Gliolan

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gliolan 30 mg/ml suukaudse lahuse pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1,17 g 5-aminolevuliinhapet, mis vastab 1,5 g 5-aminolevuliinhappe

vesinikkloriidile (5-ALA HCl).

Valmislahuse 1 ml sisaldab 23,4 mg 5-aminolevuliinhapet, mis vastab 30 mg 5-aminolevuliinhappe

vesinikkloriidile (5-ALA HCl).

3. RAVIMVORM

Suukaudse lahuse pulber.

Pulber on valge või valkjas kook.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gliolan on näidustatud täiskasvanud patsientidel pahaloomulise koe visualiseerimiseks pahaloomulise

glioomi (WHO III ja IV aste) opereerimisel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravimit võib kasutada üksnes pahaloomuliste glioomide opereerimises kogenud ja aju funktsionaalset

anatoomiat põhjalikult tundev neurokirurg, kes on läbinud fluorestsentsiga juhitavate operatsioonide

alase koolituskursuse.

Soovituslik annus on 20 mg 5-aminolevuliinhappe vesinikkloriidi kehakaalu kilogrammi kohta. Lahust

manustatakse suukaudselt kolm tundi (vahemikus 2–4 tundi) enne anesteesia alustamist. 5-ALA

kasutamisega muudes tingimustes kui kliinilistes uuringutes kasutatud tingimustes kaasnevad

määramatud ohud.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Kliiniliselt olulise maksa- või neerukahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Seepärast

peab selle ravimi kasutamisel neil patsientidel olema ettevaatlik.

Pediaatrilised patsiendid

Lastel kasutamise kogemus puudub.

Eakad patsiendid

Kasutamise kohta eakatel patsientidel, kelle organite funktsioon on normaalne, erijuhised puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus 5-aminolevuliinhappe vesinikkloriidi või porfüriinide suhtes.

 Äge või krooniline porfüüria.

 Rasedus (vt lõigud 4.6 ja 5.3)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

5-ALA poolt esilekutsutud ajukoe fluorestsents ei anna teavet koe neuroloogilise funktsiooni kohta.

Seepärast tuleb fluorestseeruva koe resektsiooni hoolikalt kaaluda fluorestseeruva koe neuroloogilise

funktsiooni suhtes.

Eriti ettevaatlik peab olema patsientide puhul, kellel asub kasvaja vahetult mõne tähtsa neuroloogilise

funktsiooni ja olemasolevate koldeliste häirete (nt afaasia, nägemishäired, parees, vms) läheduses,

mida ei saa kortikosteroididega ravida. Neil patsientidel on fluorestsentsiga juhitud resektsioon

kriitiliste neuroloogiliste häirete riski suurendanud. Olenemata fluorestsentsi astmest tuleb püsida

ohutus kauguses vähemalt 1 cm tähtsatest ajukoore piirkondadest ja ajukoorealustest struktuuridest.

Kõikidel patsientidel, kellel on kasvaja tähtsa neuroloogilise funktsiooni läheduses, tuleb rakendada

meetmeid selle funktsiooni lokaliseerimiseks kasvaja suhtes enne operatsiooni või operatsiooni ajal, et

säilitada ohutut kaugust.

24 tunni jooksul pärast ravimi manustamist tuleb vältida silmade ja naha kokkupuutumist tugevate

valgusallikatega (nt operatsioonivalgustus, otsene päikesevalgus või ere koondunud valgus

siseruumis).

Tuleb vältida ka samaaegset manustamist teiste potentsiaalselt fototoksiliste ainetega (nt

tetratsükliinid, sulfoonamiidid, fluorokinoloonid, hüperitsiini ekstraktid) (vt ka lõik 5.3).

24 tunni jooksul pärast manustamist tuleb vältida teiste potentsiaalselt hepatotoksiliste ravimite

kasutamist.

Ravimi kasutamisel olemasoleva südame- ja veresoonkonnahaigusega patsientidel peab olema

ettevaatlik, kuna kirjanduse ülevaadete kohaselt on esinenud süstoolse ja diastoolse vererõhu ja

kopsuarteri süstoolse ja diastoolse rõhu alanemist ning kopsuveresoonte takistuse vähenemist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ühel juhul on teatatud fototoksilise reaktsiooni tugevnemisest (5 päeva püsinud raske päikesepõletus)

patsiendil pärast 5-aminolevuliinhappe ja hüperitsiini ekstrakti (teadaolevalt fototoksiline aine) koos

manustamist.

Patsiendid ei tohi kuni 2 nädala jooksul pärast Gliolani manustamist ühegi valgustundlikkust

põhjustava ainega kokku puutuda.

4.6 Rasedus ja imetamine

Kasutamine raseduse ajal

Ravimi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vähesed loomkatsed on näidanud 5-ALA

embrüotoksilist toimet patsiendi kokkupuutel valgusega (vt lõik 5.3). Seepärast ei tohi seda ravimit

kasutada raseduse ajal.

Kasutamine imetamise ajal

Ei ole teada, kas 5-ALA või selle metaboliit PPIX erituvad inimese rinnapiima. 5-ALA ega PPIX-i

eritumist loomade piima ei ole uuritud. Imetamine tuleb katkestada 24 tunniks pärast ravi selle

ravimiga.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gliolan ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Pärast käesoleva ravimi kasutamist fluorestsentsiga juhitud glioomi resektsiooniks täheldatud

kõrvaltoimed jagunevad kahte järgmisesse rühma:

- vahetud reaktsioonid pärast ravimi suukaudset manustamist enne anesteesia alustamist

(= toimeainele omased kõrvaltoimed)

- 5-ALA, anesteesia ja kasvaja resektsiooni ühised toimed (= protseduurile omased kõrvaltoimed).

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100, < 1/10)

Aeg-ajalt (>1/1 000, <1/100)

Harv (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Väga harv (≤ 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Ainele omased kõrvaltoimed:

Südame häired Aeg-ajalt: hüpotensioon

Seedetrakti häired Aeg-ajalt: iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: valgustundlikkusreaktsioon,

fotodermatoos

Protseduurile omased kõrvaltoimed

Protseduuriga seotud neuroloogiliste kõrvaltoimete ulatus ja sagedus sõltub ajukasvaja asukohast ja

tähtsates ajupiirkondades asuva kasvajakoe resektsiooni astmest (vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage: aneemia, trombotsütopeenia,

leukotsütoos

Närvisüsteemi häired Sage: neuroloogilised häired (nt hemiparees,

afaasia, krambid, hemianopsia)

Väga harv: hüpesteesia

Südame häired Aeg-ajalt: hüpotensioon

Vaskulaarsed häired Sage: trombemboolia

Seedetrakti häired Sage: oksendamine, iiveldus

Väga harv: diarröa

Maksa ja sapiteede häired Väga sage:

vere bilirubiinisisalduse tõus,

alaniinaminotransferaasi taseme tõus,

aspartaataminotransferaasi taseme tõus,

gammaglutamüültransferaasi taseme tõus,

vere amülaasitaseme tõus

Ühe ravirühmaga uuringus, milles osales 21 tervet meessoost vabatahtlikku, võis nahaerüteemi esile

kutsuda otsene kokkupuude UVA valgusega kuni 24 tundi pärast 5-ALA HCl suukaudset manustamist

20 mg kehakaalu kilogrammi kohta. Ühel 21 vabatahtlikust esines võimalikult ravimiga seotud kerge

iiveldus.

Teises ühekeskuselises uuringus manustati 21 pahaloomulise glioomiga patsiendile enne

fluorestsentsiga juhitud tuumori resektsiooni 0,2, 2 või 20 mg 5-ALA HCl kehakaalu kilogrammi

kohta. Ainus selles uuringus teatatud kõrvaltoime oli üks kerge päikesepõletuse juhtum kõige suurema

annusega ravitud patsiendil.

Ühe ravirühmaga uuringus, milles osales 36 pahaloomulise glioomiga patsienti, esines ravimiga seotud

kõrvaltoimeid 4 patsiendil (ühel patsiendil kerge diarröa, ühel patsiendil mõõdukas hüpesteesia, ühel

patsiendil mõõdukad külmavärinad ja ühel patsiendil arteriaalne hüpotensioon 30 minutit pärast 5-

ALA HCl manustamist). Kõik patsiendid said ravimit annuses 20 mg kehakaalu kilogrammi kohta ja

neil sooritati fluorestsentsiga juhitud resektsioon. Järelkontrolli aeg oli 28 päeva.

Võrdlevas avatud III faasi uuringus (MC-ALS.3/GLI) manustati 201 pahaloomulise glioomiga

patsiendile 5-ALA HCl annuses 20 mg kehakaalu kilogrammi kohta ja 176-l neist patsientidest

sooritati fluorestsentsiga juhitud resektsioon koos sellele järgnenud kiiritusraviga. 173 patsiendile tehti

tavapärane resektsioon ravimit manustamata ja sellele järgnenud kiiritusravi. Järelkontrolli aeg oli

vähemalt 180 päeva pärast manustamist. Vähemalt võimalikult ravimiga seotud kõrvaltoimeid esines

2/201 (1,0%) patsiendil: kerge oksendamine 48 tundi pärast operatsiooni ja kerge valgustundlikkus

48 tundi pärast uuringu ajal toimunud operatsiooni. Üks patsient sai juhuslikult ravimi üleannuse

(1580 mg asemel 3000 mg). Sellel patsiendil tekkinud hingamispuudulikkust raviti ventileerimise

kohandamisega ja see kadus täielikult. 5-ALA HCl-ga ravitud patsientidel täheldati maksaensüümide

märgatavamat mööduvat tõusu ilma kliiniliste sümptomiteta. Maksimaalsed väärtused saavutati 7–

14 päeva pärast manustamist. Täheldati amülaasi, üldbilirubiini ja leukotsüütide taseme tõusu, kuid

trombotsüütide ja erütrotüütide taseme langust, kuigi ravirühmade vahel ei olnud statistiliselt olulisi

erinevusi.

4.9 Üleannustamine

Ühes kliinilises uuringus manustati teadaoleva südame ja veresoonkonna haigusega 63-aastasele

patsiendile juhuslikult 5-ALA HCl ülemäärane annus (1580 mg asemel 3000 mg). Tal tekkis

operatsiooni ajal hingamispuudulikkus, mille kõrvaldamiseks kohandati ventileerimist. Pärast

operatsiooni oli patsiendil ka näol erüteem. Märgiti, et patsient oli olnud rohkem valguse käes, kui

uuringus lubatud. Hingamispuudulikkus ja erüteem kadusid täielikult.

Üleannustamise korral tuleb vastavalt vajadusele rakendada toetavaid meetmeid, sealjuures kaitsta

patsienti piisavalt tugevate valguseallikate (nt otsese päikesevalguse) eest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: fotodünaamilises ravis kasutatavad sensibiliseerivad ained, ATC-kood:

L01XD04

Gliolanis toimeainena sisalduv 5-aminolevuliinhape (5-ALA) on heemi looduslik biokeemiline

eellane, mis metaboliseerub ensümaatiliste reaktsioonide seeria käigus fluorestseeruvateks

porfüriinideks, eelkõige protoporfüriin IX-ks (PPIX). 5-ALA sünteesi reguleerib negatiivse

tagasisidemehhanismi kaudu vaba heemi intratsellulaarne kogum.

5-ALA süsteemsel manustamisel tekib rakkude porfüriini metabolismi ülekoormus ja PPIX koguneb

mitmesugustesse epiteel- ja vähikudedesse. On tõendatud, et ka pahaloomulise glioomi kude (WHO

III ja IV aste, nt glioblastoma multiforme, gliosarkoom või anaplastiline astrotsütoom) sünteesib ja

akumuleerib porfüriine 5-ALA manustamise toimel. Valgeolluses on PPIX kontsentratsioon oluliselt

väiksem kui ajukoores ja kasvajas. Kahjustatud võivad olla ka kasvaja ümbrus ja normaalsed ajuosad.

5-ALA poolt esilekutsutud PPIX moodustumine on siiski pahaloomulises koes oluliselt suurem kui

normaalses ajuosas.

Seevastu madalama astme kasvajate puhul (WHO I ja II aste, nt medulloblastoom, oligodendroglioom)

fluorestsentsi pärast toimeaine manustamist ei täheldatud. Aju metastaasides oli fluorestsents

ebajärjekindel või puudus.

PPIX akumuleerumine WHO III ja IV astme pahaloomulistesse glioomidesse on seletatav 5-ALA

suurema omastamisega kasvajakoe poolt või muutustega kasvajarakkude hemoglobiini biosünteesis

osalevate ensüümide (nt ferrokelataasi) väljendumises või aktiivsuses. 5-ALA suurem omastamine on

seletatav muu hulgas aju-vere barjääri katkemise, neovaskularisatsiooni suurenemise ja

membraantransporterite ülemäärase ekspressiooniga glioomi koes.

Sinise valgusega (λ = 400–410 nm) ergastatud PPIX on tugevalt fluorestseeruv (maksimaalselt λ =

635 nm) ja seda võib visualiseerida pärast standardses neurokirurgilises mikroskoobis vajalike

muudatuste tegemist.

Tekkivat fluorestsentsi võib liigitada intensiivseks (ühtseks) punaseks fluorestsentsiks (vastab

elujõulisele soliidtuumori koele) ja ebamääraseks roosaks fluorestsentsiks (vastab infiltreeruvatele

kasvajarakkudele), kuid normaalne ajukude, milles ei ole PPIX-tasemeid suurendatud, peegeldab

lillakassinist valgust ja näib sinine.

I/II faasi uuringus, milles osales 21 patsienti, leiti annusetasemete ja kasvajas leitud fluorestsentsi

ulatuse ja kvaliteedi vaheline annuse ja efektiivsuse vaheline seos: suuremad 5-ALA HCl annused

parandasid kasvaja sisemuse fluorestsentsi kvaliteeti ja ulatust, võrreldes kasvaja sisemuse

piirjoontega standardse valge valgusega monotoonsel, mitteväheneval viisil. Suurim annus (20 mg

kehakaalu kilogrammi kohta) osutuks kõige efektiivsemaks.

Koe fluorestsentsi positiivseks ennustusväärtuseks saadi 84,8% (90%-line usaldusvahemik: 70,7–

93,8%). Seda väärtust määratleti kasvajarakkude suhtes positiivsete patsientide osakaaluga kõikidest

nõrga ja tugeva fluorestsentsiga piirkondadest võetud biopsiatest. Tugeva fluorestsentsi puhul oli

positiivne ennustusväärtus kõrgem (100,0 %; 90%-line usaldusvahemik: 91,1%–100,0%) kui nõrga

fluorestsentsi puhul (83,3%; 90%-line usaldusvahemik: 68,1%-93,2%). Tulemused põhinesid II faasi

uuringul, milles osalenud 33 patsienti said 5-ALA HCl annuses 20 mg kehakaalu kilogrammi kohta.

Tekkinud fluorestsentsi kasutati pahaloomulise glioomikoe markerina operatsiooni käigus nende

kasvajate kirurgilise resektsiooni täiustamiseks.

III faasi uuringus randomiseeriti 349 patsienti, kellel kahtlustati pahaloomulist glioomi, millele saab

teha kasvaja kontrastsuse suurendamisega täieliku resektsiooni, pärast 5-ALA HCl manustamist 20 mg

kehakaalu kilogrammi kohta fluorestsentsiga juhitava resektsiooni rühma või valge valgusega

traditsioonilise resektsiooni rühma. Suurendatud kontrastsusega kasvaja resektsioon viidi läbi 64%-l

katserühma patsientidest ja 38%-l kontrollrühma patsientidest (p<0,001).

Kuue kuu möödumisel kasvaja resektsioonist toimunud visiidiks olid elus ja progresseerumiseta

20,5% 5-ALA ravi saanud patsientidest ja 11% tavapärase operatsiooni läbi teinud patsientidest. See

vahe oli hii-ruut-testi põhjal statistiliselt oluline (p=0,015).

Üldise elulemuse olulist suurenemist selles uuringus ei täheldatud, kuid uuringu eesmärk ei olnud seda

vahet kindlaks määrata.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Üldised omadused

Ravim lahustub hästi vesilahustes. 5-ALA ei ole pärast allaneelamist ise fluorestseeruv, kuid ta

seotakse kasvajakoe poolt (vt lõik 5.1) ning metaboliseeritakse intratsellulaarselt fluorestseeruvateks

porfüriinideks, valdavalt protoporfüriin IX-ks (PPIX).

Imendumine

5-ALA HCl imendub joodava lahusena kiiresti ja täielikult ning 5-ALA maksimaalsed plasmatasemed

saavutatakse 0,5–2 tundi pärast 20 mg kehakaalu kilogrammi kohta suukaudset manustamist.

Plasmatasemete algväärtused taastuvad 24 tundi pärast suukaudse annuse manustamist 20 mg

kehakaalu kilogrammi kohta. Toidu mõju ei ole uuritud, sest seda ravimit manustatakse tavaliselt tühja

kõhuga enne anesteesia kasutamist.

Jaotumine ja biotransformatsioon

5-ALA-d seovad eelkõige maks, neerud, endoteel ja nahk, samuti pahaloomulised glioomid (WHO III

ja IV aste) ning metaboliseerivad selle fluorestseeruvaks PPIX-ks. PPIX maksimaalne tase

vereplasmas saavutatakse nelja tunni möödumisel 5-ALA HCl suukaudsest manustamisest 20 mg

kehakaalu kilogrammi kohta. Järgmise 20 tunni jooksul PPIX plasmatasemed kiiresti vähenevad ja 48

tundi pärast manustamist ei ole need enam avastatavad. Soovitusliku suukaudse annuse korral 20 mg

kehakaalu kilogrammi kohta on kasvaja ja normaalse ajuosa fluorestseerumise suhe tavaliselt kõrge ja

annab selge kontrasti kasvajakoe visuaalseks vaatlemiseks lillakassinise valguse all vähemalt 9 tunni

vältel.

Peale kasvajakoe teatati ka soonkestapõimiku nõrgast fluorestseerumisest. 5-ALA-d omastavad ja

metaboliseerivad PPIX-ks ka muud koed, nt maks, neerud või nahk (vt lõik 4.4). 5-ALA seondumine

plasmavalguga ei ole teada.

Eliminatsioon

5-ALA elimineerub kiiresti, selle lõplik poolväärtusaeg on 1–3 tundi. Ligikaudu 30% suukaudselt

manustatavast annusest 20 mg kehakaalu kilogrammi kohta eritub 12 tunni jooksul muutumatul kujul

uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

5-ALA väärtuste AUC0-inf. on selle ravimi erinevate suukaudsete annustega annusest sõltuvalt

proportsionaalne.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

5-ALA farmakokineetikat neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Hiirte, rottide ja koertega viidi läbi standardsed farmakoloogilise ohutuse katsed valguse eest

kaitsmisega. 5-ALA HCl manustamine seedetrakti ja kesknärvisüsteemi funktsiooni ei mõjuta.

Salureesi vähest tõusu ei saa välistada.

Suurte 5-ALA HCl annuste ühekordne manustamine hiirtele või rottidele andis mittespetsiifilisi leide

talumatuse kohta ilma makroskoopiliste häireteta ja ilma viivitusega ilmneva toksilisuse nähtudeta.

Rottidel ja koertel läbi viidud korduva annusega toksilisuseuuringud näitasid annusest sõltuvaid

kõrvaltoimeid, mis tekitavad sapiteedes histoloogilisi muutusi (14-päevasel paranemisperioodil

pöördumatud), mööduvat transaminaaside, LDH, üldbilirubiini, üldkolesterooli, kreatiniini ja uurea

taseme tõusu ja oksendamist (ainult koertel). Anesteesiaga koeral ilmnesid suuremate annuste puhul

süsteemse toksilisuse nähud (südame ja veresoonkonna ja respiratoorsed parameetrid): 45 mg

kehakaalu kilogrammi kohta intravenoosselt vähendas veidi perifeerset arteriaalset vererõhku ja

süstoolset vasaku vatsakese rõhku. Viie minuti möödumisel manustamisest algtasemed taastusid.

Täheldatud südame ja veresoonkonnaga seotud nähte seostatakse intravenoosse manustamisteega.

Pärast 5-ALA HCl-ga ravimist in vitro ja in vivo täheldatud fototoksilisus on selgelt tihedalt seotud

PPIX sünteesi annusest ja ajast sõltuva indutseerimisega kiiritatud rakkudes või kudedes. Täheldatakse

rasurakkude hävimist, koldelist epidermise nekroosi mööduva ägeda põletikuga ja hajusate reaktiivsete

muutustega keratinotsüütides ning pärisnaha mööduvat sekundaarset turset ja põletikku. Valgusega

kokkupuutunud nahk paranes täielikult, välja arvatud karvanääpsude arvu püsiv vähenemine.

Seepärast on soovitatav kasutada vähemalt 24 tunni jooksul pärast selle ravimi manustamist üldisi

meetmeid silmade ja naha valguse eest kaitsmiseks.

Kuigi 5-ALA mõju kohta reproduktsioonile ja arengule ei ole otsustava tähtsusega uuringuid läbi

viidud, võib järeldada, et 5-ALA esilekutsutud porfüriini süntees võib tekitada hiirte, rottide ja

kanatibude loodetel embrüotoksilisust ainult otsesel samaaegsel kokkupuutumisel valgusega.

Seepärast ei tohi seda ravimit kasutada raseduse ajal. Rottide ravimine 5-ALA ülemäärase ühekordse

annusega kahjustas pöörduvalt isasloomade viljakust kahe nädala vältel pärast annustamist.

Enamik pimedas läbi viidud genotoksilisuse uuringutest ei näita 5-ALA genotoksilist potentsiaali. See

ühend võib fotogenotoksilisust esile kutsuda pärast järgnevat kiiritust või valgusega kokkupuutumist,

mis on selgelt seotud porfüriini sünteesi esilekutsumisega.

Pikaajalisi kantserogeensuse uuringuid in vivo ei ole läbi viidud. Kuid näidustust arvestades ei tarvitse

ühekordne suukaudne ravi 5-ALA HCl-ga tõsise potentsiaalse kantserogeensuseriskiga seonduda.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puuduvad.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Valmislahus püsib temperatuuril 25 °C füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilsena 24 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida viaali välispakendis valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu II tüüpi klaasist kummikorgiga viaal.

Pakendi suurused: 1, 2 või 10 pulbriviaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Suukaudse lahuse valmistamiseks lahustatakse ühes viaalis sisalduv pulbrikogus 50 ml joogiveega.

Valmislahus on selge ja värvitu kuni kollakas vedelik.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ühekordselt kasutatav viaal – pärast esmakordselt kasutamist järelejäänud sisu tuleb ära visata.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

m e d a c

Gesellschaft für klinische

Spezialpräparate mbH

Fehlandtstraße 3

D-20354 Hamburg, Saksamaa

Tel. + 49 4103 8006 0

Faks: +49 4103 8006 100

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/413/001-003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

07.09.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV