Gardasil

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gardasil süstesuspensioon.

Inimese papilloomiviiruse (tüüpide 6, 11, 16, 18 rekombinantne adsorbeeritud) vaktsiin.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 annus (0,5 ml) sisaldab umbes:

20 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 6 L1-proteiini2,3

40 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 11 L1-proteiini2,3

40 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 16 L1-proteiini2,3

20 mikrogrammi inimese papilloomiviiruse1 tüübi 18 L1-proteiini2,3

1 Inimese papilloomiviirus, Human Papillomavirus, HPV.

2 L1-valgud viiruste moodi osakestena, mis on toodetud pärmirakkudes (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tüvi 1895)) kasutades rekombinantset DNA tehnoloogiat.

3 adsorbeerituna vaktsiinide abiainele amorfsele alumiiniumhüdroksüfosfaatsulfaadile (225 mikrogrammi alumiiniumi).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstesuspensioon.

Enne loksutamist võib Gardasil olla selge vedelik valge sademega. Pärast korralikku loksutamist on see valge hägune vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gardasil on vaktsiin, mida võib kasutada alates 9. eluaastast, et ennetada:

– suguelundite (emakakaela, häbeme ja tupe) prekantseroosseid kahjustusi ja emakakaelavähki, mis on põhjuslikult seotud kindlate onkogeensete inimese papilloomiviiruse (HPV) tüüpidega

– suguelundite tüükaid (teravad kondüloomid), mis on põhjuslikult seotud kindlate HPV tüüpidega.

Vaata lõike 4.4 ja 5.1, kus on oluline informatsioon näidustuses olevate andmete kohta.

Gardasil'i kasutamine peab vastama ametlikele soovitustele.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Peamine vaktsinatsiooniskeem koosneb kolmest eraldi 0,5 ml annusest, mis annustatakse vastavalt järgmisele ajakavale: 0., 2. ja 6. kuul.

Kui on vajalik teistsugune vaktsinatsiooniskeem, tuleb teine annus manustada vähemalt 1 kuu pärast esimest annust ja kolmas annus vähemalt 3 kuud pärast teist annust. Kõik kolm annust tuleb anda ühe aasta jooksul.

Vajadust revaktsineerimise järele ei ole kindlaks tehtud.

Kui esimese annusena manustatakse Gardasil’i, on soovitatav kolmest annusest koosnev vaktsinatsiooniskeem lõpule viia Gardasil’iga (vt lõik 4.4).

Lapsed: Gardasil’i kasutamise ohutus ja efektiivsus alla 9-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed puuduvad.(vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Vaktsiin tuleb süstida intramuskulaarselt. Eelistatud kohaks on õlavarre deltalihase piirkond või reie ülemine eesmine külgmine ala.

Gardasil’i ei tohi süstida intravaskulaarselt. Subkutaanset ega intradermaalset manustamist ei ole uuritud. Neid manustamisviise ei soovitata (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ükskõik millise abiaine suhtes.

Isikutele, kellel ilmnevad Gardasil’i annuse manustamise järgselt ülitundlikkusele viitavad sümptomid, ei tohi rohkem Gardasil’i annuseid manustada.

Gardasil'i manustamine tuleb edasi lükata isikutel, kellel on äge raske palavikuga haigus. Siiski väikese nakkuse, nagu ülemiste hingamisteede kergekujuline infektsioon või subfebriliteet, olemasolu ei ole immuniseerimisel vastunäidustuseks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Otsustades patsienti vaktsineerida, peab võtma arvesse riski eelnevaks kokkupuuteks HPV-ga ja võimalikku kasu vaktsineerimisest.

Nagu kõigi süstitavate vaktsiinide puhul, peavad vaktsiini manustamise korral alati käepärast olema harvaesineva anafülaktilise reaktsiooni raviks vajalikud meditsiinilised võimalused.

Mistahes vaktsineerimise järgselt võib tekkida sünkoop (minestamine), seda eelkõige noorukitel ja noortel täiskasvanutel. Vaktsineerimisel Gardasil’iga on täheldatud minestamist, vahel koos kukkumisega ja/ või toonilis-klooniliste liigutustega (vt lõik 4.8). Seetõttu tuleb vaktsineerituid umbes 15 minuti vältel pärast Gardasil’i manustamist hoolikalt jälgida.

Sarnaselt ükskõik millise vaktsiiniga ei pruugi vaktsineerimine Gardasil’iga tagada kaitset kõigile vaktsineeritutele.

Gardasil kaitseb ainult haiguste eest, mida põhjustavad HPV tüübid 6, 11, 16 ja 18, ning piiratud määral haiguste eest, mida põhjustavad teatud sarnased HPV tüübid (vt lõik 5.1).

Seetõttu tuleb jätkata asjakohaste ettevaatusabinõude kasutamist seksuaalsel teel levivate haiguste vältimiseks.

Gardasil on mõeldud ainult profülaktiliseks kasutamiseks ja ei mõju aktiivsele HPV nakkusele või tõendatud kliinilisele haigusele. Gardasil'il pole näidatud ravivat toimet. Seetõttu ei ole vaktsiin näidustatud emakakaelakasvaja, raskekujuliste emakakaela, häbeme või tupe düsplastiliste kahjustuste ega suguelundite tüügaste raviks. Samuti ei ole see ette nähtud teiste tõendatult HPVga seotud kahjustuste edasi arenemise ennetamiseks

Gardasil ei kaitse kahjustuste eest, mis on põhjustatud vaktsiini HPV tüübi poolt, millega patsient oli nakatunud vaktsineerimise ajaks (vt lõik 5.1).

Gardasili kasutamisel täiskasvanud naistel peab arvestama erinevates geograafilistes piirkondades esinevate erinevate HPV tüüpidega.

Vaktsineerimine ei asenda tavalist emakakaela sõeluuringut. Kuivõrd ükski vaktsiin ei ole 100% efektiivne ning Gardasil ei kaitse kõikide HPV tüüpide või olemasolevate HPV nakkuste eest, siis on tavaline emakakaela sõeluuring jätkuvalt kriitilise tähtsusega ning selles osas tuleb jälgida kohalikke soovitusi.

Puuduvad andmed Gardasil'i kasutamise kohta kahjustunud immuunvastusega isikutel. Tugeva immunosupressiivse ravi, geneetilise defekti, inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) nakkuse tõttu või muul põhjusel kahjustunud immuunvastusega isikud võivad mitte anda immuunvastust vaktsiinile.

Vaktsiini tuleb ettevaatusega manustada trombotsütopeenia või mistahes hüübimishäirega isikutele, sest lihasesisese manustamise järgselt võib neil tekkida verejooks.

Kaitse kestvus on hetkel teadmata. Püsivat kaitseefektiivsust on täheldatud 4,5 aastat pärast 3-annuselise manustamisskeemi lõpetamist. Pikemaajalised järeluuringud käivad (vt lõik 5.1).

Puuduvad ohutuse, immunogeensuse või efektiivsuse andmed, mis toetaksid Gardasil’i manustamist vaheldumisi teiste HPV vaktsiinidega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistest uuringutest jäid välja isikud, kes olid saanud immunoglobuliini või verepõhiseid tooteid kuni 6 kuud enne vaktsiini esimest annust.

Kasutamine koos teiste vaktsiinidega

Gardasil'i manustamine samal ajal (kuid süstitavate vaktsiinide puhul erinevates süstekohtades) B-hepatiidi (rekombinantse) vaktsiiniga ei seganud immuunvastuseid HPV tüüpidele. Seroloogilise kaitse määr (isikute osa, kes saavutasid seroloogilise kaitse taseme B-hepatiidi pinna antigeeni suhtes ≥ 10 mIU/ml) ei muutunud (96,5% samaaegsel vaktsineerimisel ning 97,5% ainult B-hepatiidi vaktsiini korral). Vaktsiinide koosmanustamisel oli anti-HBs antikeha tiitrite geomeetriline keskmine madalam, ent selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada.

Gardasil'i võib manustada koos difteeria (D), teetanuse (T) või läkaköha [atsellulaarne, komponent] (Pa) ja/või poliomüeliidi [inaktiveeritud] (IPV) (DTPa, dT-IPV, DTPa-IPV vaktsiinid) kombineeritud vaktsiini booster-annusega, ilma oluliste häireteta antikehade tekkes ühegi komponendi või vaktsiini puhul. Siiski oli täheldatavad madalamad HPV-vastased GMTd koosmanustanute grupis. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada. See baseerub kliinilise uuringu tulemustel, millega kombineeritud DTPa-IPV vaktsiini manustati samaaegselt Gardasil’i esimese annusega (vt. lõik 4.8).

Gardasil'i manustamist koos teiste vaktsiinidega, kui ülal nimetatud, ei ole uuritud.

Kasutamine koos hormonaalsete rasestumisvastaste vahenditega

Kliinilistes uuringutes kasutas hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid vaktsineerimisperioodi jooksul 57,5% Gardasil’i saanud naistest vanuses 16...26 aastat ja 31,2% naistest vanuses 24...45 aastat. Hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite kasutamine ei paistnud mõjutavat immuunvastust Gardasil’ile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel naistel ei ole tehtud spetsiaalseid uuringuid vaktsiiniga. Kliinilise arenguprogrammi jooksul teatati vähemalt ühest rasedusest 3819 naisel (vaktsiin = 1894 vs platseebo = 1925). Ebasoodsa

lõpptulemusega raseduste puhul ei olnud Gardasil’i ja platseebot saanud isikutel väärarengute iseloomu ja osakaalu osas olulisi erinevusi. Need rasedate kohta olevad andmed (üle 1000 juhtumi) ei viita ei väärarengut põhjustavale ega loote-/vastsündinute toksilisusele.

Raseduse ajal Gardasil'i manustamisel saadud andmed ei andnud mingeid ohusignaale. Siiski on need andmed ebapiisavad soovitamaks Gardasil'i kasutamist raseduse ajal. Vaktsineerimise peab edasi lükkama kuni rasedus on lõppenud.

Imetamine

Kliiniliste uuringute vaktsinatsiooni perioodil on Gardasil’i või platseebot saanud rinnaga toitvate emade puhul kõrvaltoimete esinemissagedused emal ja rinnapiimatoidul oleval lapsel vaktsineerimise ja platseeborühmade vahel võrreldavad. Lisaks oli vaktsiini immunogeensus vaktsiini manustamise ajal võrreldav rinnaga toitvatel ja mittetoitvatel naistel.

Seetõttu võib Gardasil'i kasutada imetamise ajal.

Fertiilsus

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet paljunemisvõimet kahjustava toksilisuse suhtes (vt lõik 5.3). Rottidel ei täheldatud mõju isaste viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

A. Ohutusandmete kokkuvõte

Seitsmes kliinilises uuringus (neist 6 olid platseebokontrolliga) manustati Gardasil’i või platseebot uuringuga liitumise päeval ning umbes 2 ja 6 kuud hiljem. Üksikud patsiendid (0,2%) katkestasid uuringu kõrvaltoimete tõttu. Ohutust hinnati kas kogu uuringu populatsioonis (6 uuringus) või uuringu populatsiooni varem määratletud alarühmas (ühes uuringus) Vaktsiinide Uurimiskeskuse (USA Riikliku Tervishoiuinstituudi Vaktsiinide Uurimiskeskus, Vaccine Research Center of National Institutes of Health) abiga vaktsinatsioonikaardil põhineval vaatlusel 14 päeva jooksul pärast iga Gardasil’i või platseebo süsti. Vaktsinatsioonikaardil põhineva Vaktsiinide Uurimiskeskuse abiga toimunud vaatlusel jälgiti 10088Gardasil’i saanud uuritavat (6995 naist vanuses 9...45 aastat ja 3093 meest vanuses 9...26 aastat uuringuga liitumisel) ja 7995 platseebot saanud isikut (5692 naist ja 2303 meest).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida täheldati, olid seotud süstekohaga (77,1% vaktsineeritutest 5 päeva jooksul peale vaktsineerimist) ja peavaluga (16,6% vaktsineeritutest). Antud kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge või keskmise raskusastmega.

B. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kliinilised uuringud

Tabel 1 näitab Gardasil’i saanud isikutel täheldatud vaktsiiniga seotud kõrvaltoimeid esinemusega vähemalt 1,0%-l ning mida täheldati ka sagedamini kui platseebot saanutel. Need on rühmitatud vastavalt esinemissagedusele kasutades järgmist jaotust:

[väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000kuni <1/1000); väga harv (<1/10000).

Turustamisejärgne kogemus

Tabel 1 sisaldab ka täiendavaid kõrvaltoimeid, millest on ülemaailmselt spontaanselt teatatud turustamisejärgselt pärast Gardasili kasutamist. Kuna nendest kõrvaltoimetest teatati vabatahtlikult teadmata suurusega populatsioonis, ei ole alati võimalik usaldusväärselt hinnata nende

esinemissagedust või kindlaks määrata põhjuslikku seost vaktsineerimisega. Seega on nende kõrvaltoimete esinemissageduseks „teadmata“.

1 Kliiniliste uuringute käigus täheldati peapööritust sagedase kõrvaltoimena naistel. Meeste puhul ei täheldatud peapööritust vaktsiini saanute hulgas sagedamini kui platseebot saanute hulgas.

Täiendavalt kõrvaltoimed kliinilistest uuringutest, mida uurijad hindasid olevat seotud vaktsiini või platseeboga ning mida täheldati vähem kui 1%-l juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: bronhospasm.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: urtikaaria.

Gardasil'i rühmas teatati üheksast (0,06%) urtikaaria juhtumist ja abiaineid sisaldava platseeborühmas teatati 20-st (0,15%) urtikaaria juhtumist.

Kliinilistes uuringutes teatasid ohutuspopulatsiooni patsiendid kõikidest uutest haigestumistest järelperioodi jooksul. Gardasil'i saanud 15706 patsiendi ja platseebot saanud 13617 patsiendi seas esines 39 mittespetsiifilise artriidi/artropaatia juhtumit, 24 Gardasil'i rühmas ja 15 platseeborühmas.

Ühes kliinilises uuringus, kus manustati 843-le tervele täiskasvanud mehele ja 11-17 aastastele naistele Gardasil’i esimene annus samaaegselt kombineeritud difteeria, teetanuse ja läkaköha [atsellulaarne, komponent] ja poliomüeliidi [inaktiveeritud] booster-annusega näitas, et samaaegsele manustamisele järgnevalt täheldati sagedamini süstekoha sügelust ja peavalu. Erinevusi, mida täheldati, oli < 10% ja suuremalt osalt olid kerge või keskmise raskusastmega.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on Gardasil’i soovitatust suuremate annuste manustamisest.

Üldjuhul oli üleannustamise korral kirjeldatud kõrvaltoimete profiil võrreldav Gardasil’i soovitatavate üksikannuste manustamisel täheldatuga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusvaktsiin, ATC-kood: J07BM01

Toimemehhanism

Gardasil on adjuvandiga mittenakkuslik rekombinantne neljavalentne vaktsiin, mis on valmistatud HPV tüüpide 6, 11, 16 ja 18 peamise kapsiidivalgu L1 kõrgpuhastatud viirusesarnastest osakestest (virus-like particle, VLP). VLPid ei sisalda viiruselist DNAd. VLPid ei saa nakatada rakke, paljuneda ega põhjustada haigust.

HPV nakatab ainult inimesi, kuid loomkatsed analoogsete papilloomiviirustega viitavad, et L1 VLP vaktsiinide efektiivsust vahendavad humoraalsed immuunvastused.

HPV 16 ja HPV 18 põhjustavad hinnanguliselt umbes 70% emakakaelavähi; 80% in situ adenokartsinoomi (AIS); 45...70% emakakaela kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia (CIN II/III); 25% emakakaela madala astme intraepiteliaalse neoplaasia (CIN I) ning ligikaudu 70% HPV-ga seotud häbeme (VIN II/III) ja tupe (VaIN II/III) kõrge astme intraepiteliaalse neoplaasia juhtudest. HPV 6 ja 11 põhjustavad umbes 90% suguelundite tüügaste ja 10% emakakaela madala astme intraepiteliaalse neoplaasia (CIN I) juhtudest. CIN III ja AIS on tunnustatud vahetud eelastmed invasiivsele emakakaelavähile.

Termini all „suguelundite prekantseroossed kahjustused“ lõigus 4.1., mõistetakse emakakaela kõrge astme intraepiteliaalset neoplaasiat (CIN II/III), häbeme kõrge astme intraepiteliaalset neoplaasiat (VIN II/III) ja tupe kõrge astme intraepiteliaalset neoplaasiat (VaIN II/III).

Näidustus põhineb Gardasil’i tõestatud efektiivsusel 16...45-aastastel naistel ja 16…26-aastastel meestel ning et on näidatud Gardasil’i immunogeensust 9...15-aastastel lastel ja noorukitel.

Kliinilised uuringud

Efektiivsus naistel vanuses 16...26 aastat

Gardasil’i efektiivsust hinnati naistel vanuses 16...26 aastat neljas platseebokontrolliga topeltpimedas randomiseeritud II ja III faasi kliinilises uuringus, millest võttis osa kokku 20 541 naist. Vaktsineeritud uuritavaid ei olnud varem HPV kandluse suhtes skriinitud.

Esmaste efektiivsuse tulemusnäitajate hulgas olid HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud häbeme ja tupe kahjustused (suguelundite tüükad, VIN, VaIN) ja mis tahes raskusastmega CIN ja emakakaelavähid (protokoll 013, Future I); HPV 16 või 18-ga seotud CIN II/III ja AIS ja emakakaelavähid (protokoll 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud püsiv nakkus ja haigus (protokoll 007) ja HPV 16-ga seotud püsiv nakkus (protokoll 005).

Esitatud on uuringuprotokollide kombineeritud analüüsist saadud efektiivsuse tulemused. Efektiivsus HPV 16/18-ga seotud CIN II/III või AIS puhul põhineb protokollidest 005 (ainult HPV 16-ga seotud tulemusnäitajad), 007, 013 ja 015 saadud andmetel. Efektiivsus kõikide teiste tulemusnäitajate puhul põhineb protokollidel 007, 013 ja 015. Jälgimisperioodi keskmine kestus uuringuprotokollides 005, 007, 013 ja 015 oli vastavalt 4,0, 3,0, 3,0 ja 3,0 aastat. Uuringuprotokollide 005, 007, 013 ja 015 kombineeritud analüüsis oli keskmine jälgimisperioodi kestus 3,6 aastat. Üksikute uuringute tulemused toetavad kombineeritud analüüsi tulemusi. Gardasil oli efektiivne kõigi nelja vaktsiinis sisalduva HPV tüübi poolt põhjustatud haiguste vastu. Uuringu lõppedes jälgiti kahte III faasi uuringusse (013 ja 015) kaasatud patsiente kuni 4 aastat (keskmiselt 3,7 aastat).

Emakakaela intraepiteliaalse neoplaasia (CIN) II/III astet (mõõdukas kuni raskekujuline düsplaasia) ja in situ adenokartsinoomi (AIS) kasutati kliinilistes uuringutes emakakaelakasvaja asendusmarkerina.

Efektiivsus isikutel, kes olid mitteinfitseeritud vaktsiini vastava(te) HPV tüübi(tüüpide) suhtes

Esmased efektiivsuse analüüsid vaktsiini HPV tüüpide (HPV 6, 11, 16 ja 18) suhtes viidi läbi protokollijärgse efektiivsuse (per-protocol efficacy, PPE) populatsioonil (n = kõik 3 vaktsineerimist ühe aasta jooksul pärast uuringuga liitumist, suuremate uuringuprotokolli rikkumisteta ning kes olid mitteinfitseeritud vastava(te) HPV tüübi(tüüpide) suhtes enne esimest annust ning kuni 1 kuu pärast kolmandat annust (7. kuu)). Efektiivsust hinnati alates 7. kuu visiidist. 73% naistest olid liitumisel uuringuga mitteinfitseeritud (polümeraasi ahelreaktsioon (polymerase chain reaction, PCR) negatiivne ja seronegatiivne) kõigi nelja HPV tüübi suhtes.

Tabelis 2 on toodud vastavate tulemusnäitajate efektiivsuse tulemused 2 aastat pärast uuringuga liitumist ja uuringu lõpus (keskmine jälgimisperioodi kestus 3,6 aastat) protokollijärgses populatsioonis.

Täiendavas analüüsis hinnati Gardasil’i efektiivsust HPV 16/18-ga seotud CIN III ja AIS vastu.

Märkus. Punkthinnangud ja usaldusvahemikud on kohandatud järelkontrolli individuaalse aja järgi.

Uuringu lõpus oli kombineeritud protokollides:

- Gardasil’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud CIN I vastu 95,9% (95% CI: 91,4, 98,4);

- Gardasil’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud CIN (I, II, III) või AIS vastu 96,0% (95% CI: 92,3, 98,2);

- Gardasil’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud VIN II/III ja VaIN II/III vastu vastavalt 100% (95% CI: 67,2, 100) ja 100% (95% CI: 55,4, 100);

Gardasil’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud suguelundite tüügaste vastu 99,0% (95% CI: 96,2, 99,9).

Protokollis 012 oli Gardasil’i efektiivsus 98,7% (95% CI: 95,1, 99,8) HPV 16-ga ja 100,0% (95% CI: 93,2, 100,0) HPV 18-ga seotud püsiva infektsiooni 6-kuulise definitsiooni puhul [positiivsed analüüsi vastused kahel või enamal järjestikusel visiidil 6-kuulise vahega (±1 kuu) või kauem] pärast kuni 4 aastat (keskmine 3,6 aastat) kestnud järelkontrolli. Püsiva infektsiooni 12-kuulise definitsiooni puhul oli efektiivsus HPV 16 vastu 100,0% (95% CI: 93,9, 100,0) ja HPV 18 vastu 100,0% (95% CI: 79,9, 100,0).

Efektiivsus naistel, kellel esinesid 1. uuringupäeval HPV 6, 11, 16 või 18 nakkuse või haiguse tunnused

Ei olnud tõendeid kaitse kohta haiguse eest, mida põhjustasid vaktsiini HPV tüübid, mille suhtes olid naised 1. uuringupäeval PCR-positiivsed. Naised, kes olid juba nakatunud ühe või enama vaktsiinga seotud HPV tüübiga enne vaktsineerimist, said kaitset kliinilise haiguse eest, mida põhjustasid ülejäänud vaktsiini HPV tüübid.

Efektiivsus eelneva HPV 6, 11, 16 või 18 poolt põhjustatud nakkuse või haigusega ja ilma selleta naistel

Modifitseeritud ravikavatsuse alusel teostatud analüüsi (–ITT - intention to treat) populatsiooni kuulusid naised sõltumata nende esialgsest HPV staatusest 1. päeval, keda vaktsineeriti vähemalt üks kord ja kellel algas juhtude arvestus üks kuu pärast esimese annuse manustamist. Liitumisel uuringuga on see populatsioon ligilähedane naiste üldpopulatsioonile HPV nakkuse või haiguse olemasolu suhtes. Tulemuste kokkuvõte on esitatud tabelis 3.

Patsiente jälgiti kuni 4 aastat (keskmiselt 3,6 aastat).

Märkus: punkthinnangud ja usaldusvahemikud on kohandatud järelkontrolli individuaalse aja järgi.

Efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud VIN II/III vastu oli kombineeritud protokollides uuringu lõpus 73,3% (95% CI: 40,3, 89,4), HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud VaIN II/III vastu 85,7% (95% CI: 37,6, 98,4) ning HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud suguelundite tüügaste vastu 80,3% (95% CI: 73,9, 85,3). .

Uuringute kogu populatsiooni 12%-l oli Pap-testi tulemus 1. päeval ebakorrapärane, viidates CINile. Naistel, kellel oli 1. päeval Pap-test ebakorrapärase tulemusega ning kes olid mitteinfitseeritud vastavate vaktsiini HPV tüüpide suhtes 1. päeval, säilis vaktsiini kõrge efektiivsus. Naistel, kellel oli

1. päeval Pap-test ebakorrapärase tulemusega ning kes olid juba nakatunud vastavate vaktsiini HPV tüüpidega 1. päeval, ei täheldatud vaktsiini efektiivsust.

Kaitse emakakaela HPV haiguse üldise mõju eest 16…26-aastastel naistel

Gardasil’i mõju emakakaela HPV haiguse (st ükskõik millise HPV tüübi poolt põhjustatud haiguse) üldisele riskile hinnati alates 30. päevast pärast esimese annuse manustamist 17599 isikul, kes osalesid kahes III faasi efektiivsuse uuringus (protokollid 013 ja 015). Naiste seas, kes ei olnud nakatunud 14 sagedase HPV tüübiga ning kellel oli 1. päeval negatiivne Pap-test, vähenes Gardasil’i manustamise tulemusena vaktsiinis sisalduvate või mitte sisalduvate HPV tüüpide poolt põhjustatud CIN II/III või AIS esinemissagedus uuringu lõpus 42,7% (95% CI: 23,7, 57,3) ja suguelundite tüügaste esinemissagedus 82,8% (95% CI: 74,3, 88,8).

Modifitseeritud ITT populatsioonis oli vaktsiinist saadav kasu (ükskõik millise HPV tüüpi poolt põhjustatud) CIN II/III või AIS ja suguelundite tüügaste üldise esinemissageduse suhtes palju väiksem (vähenemine vastavalt 18,4% [95% CI: 7,0, 28,4] ja 62,5% [95% CI: 54,0, 69,5]), sest Gardasil ei mõjuta vaktsineerimise alguses olemas olevate infektsioonide või haiguse kulgu.

Mõju otsustavatele emakakaela raviprotseduuridele

Gardasil’i mõju otsustavate emakakaela raviprotseduuride sagedusele sõltumata põhjuslikest HPV tüüpidest hinnati 18150 isikul, kes osalesid protokollides 007, 013 ja 015. HPV nakkuseta populatsioonis (ilma 14 levinuma HPV tüübita ja negatiivse PaP testiga 1. uuringupäeval) vähenes uuringu lõpuks Gardasil’i toimel naiste arv, kellele tehti otsustav emakakaela raviprotseduur (LEEP või konisatsioon elektrinoaga), 41,9% (95% CI: 27,7, 53,5). ITT populatsioonis oli vastav vähenemine 23,9% (95% CI: 15,2, 31,7).

Ristkaitse efektiivsus

Gardasil’i efektiivsust 10 vaktsiinis mitte sisalduva HPV 16 või HPV 18-ga struktuurilt sarnase HPV tüübi (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) poolt põhjustatud CIN (kõik raskusastmed) ja CIN II/III või AIS vastu hinnati kombineeritud III faasi efektiivsuse andmebaasi (n = 17599) põhjal pärast keskmiselt 3,7 aastat (uuringu lõpp) kestnud järelkontrolli. Hinnati efektiivsust haiguse tulemusnäitajate vastu, mida põhjustasid vaktsiinis mitte sisalduvate HPV tüüpide eelnevalt kindlaks määratud kombinatsioonid. Uuringutel ei olnud piisavalt võimsust, et hinnata efektiivsust üksikute HPV tüüpide poolt põhjustatud haiguste vastu.

Esmane analüüs viidi läbi tüübispetsiifilistes populatsioonides, kus naised pidid olema negatiivsed analüüsitava tüübi suhtes, kuid võisid olla positiivsed teiste HPV tüüpide suhtes (96% üldpopulatsioonist). Esmane analüüs 3 aasta möödudes ei saavutanud statistilist olulisust kõikide eelnevalt kindlaks määratud tulemusnäitajate osas. Tabelis 4 on toodud lõplikud uuringu lõpu tulemused CIN II/III või AIS kombineeritud esinemissageduse kohta selles populatsioonis pärast keskmiselt 3,7 aastat kestnud järelkontrolli. Kombineeritud tulemusnäitajate puhul demonstreeriti statistiliselt olulist efektiivsust HPV tüüpide vastu, mis on fülogeneetiliselt sarnased HPV 16-le (peamiselt HPV 31), samal ajal kui statistiliselt olulist efektiivsust ei täheldatud HPV tüüpide puhul, mis on fülogeneetiliselt sarnased HPV 18-le (sealhulgas HPV 45). Kümne üksiku HPV tüübi kohta saavutati statistiline olulisus ainult HPV 31 puhul.

Efektiivsus naistel vanuses 24...45 aastat

Gardasili efektiivsust naistel vanuses 24...45 aastat hinnati ühes platseebokontrollitud, topeltpimedas, randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (protokoll 019, FUTURE III) 3817 naisel, kes kaasati uuringusse ja vaktsineeriti ilma neid eelnevalt HPV infektsiooni olemasolu suhtes skriinimata.

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad hõlmasid HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud ja HPV 16 või HPV 18-ga seotud püsiva infektsiooni (6 kuud), suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki CIN, adenokartsinoomi (AIS) ja emakakaelavähi kombineeritud esinemissagedust. Käesoleva uuringu järeluuringu keskmine kestvus oli 4 aastat.

Efektiivsus naiste seas, kes polnud vastava vaktsiini HPV tüübi (tüüpidega) kokku puutunud

Efektiivsuse esmased analüüsid viidi läbi protokollijärgse efektiivsuse (per-protocol efficacy, PPE) populatsioonil (st, et kõik kolm vaktsinatsiooni 1-aastase uuringus osalemise ajal, ilma protokollist suurte kõrvalekalleteta ja vastavate HPV tüübi (tüüpidega) kokku mittepuutunud enne esimest annust ja ühe kuu vältel kuni 3. järelannuseni (7. kuu)). Efektiivsust mõõdeti pärast 7. kuu visiiti. Kokkuvõttes ei olnud uuringusse võtmisel 67% isikutest (PCR negatiivsed ja seronegatiivsed) kõigi nelja HPV tüübiga kokku puutunud.

Gardasili efektiivsus HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise, suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste vastu, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu oli 88,7% (95% CI: 78.1, 94.8).

Gardasili efektiivsus HPV 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise, suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu oli 84,7% (95% CI: 67.5, 93.7).

Efektiivsus naistel HPV 6, 11, 16 või 18-st tingitud eelneva infektsiooni või haigusega ja ilma

Kogu analüüsi populatsioon (nn ITT populatsioon) kaasas naisi, olenemata HPV staatusest 1. päeval, keda vaktsineeriti vähemalt ühel korral ja kelle uuringuloo arvestus algas alates uuringu 1. päevast. See populatsioon oli uuringusse kaasamisel ligilähedane naiste üldisele populatsioonile HPV infektsiooni või haiguse osas.

Gardasili efektiivsus HPV 6, 11, 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise, suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu oli 47,2% (95% CI: 33.5, 58.2).

Gardasili efektiivsus HPV 16 või 18-ga seotud püsiva infektsiooni kombineeritud esinemise, suguelundite tüügaste, häbeme ja tupe kahjustuste, igat liiki CIN, AIS ja emakakaelavähi vastu oli 41,6% (95% CI: 24.3, 55.2).

Efektiivsus naistel (vanuses 16...45 aastat), kellel esinesid eelneva nakkuse tunnused vaktsiini HPV tüübiga (seropositiivsed), mida ei olnud enam võimalik tuvastada vaktsineerimise alguses (PCR negatiivsed)

Post hoc analüüsides oli vähemalt ühe vaktsiini annuse saanud isikutel, kellel esinesid eelneva nakkuse tunnused vaktsiini HPV tüübiga (seropositiivsed), mida ei olnud enam võimalik tuvastada vaktsineerimise alguses (PCR negatiivsed), Gardasil’i haigusseisundi ennetamise efektiivsus 16...26-aastastel naistel sama HPV tüübi korral 100 % (95% CI: 62.8, 100.0; 0 vs. 12 juhtu [n = 2572 ühendatud uuringutest noorte naistega]) HPV 6-, 11-, 16-, ja 18-ga seotud CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 ja suguelundite tüügaste vastu. Naistel vanuses 16...45 aastat oli HPV 16-ja 18-ga seotud püsiva nakkuse vastu efektiivsus 68.2% (95% CI: 17.9, 89.5; 6 vs. 20 juhtu [n= 832 kombineeritud noorte naiste ja täiskasvanud naiste uuringutest]).

Efektiivsus meestel vanuses 16...26 aastat

Efektiivsust hinnati HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud välissuguelundite tüügaste, peenise/lahkliha/pärakuümbruse intraepiteliaalse neoplaasia (PIN) astmete 1/2/3 ja püsiva infektisooni vastu.

Gardasil'i efektiivsust meestel vanuses 16...26 aastat hinnati ühes platseebokontrollitud, topeltpimedas, randomiseeritud III faasi kliinilises uuringus (protokoll 020) 4055 mehel, kes kaasati uuringusse ja vaktsineeriti ilma neid eelnevalt HPV infektsiooni olemasolu suhtes skriinimata. Uuringu jälgimisperioodi keskmine kestvus oli 2,9 aastat.

Efektiivsust päraku intraepiteliaalse neoplaasia (AIN astmed 1/2/3) ja pärakuvähi, ja pärakusisese püsiva infektsiooni vastu hinnati 598 mehel (GARDASIL = 299; platseebo = 299) protokollis 020, kes määratlesid ennast meestega vahekorras olevaks (MSM populatsioon).

Võrreldes üldise populatsiooniga on MSM populatsioonil kõrgem risk HPV infektsiooni tekkeks. Absoluutne kasu vaktsineerimisest pärakuvähi ennetamise mõttes üldises populatsioonis on arvatavalt väga madal.

HIV infektsioon oli välistav kriteerium (vt ka lõik 4.4).

Efektiivsus meeste seas, kes ei olnud vastava vaktsiini HPV tüüpidega kokku puutunud

Efektiivsuse esmased analüüsid vaktsiini HPV tüüpide (HPV 6, 11, 16, 18) suhtes viidi läbi protokollijärgse efektiivsuse (per-protocol efficacy, PPE) populatsioonil (st, et kõik kolm vaktsineerimist 1-aastase uuringus osalemise ajal, ilma protokollist suurte kõrvalekalleteta ja vastava(te) HPV tüübiga (tüüpidega) kokku mittepuutunud enne esimest annust ja ühe kuu vältel kuni 3. järelannuseni (7. kuu)). Efektiivsust mõõdeti alates pärast 7. kuu visiiti. Kokkuvõttes ei olnud uuringusse võtmisel 83% meestest (87% heteroseksuaalidest ja 61% MSM-st) (PCR negatiivne ja

seronegatiivne) ühegi neljast HPV tüübist kokku puutunud.

Päraku intraepiteliaalse neoplaasia (AIN) II/III astet (mõõdukas kuni raskekujuline düsplaasia) kasutati kliinilistes uuringutes pärakukasvaja asendusmarkerina.

Tabelis 5 on toodud vastavate tulemusnäitajate efektiivsuse tulemused uuringu lõpus (keskmine jälgimisperioodi kestus 2,4 aastat) protokollijärgses populatsioonis. Efektiivsust PIN astmete I/II/III vastu ei näidatud.

*Isikud PPE populatsioonis said kõik 3 vaktsinatsiooni 1 aasta jooksul peale uuringusse kaasamist, neil ei olnud suuri protokollist kõrvalekaldeid ja nad ei olnud vastava HPV tüüpi (tüüpidega) kokku puutunud enne 1. annust ja 1 kuu jooksul peale 3. annust (7. kuu).

Uuringu analüüsi lõpus päraku kahjustuste kohta MSM populatsioonis (keskmine jälgimisperioodi kestus 2,15 aastat) oli ennetav efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, 18-ga seotud AIN astmete II/III vastu 74,9% (95 % CI 8,8; 95,4; 3/194 versus 13/208) ja HPV 16- või 18-ga seotud AIN astmete II/III vastu 86,6% (95 % CI 0,0; 99,7; 1/194 versus 8/208).

Efektiivsus meestel HPV 6, 11, 16 või 18-st tingitud eelneva infektsiooni või haigusega või ilma selleta

Kogu analüüsi populatsioon kaasas mehi, olenemata HPV staatusest 1. päeval, keda vaktsineeriti vähemalt ühel korral ja kelle uuringuloo arvestus algas alates uuringu 1. päevast. See populatsioon oli uuringusse kaasamisel ligilähedane meeste üldisele populatsioonile HPV infektsiooni või haiguse osas.

GARDASIL’i efektiivsus HPV 6, 11, 16, 18-ga seotud välissuguelundite tüügaste vastu oli 68,1% (95% CI: 48,8; 79,3).

GARDASIL’i efektiivsus HPV 6-, 11-, 16-, või 18-seotud AIN astmete II/III vastu ja HPV 16- või 18-ga seotud AIN astmete II/III vastu MSM alamuuringus oli vastavalt 54,2% (95% CI: -18,0; 75,3; 18/275 versus 39/276) ja 57,5% (95% CI: -1,8; 83,9; 8/275 versus 19/276 juhtu).

Kaitse HPV haiguse üldise mõju eest 16…26-aastastel meestel

Gardasil’i mõju välissuguelundite kahjustuste üldisele riskile hinnati pärast esimese annuse manustamist 2545 isikutele, kes osalesid III faasi efektiivsuse uuringus (protokoll 020). Meeste seas, kes ei olnud nakatunud 14 sagedase HPV tüübiga, vähenes Gardasil’i manustamise tulemusena vaktsiinis sisalduvate või mitte sisalduvate HPV tüüpide poolt põhjustatud välissuguelundite kahjustuste esinemissagedus 81,5% (95% CI: 58,0; 93,0). Kogu analüüsi populatsioonis (Full Analysis Set, FAS) oli vaktsiini kasu üldisele välissuguelundite kahjustuste esinemisele madalam, vähenedes 59,3% (95% CI: 40,0; 72,9), kuna Gardasil ei mõjuta nende infektsioonide või haiguste käiku, mis on juba olemas vaktsineerimise alguses.

Mõju biopsiale ja kindlatele raviprotseduuridele

Gardasil’i mõju biopsia astmetele ja välissuguelundite kahjustuste ravile, vaatamata põhjuslikele HPV tüüpidele, hinnati 2545 isikul, kes osalesid protokollis 020. Populatsioonis, kes ei olnud nakatunud HPV tüüpidega (ei olnud nakatunud 14 sagedase HPV tüübiga), vähendas Gardasil meeste osakaalu uuringu lõpus, kellel tehti biopsia 54,2% (95% CI: 28,3; 71,4) ja keda raviti 47,7% (95% CI: 18,4;

67,1). FAS populatsioonis oli vastav vähenemine 45,7% (95% CI: 29,0; 58,7) ja 38,1% (95% CI: 19,4; 52,6).

Immunogeensus

Testid immuunvastuse hindamiseks

HPV vaktsiinde jaoks ei ole kindlaks määratud minimaalset antikehade taset, mida seostataks kaitsega.

Gardasil’i immunogeensust hinnati 20132 (Gardasil n = 10723, platseebo n = 9409) tüdrukul ja naisel vanuses 9...26 aastat, 5417 (Gardasil n = 3109, platseebo n = 2308) poisil ja meestel vanuses 9...26 aastat ja 3819 naisel vanuses 24...45 aastat (Gardasil n = 1911, platseebo n = 1908).

Iga vaktsiini tüübi immunogeensuse hindamiseks kasutati tüübi spetsiifilisi immuunkatse – konkureerivat Luminexil põhinevat immuunkatsu (competitive Luminex-based immunoassay, cLIA) koos tüübi spetsiifiliste standarditega. See kats mõõdab antikehasid võrreldes ühe neutraliseeriva epitoobiga iga individuaalse HPV tüübi jaoks.

Immuunvastus Gardasil’i suhtes esimesel kuul peale kolmandat annust

Kliinilistes uuringutes naistel vanuses 16...26 aastat muutusid HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV-18 vastu seropositiivseteks vastavalt 99,8%, 99,8%, 99,8% ja 99,5% Gardasil’i saanud isikutest 1 kuu pärast kolmanda annuse manustamist. Kliinilistes uuringutes naistel vanuses 24...45 aastat muutusid HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV-18 vastu seropositiivseteks vastavalt 98,4%, 98,1%, 98,8% ja 97,4% Gardasil’i saanud isikutest 1 kuu pärast kolmanda annuse manustamist. Gardasil kutsus esile kõrged HPV-vastased GMTd 1 kuu pärast kolmanda annuse manustamist kõigis uuritud vanusegruppides. Kliinilistes uuringutes meestel vanuses 16...26 aastat muutusid HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 vastu seropositiivseteks vastavalt 98,9%, 99,2%, 98,8% ja 97,4% Gardasil’i saanud isikutest 1 kuu pärast kolmanda annuse manustamist.

Nii nagu eeldati, naistel vanuses 24...45 aastat (protokoll 019), olid mõõdetud antikeha tiitrid madalamad kui naistel vanuses 16...26 aastat.

HPV-vastased tasemed platseebot saanud isikutel, kes olid vabanenud HPV nakkusest (seropositiivsed ja PCR-negatiivsed), olid oluliselt madalamad, kui need, mida tekitas vaktsiin. Enamgi veel, HPV-vastased tasemed (GMTd) vaktsineeritud isikutel jäid III faasi uuringute pikaajalise jälgimisperioodi jooksul seroloogilise kaitse alampiirile või üle selle (vt all Gardasil'i immuunvastuse püsivus kliinilistes uuringutes).

Gardasil’i efektiivsuse teisendamine naistelt tüdrukutele

Üks kliiniline uuring (protokoll 016) võrdles Gardasili immunogeensust 10...15-aastastel tüdrukutel 16...23-aastaste naiste omaga. Vaktsiinigrupis olid kolmanda annuse manustamise järgse kuu jooksul muutunud kõikidele vaktsiini serotüüpidele seropositiivseks 99,1 kuni 100% uuritavatest.

Tabel 6 võrdleb HPV 6-, 11-, 16- ja 18-vastaseid GMTsid 1 kuu pärast 3. annust 9...15-aastastel tüdrukutel 16...26-aastaste naiste omaga. 

GMT – keskmine geomeetriline tiiter; ühikuks mMU/ml (mMU = milli-Merck units, milli-Merck ühikud)

HPV-vastased vastused 7. kuul 9...15-aastastel tüdrukutel olid mitte kehvemad kui HPV-vastased vastused 16...26-aastastel naistel, kellel immunogeensus määrati kindlaks III faasi uuringutes.Immunogeensus sõltus vanusest ning HPV-vastased tasemed olid 7. kuul oluliselt kõrgemad alla 12-aastastel noortel kui neist vanematel lastel.

Põhinedes sellele immunogeensuse teisendamisele järeldatakse Gardasil'i efektiivsust 9...15-aastastel tüdrukutel.

Gardasil’i efektiivsuse teisendamine meestelt poistele

Kolm kliinilist uuringut (protokollid 016, 018 ja 020) võrdlesid Gardasili immunogeensust 9...15-aastastel poistel 16...26-aastaste meeste omaga. Vaktsiinigrupis olid kolmanda annuse manustamise järgselt ühe kuu jooksul muutunud kõikidele vaktsiini serotüüpidele seropositiivseks 97,4 kuni 99,9% uuritavatest.

Tabel 7 võrdleb HPV 6-, 11-, 16- ja 18-vastaseid GMTsid 1 kuu pärast 3. annust 9...15-aastastel poistel 16...26-aastaste meeste omaga.

GMT- keskmine geomeetriline tiiter; ühikuks mMU/ml (mMU = milli-Merck units, milli-Merck ühikud)

HPV-vastased vastused olid 7. kuul 9...15-aastastel poistel mitte kehvemad kui HPV-vastased vastused 16...26-aastastel meestel, kellel immunogeensus määrati kindlaks III faasi uuringutes. Immunogeensus sõltus vanusest ning HPV-vastased tasemed olid 7. kuul oluliselt kõrgemad noorematel isikutel.

Põhinedes sellele immunogeensuse teisendamisele järeldatakse Gardasil'i efektiivsust 9...15-aastastel poistel.

Gardasil'i immuunvastuse püsivus kliinilistes uuringutes

Naistel vanuses 16...26 aastat oli pikim immunogeensuse jälgimisperiood protokollis 007, kus tipnesid 7. kuul HPV 6-, HPV 11-, HPV 16- ja HPV 18-vastased GMTd. GMTd langesid kuni 24. kuuni ning seejärel stabiliseerusid vähemalt kuni 60. kuuni. Immuunsuse täpset kestust pärast 3-annuselise skeemi läbimist ei ole kindlaks määratud.

III faasi uuringute lõpuks, kus osalesid naised vanuses 16...26 aastat, olid vastavalt immunogeensus protokollile Gardasili saanud patsientidest cLIA põhjal seropositiivsed 90%, 95%, 98% ja 60 % populatsioonist vastavalt HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes.

III faasi uuringus, kus osalesid 24...45 aastased naised, olid pärast keskmiselt 4-aastast järeluuringut vastavalt immunogeensus protokollile Gardasili saanud patsientidest cLIA põhjal seropositiivsed 91,5%, 92,0%, 97,4% ja 47,9 % populatsioonist vastavalt HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes.

III faasi uuringus, kus osalesid 16...26-aastased mehed, olid pärast keskmiselt 2,9-aastast järeluuringut vastavalt immunogeensus protokollile Gardasil’i saanud patsientidest cLIA põhjal seropositiivsed 88,9%, 94,0%, 97,9% ja 57,1% populatsioonist vastavalt HPV 6, HPV 11, HPV 16 ja HPV 18 antikehade suhtes.

Pikemal jälgimisperioodil naistel vanuses 16...45 aastat ja meestel vanuses 16…26 aastat, olid isikud, kes olid cLIA põhjal uuringu lõpus HPV 6, 11, 16, 18 antikehade suhtes seronegatiivsed, ikka veel kaitstud kliinilise haiguse vastu.

Tõendid anamnestilise reaktsiooni (immuunmälu) kohta

Vaktsineeritud naistel, kes olid seropositiivsed vastava(te) HPV tüübi(tüüpide) suhtes enne vaktsineerimist, täheldati tõendeid anamnestilise reaktsiooni olemasolu kohta. Lisaks oli vaktsineeritutel, kes said lisaannuse Gardasil'i 5 aastat pärast vaktsineerimise algust kiire ja tugev anamnestiline reaktsioon, mis ületas 1 kuu pärast kolmandat annust mõõdetud HPV-vastaseid GMTsid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ei ole kohaldatav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ühekordse annuse ja kroonilise toksilisuse ja paikse taluvuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

GARDASIL kutsus tiinetel rottidel esile spetsiifiliste antikehade tekke HPV tüüpide 6, 11, 16 ja 18 vastu pärast ühte või korduvat intramuskulaarset süsti. Kõigi nelja HPV tüübi vastased antikehad kandusid järglastele üle tiinuse ja võimalikult imetamise ajal. Puudusid raviga seotud toimed arengule, käitumisele, reproduktiivsele funktsioonile või järglaste viljakusele.

GARDASIL’i manustamisel rottidele sama suurte doosidena, nagu inimestele (120 mcg kogu proteiin), ei olnud mõju reproduktiivsele sooritusele, sh viljakusele, spermahulgale ja sperma liikumisvõimele ning puudusid vaktsiiniga seotud suured või histomorfoloogilised muutused munandites ja muutused munandite kaalus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

L-histidiin

Polüsorbaat 80

Naatriumboraat

Süstevesi

Vaktsiini abiaine kohta vt lõik 2.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte hoida sügavkülmas. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml suspensiooni (FluroTec- või teflonkattega klorobutüüli elastomeerist) korgi ja pealt ära käiva plastikkaanega (alumiiniumist volditud kaanega) klaasist) viaalis, 1, 10 või 20 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja muud juhised käsitsemiseks

Vaktsiin on kasutamisvalmis; seda ei ole vaja lahjendada ega lahustada. Kasutada tuleb vaktsiini soovitatavat täisannust.

Enne kasutamist korralikult loksutada. Vaktsiini suspendeerimiseks on vaja seda vahetult enne manustamist korralikult loksutada.

Parenteraalseid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste esinemise või värvuse muutuse korral visake vaktsiin minema.

Üheannuselise viaali kasutamine

Eemaldage üheannuselisest viaalist 0,5 ml vaktsiiniannus steriilse nõela ja süstla abil, mis ei sisalda säilitusaineid, antiseptikume ega detergente. Kui üheannuselise viaali kork on läbistatud, tuleb vaktsiin ära kasutada kohe ning viaal minema visata.

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sanofi Pasteur MSD SNC, 8 rue Jonas Salk, F-69007 Lyon, Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/357/001

EU/1/06/357/002

EU/1/06/357/018

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20. september 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel