Firdapse

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

FIRDAPSE 10 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab amifampridiinfosfaati koguses, mis vastab 10 mg amifampridiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valge ümmargune lameda pinnaga tablett poolitusjoonega ühel küljel.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Lamberti-Eatoni müasteenilise sündroomi (LEMS) sümptomaatiline ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama selle haiguse ravis kogenud arsti järelevalve all.

FIRDAPSEt tuleb manustada üksikannusteks jaotatuna kolm või neli korda ööpäevas. Soovitatav algannus on 15 mg ööpäevas, mida võib suurendada iga 4…5 päeva järel 5 mg kaupa maksimumannuseni 60 mg ööpäevas. Üksikannus ei tohi ületada 20 mg.

Tablette tuleb võtta koos toiduga. Lisateavet Firdapse biosaadavuse kohta tühja ja täis kõhuga vt lõik 5.2.

Ainult suukaudne.

Lapsed ja noorukid

FIRDAPSEt ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 eluaasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

FIRDAPSE kasutamisel neeru- või maksakahjustusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik. Mõõduka või raske neeru- või maksatalitluse häire korral on soovitatav FIRDAPSE algannus 5 mg päevas. Kerge neeru- või maksatalitluse häirega patsientidel on soovitatav FIRDAPSE algannus 10 mg päevas. Selliseid patsiente tuleb tiitrida aeglasemalt kui neid, kellel neeru- või maksakahjustust ei ole. Annust suurendatakse 5 mg kaupa iga 7 päeva järel. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annuse suurendamine katkestada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi mis tahes abiaine suhtes.

• Epilepsia.

• Ravimata astma.

• Samaaegne tarvitamine koos sultopriidiga (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

• Samaaegne tarvitamine koos kitsa terapeutilise aknaga ravimpreparaatidega (vt lõik 4.5).

• Samaaegne tarvitamine koos teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimpreparaatidega.

• Kaasasündinud QT-sündroomidega patsiendid (vt lõik 4.4)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel uuringuid läbi viidud ei ole. Võttes arvesse märkimisväärselt suurenenud ravimi kokkupuuteriski, tuleb neeru- või maksakahjustusega patsiente hoolikalt jälgida. Amifampridiini annust tuleb neeru- ja maksakahjustusega patsientidel tiitrida aeglasemalt kui normaalse neeru- ja maksatalitlusega haigetel. Kõrvaltoimete tekkimisel tuleb annuse suurendamine katkestada (vt lõik 4.2).

Kokkupuudet amifampridiiniga seostatakse epileptiliste hoogude suurenenud tekkeriskiga. Hoogude tekkerisk on annusest sõltuv ja on epileptilist läve alandavate riskiteguritega patsientidel tõusnud; soodustav tegur on ka kooskasutamine teiste ravimitega, mis teadaolevalt langetavad epileptilist läve (vt lõik 4.5). Hoogude tekkel tuleb ravi katkestada.

Amifampridiini ei ole kartsinogeensuse mudelites veel piisavalt uuritud, mistõttu raviga seotud kartsinogeensuse risk ei ole kindlaks määratud. Amifampridiini kasutamine LEMSi mitteparaneoplastilise vormiga patsientidel on lubatud alles pärast põhjalikku riski-kasulikkuse suhte hindamist konkreetsel patsiendil.

Kliiniline ja elektrokardiogrammi (EKG) jälgimine on näidustatud ravi alguses ning seejärel aastaste intervallidega. Südame rütmihäiretele viitavate tunnuste ja sümptomite tekkel tuleb EKG-uuring teha kohe.

Patsientidele tuleb öelda, et nad teavitaksid ravimi tarvitamisest kõiki arste, kelle vastuvõtule nad satuvad, sest vajalikuks võib osutuda kaasuva haiguse (eelkõige astma) hoolikas jälgimine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakokineetilised koostoimed

Ainevahetuse või aktiivse sekretsiooni abil elimineeritavad ravimpreparaadid

Amifampridiini toime kohta teiste ravimpreparaatide ainevahetusele või aktiivsele sekretsioonile andmed puuduvad. Seetõttu tuleb olla eriti ettevaatlik patsientidega, kes saavad samaaegset ravi metabolismi või aktiivse sekretsiooni abil erituvate ravimpreparaatidega. Võimaluse korral on soovitatav patsiente jälgida. Samal ajal manustatava ravimpreparaadi annust tuleb vajaduse korral kohandada. Kitsa terapeutilise aknaga ravimpreparaatide samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ained, mis pärsivad olulisel määral ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide toimet (vt lõik 5.2)

Tugevad ensüümi tsütokroom P450 (CYP450) inhibiitorid (nt tsimetidiin, ketokonasool) tõenäoliselt ei pärsi amifampridiini metabolismi inimese N-atsetüültransferaaside (NAT) toimel, mistõttu suureneks kokkupuude amifampridiiniga. In vitro CYP450 inhibeerimise uuringu tulemuste kohaselt ei osale amifampridiin tõenäoliselt ainevahetusel põhinevates kliinilistes ravimite koostoimetes, mis on seotud CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4 kaudu

toimuva samaaegselt manustatavate ravimite metabolismi pärssimisega. Tugeva ensüümiinhibiitori või renaalse transporteri inhibiitoriga ravi alustamisel tuleb patsiente siiski hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Tugeva inhibiitoriga ravi katkestamisel tuleb patsiente jälgida ravi tõhususe suhtes, sest vajalikuks võib osutuda amifampridiini annuse suurendamine.

Ained, mis tugevdavad olulisel määral ravimpreparaate metaboliseerivate ensüümide toimet (vt lõik 5.2)

In vitro uuringute tulemuste kohaselt on vähe potentsiaali ravimite koostoimete tekkimiseks, mis on põhjustatud amifampridiini poolsest ensüümide CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 indutseerimisest.

Farmakodünaamilised koostoimed

FIRDAPSE farmakodünaamilisi omadusi arvesse võttes on kooskasutamine sultopriidiga vastunäidustatud, sest selline kombinatsioon võib viia ventrikulaarse tahhükardia, eriti aga torsades de pointes’i riski suurenemisele (vt lõigud 4.3 ja 5.1).

Kombinatsioonid, mis nõuavad kasutamisel ettevaatust

Ravimpreparaadid, mis teadaolevalt alandavad epileptilist läve

FIRDAPSE kooskasutamine ainetega, mis teadaolevalt alandavad epileptilist läve, võib suurendada hoogude tekkeriski. Otsus lisada raviskeemile prokonvulsante või epileptilist läve alandavaid aineid peab seotud riskide tõsidust arvesse võttes olema hoolikalt läbi mõeldud. Nende ainete hulka kuulub enamik antidepressante (tritsüklilised antidepressandid, selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid), neuroleptikumid (fenotiasiinid ja butürofenoonid), meflokviin, bupropioon ja tramadool (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kombinatsioonid, mis väärivad eraldi tähelepanu

Atropiinsete toimetega ravimpreparaadid

FIRDAPSE kooskasutamine atropiinseid toimeid omavate ravimpreparaatidega võib vähendada mõlema aktiivse toimeaine tõhusust, mistõttu väärib eraldi tähelepanu. Atropiinsete toimetega ravimpreparaatide hulka kuuluvad tritsüklilised antidepressandid, enamik H1 atropiinseid antihistamiinikume, antikolinergikumid, parkinsonismivastased ained, atropiinsed spasmolüütikumid, disopüramiid, fenotiasiinsed neuroleptikumid ja klosapiin.

Kolinergiliste toimetega ravimpreparaadid

FIRDAPSE kooskasutamine kolinergiliste ravimpreparaatidega (nt otsese või kaudse toimega koliinesteraasi inhibiitorid) võib põhjustada mõlema ravimi toime tugevnemist, mistõttu tuleb seda eraldi silmas pidada.

Mittedepolariseeriva toimega lihasrelaksandid

FIRDAPSE ja mittedepolariseeriva toimega lihasrelaksantide (nt mivakuurium, piperkuurium) kooskasutamine võib põhjustada mõlema ravimi toime nõrgenemist, mistõttu tuleb seda eraldi silmas pidada.

Depolariseeriva toimega lihasrelaksandid

FIRDAPSE ja depolariseeriva toimega lihasrelaksantide (nt suksametoon) kooskasutamine võib põhjustada mõlema ravimi toime nõrgenemist, mistõttu tuleb seda eraldi silmas pidada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Amifampridiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Mittekliinilised ohutusandmed amifampridiini toimete kohta reproduktiivsele funktsioonile puuduvad (vt lõik 5.3).

FIRDAPSE kasutamine raseduse ajal ei ole lubatud.

Nii fertiilses eas mehed kui ka naised peavad ravi ajal FIRDAPSEga kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Amifampridiini eritumine inimese rinnapiimaga ei ole teada. Amifampridiini eritumist piimaga ei ole loomkatsetes uuritud. FIRDAPSE kasutamine imetamise ajal ei ole lubatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Sellele vaatamata võib FIRDAPSE põhjustada kõrvaltoimeid (nt unisus, peapööritus, krambid ja nägemise hägustumine), millel võib olla kerge või mõõdukas toime autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Lamberti-Eatoni müasteeniline sündroom on väga harvaesinev häire. Seetõttu on vähe teavet ka amifampridiinravi kõrvaltoimete kohta, sest patsientide hulk on väike.

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on avaldatud andmete põhjal paresteesiad (nt perifeersed ja peribukaalsed paresteesiad) ja seedetrakti häired (nt epigastralgia, kõhulahtisus, iiveldus ja kõhuvalu). Enamiku kõrvaltoimete tugevus ja esinemissagedus on annusest sõltuv.

Kirjeldatud on ka järgmisi kõrvaltoimeid:

• psühhiaatrilised häired: unehäired;

• närvisüsteemi häired: krambid, ärevus, uimasus, peapööritus, nõrkus, väsimus, peavalu, korea, müokloonia;

• silma kahjustused: nägemise hägustumine;

• südame häired: südame rütmihäired, südamepekslemine;

• vaskulaarsed häired: Raynaud’ sündroom, jäsemete külmetamine;

• respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: köha, bronhiaalne hüpersekretsioon, astmahoog astmaatikutel või astma anamneesiga patsientidel;

• maksa ja sapiteede häired: maksaensüümide (transaminaaside) aktiivsuse suurenemine.

Et olemasolevad andmed on väga piiratud, ei ole individuaalsete kõrvaltoimete esinemissagedust võimalik hinnata.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kliinilisi andmeid vähe. Et toimed on annusest sõltuvad, tekib ägeda üleannustamise korral tõenäoliselt üldine nõrkustunne koos difuussete paresteesiate, iivelduse, oksendamise, krampide ja südame rütmihäiretega. Üleannustamise korral peab patsient ravi katkestama. Spetsiifiline vastumürk ei ole teada. Toetav ravi, sh patsiendi tähtsamate elutunnuste ja kardiaalse seisundi hoolikas jälgimine tuleb tagada kliinilise näidustuse olemasolu põhjal.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud närvisüsteemi ravimpreparaadid. ATC-kood: N07XX05.

Amifampridiin blokeerib potentsiaalisõltuvaid kaaliumikanaleid, pikendades seeläbi presünaptilise rakumembraani depolarisatsiooni. Toimepotentsiaali pikendamine parandab kaltsiumi transporti närvilõpmetesse. Tulemuseks olev rakusisese kaltsiumisisalduse suurenemine soodustab atsetüülkoliini sisaldavate vesiikulite eksotsütoosi, mis omakorda parandab neuromuskulaarset ülekannet.

Toimeaine suurendab lihasjõudu ja lihase puhkeoleku summaarse aktsioonipotentsiaali (ingl compound muscle action potential, CMAP) amplituudi, mille (kaalutud) keskmine erinevus on 1,69 mV (95% UI 0,60–2,77).

Amifampridiini farmakodünaamilist profiili on uuritud erinevate annuste korral. Prospektiivses, platseebokontrollitud ja randomiseeritud uuringus kahekümne kuue Lamberti-Eatoni müasteenilist sündroomi (LEMS) põdeva patsiendiga näidati amifampridiini kliinilist tõhusust standardse soovitatava maksimumannuse (60 mg ööpäevas) kasutamisel (Sanders jt 2000). Kahes täiendavas uuringus, millest võttis osa kokku 57 LEMSiga patsienti, kirjeldati suuremate amifampridiiniannuste kasutamist. McEvoy jt (1999) avaldasid lühiajalise uuringu andmed 12 LEMSiga patsiendil ning näitasid, et amifampridiini manustamisel annustes kuni 100 mg ööpäevas 3 päeva jooksul oli preparaat tõhus LEMSi autonoomsete ja motoorsete sümptomite leevendamisel. Sanders jt (1998) kirjeldasid amifampridiini tõhusus- ja ohutusandmeid kuni 100 mg annuste ööpäevasel manustamisel 45-le LEMSiga patsiendile keskmiselt 31 kuu vältel. Seetõttu võib erandlikes olukordades olla kasu suuremate annuste (kõige enam kuni 80 mg ööpäevas) manustamisest tingimusel, et on tagatud asjakohane jälgimine. Annuse tiitrimist vahemikus 60…80 mg ööpäevas soovitatakse läbi viia 5 mg kaupa iga 7 päeva järel. Annuse suurendamine tuleb katkestada ükskõik millise kõrvaltoime tekkel või EKG kõrvalekalde ilmnemisel.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel.

See tähendab, et harvaesineva haiguse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku informatsiooni

ravimpreparaadi kohta.

Euroopa Ravimiamet (EMA) vaatab igal aastal üle ravimi kohta saadud uue informatsiooni ning

vajadusel ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse/uuendatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Amifampridiin imendub suukaudsel manustamisel inimesele kiiresti, selle maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,6 kuni 1,3 tunni pärast (keskmised väärtused).Inimesel mõjutab toit amifampridiini imendumise määra ja ulatust. Teave amifampridiini farmakokineetiliste parameetrite kohta tervetel vabatahtlikel on esitatud allpool tabelis 1. Amifampridiinfosfaadi manustamisel koos toiduga võrreldes ilma toiduta manustamisega Cmax ja AUC vähenesid ning Tmax pikenes (2-kordselt). Tabelis 1 esitatud farmakokineetiliste parameetrite vahemike põhjal on Cmax tühja kõhuga vahemikus 16–137 ng/ml ja täis kõhuga 2,81–132. AUC0-∞ vahemik tühja kõhuga on 22,1–271 ng/ml ja täis kõhuga 9,66–292.

Toidu mõju uuringus olid plasma emilinatsiooni näiva lõpliku poolväärtusaja erinevused uuringus osalejate vahel 3–4-kordsed. Biosaadavus on metaboliseerumata ravimi ja amifampridiini põhilise 3-N-atsetüülitud metaboliidi väljumise põhjal uriiniga ligikaudu 93–100%.

* Pärast standardset suure rasvasisaldusega toidukorda

Jaotumine

Amifampridiini jaotumist uuriti rottidel. Pärast radiomärgistatud [14C]-amifampridiini suukaudset manustamist imendub radioaktiivne materjal seedetraktist kiiresti ja jaotub kogu kehas laialdaselt. Kontsentratsioonid kudedes on üldiselt sarnased plasmakontsentratsioonidele või kõrgemad ning suurimad on kontsentratsioonid erituselundites (maksas, neerudes ja seedetraktis) ja teatavates näärme funktsiooniga kudedes (pisara-, sülje-, limanäärmed, hüpofüüs ja kilpnääre).

Biotransformatsioon

In vitro ja in vivo uuringud inimestel näitavad, et amifampridiin metaboliseerub üheks põhiliseks 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidiks.

Eritumine

Amifampridiinist eritub 24 tunni jooksul pärast annustamist 93,2–100% uriini kaudu lähteravimina (19%) ja selle 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidina (74,0% kuni 81,7%). Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on lähteravimil ligikaudu 2,5 tundi ja 3-N-atsetüülitud amifampridiini metaboliidil 4 tundi.

Patsientide erirühmad

Amifampridiini farmakokineetika kohta lastel ja neeru- või maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Vanuse mõju amifampridiini farmakokineetikale ei ole uuritud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Olemasolevad prekliinilised andmed amifampridiini kohta on piiratud.

Rottide ohutuseuuringutes ei täheldatud annustes kuni 40 mg/kg kesknärvisüsteemiga seotud toimeid.

Rottide ja koerte korduvtoksilisuse uuringutes täheldati toimeid kesknärvisüsteemile, maksa ja neeru kaalu tõusu ning toimeid südamele (teise astme atrioventrikulaarne blokaad). Et kasutatud loommudelid olid liialt tundlikud, ei õnnestunud loomuuringute abil selgitada ka annuste ohutuspiire inimesel kasutamiseks.

Pikaajalisi, üle 4 nädala kestvaid toksilisuse uuringuid tehtud ei ole.

Amifampridiin ei olnud küll standardsetes in vitro ja in vivo testides geenitoksiline, ent täielikke kartsinogeensuse uuringute tulemusi siiski saadaval ei ole.

Reproduktiivtoksilisuse või kartsinogeensuse uuringuid läbi viidud ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Kaltsiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C. Hoida originaalpakendis, hoida valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ühikannuste kaupa perforeeritud ja termoformeeritud blisterpakendid (termoformeeritud alumiinium-PVC/PVDC laminaatlehed), mis sisaldavad 10 tabletti.

Üks karp sisaldab 100 tabletti, mis on jaotatud 10 ravimilehele 10 tableti kaupa.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BioMarin Europe Limited, 164 Shaftesbury Avenue

London, WC2H 8HL

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/601/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23. detsember 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel