbarjääri läbivuse uuringutes ei ilmnenud kahjulikku toimet reproduktsioonivõimele. Herceptin ei ole genotoksiline. Uuringus trehaloosiga ei avaldanud see peamine abiaine mingit toksilist toimet.

Herceptin´i kartsinogeensust ega mõju isaslooma fertiilsusele ei ole pikaajalistes loomkatsetes uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L–histidiinvesinikkloriid

L–histidiin

α,α–trehaloosdihüdraat

polüsorbaat 20

6.2 Sobimatus

Herceptin’i ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Mitte lahjendada glükoosi sisaldavate lahustega, kuna need põhjustavad proteiini agregatsiooni.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Pärast lahustamist süstevees on ravimilahus temperatuuril 2...8 °C füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne 48 tundi. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

Herceptin´i infusioonilahused on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust sisaldavates polüvinüülkloriid-, polüetüleen- või polüpropüleenkottides füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilsed 24 tundi (temperatuuril alla 30 °C).

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleks Herceptin´i infusioonilahust kasutada koheselt. Pärast ravimi lahustamist ja saadud lahuse lahjendamist ei tohi infusioonilahust säilitada, välja arvatud juhul, kui valmistamisprotseduur toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui lahust ei manustata koheselt, vastutab säilitamistingimuste ja -aja eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Herceptin´i viaal:

I tüüpi läbipaistvast klaasist 15 ml viaal butüülkummist korgiga, mis on kaetud fluorovaigust kilega, sisaldab 150 mg trastuzumabi.

Karbis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Protseduuri peab läbi viima vajalikke aseptikanõudeid järgides. Herceptin´i viaali sisu lahustatakse 7,2 ml süstevees (ei ole pakendile lisatud). Teiste lahustite kasutamist tuleb vältida. Lahustamisel saadakse 7,4 ml lahust ühekordseks kasutamiseks, mis sisaldab umbes 21 mg/ml trastuzumabi, pH–ga ligikaudu 6,0. 4%–line lahuse liig viaalis kindlustab, et igast viaalist saab 150 mg annuse.

Herceptin´i tuleb lahustamise ajal käsitseda ettevaatlikult. Liigne vahutekitamine lahustamisel või valmislahuse raputamine võib raskendada vajaliku koguse väljatõmbamist viaalist.

Valmislahust ei tohi hoida sügavkülmas.

Lahustamise juhised:

1) Kasutades steriilset süstalt, süstida aeglaselt 7,2 ml süstevett lüofiliseeritud Herceptin´i sisaldavasse viaali, suunates joa lüofilisaadile.

2) Lahustumise soodustamiseks pöörata viaali ettevaatlikult. MITTE LOKSUTADA!

Vähese vahu teke lahustamisel on tavaline. Pärast lahustamist peab viaalil laskma seista umbes 5 minutit. Herceptin´i valmislahus on värvitu kuni kahvatukollane läbipaistev vedelik, mis ei tohi sisaldada nähtavaid osakesi.

Arvutage vajalik lahuse kogus:

• küllastusannuseks (4 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iganädalaseks annuseks (2 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

Kogus (ml) = kehakaal (kg) x annus (küllastusannuseks 4 mg/kg või säilitusannuseks 2 mg/kg)

21 (mg/ml, valmislahuse kontsentratsioon)

• küllastusannuseks (8 mg trastuzumabi/kg) või järgnevaks iga 3 nädala järel manustatavaks annuseks (6 mg trastuzumabi/kg) järgnevalt:

Kogus (ml) = kehakaal (kg) x annus (küllastusannuseks 8 mg/kg või säilitusannuseks 6 mg/kg)

21 (mg/ml, valmislahuse kontsentratsioon)

Vajalik kogus lahust tõmmatakse viaalist välja ja lisatakse infusioonikotti, mis sisaldab 250 ml 0,9% naatriumkloriidilahust. Glükoosi sisaldavaid lahuseid ei tohi kasutada (vt lõik 6.2). Lahuste segunemiseks tuleb kotti pöörata ettevaatlikult, et ei tekiks vahtu. Valmistatud lahus tuleb manustada koheselt. Aseptilistes tingimustes valmistatuna võib lahust säilitada 24 tundi (temperatuuril alla 30 °C).

Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvimuutuste suhtes.

Herceptin on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks, sest preparaat ei sisalda säilitusaineid. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Sobimatust Herceptin´i ja polüvinüülkloriid-, polüetüleen- või polüpropüleenkottide vahel ei ole täheldatud.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/00/145/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. august 2000

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 4. september 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel