Eperzan
Artikli sisukord
I LISA
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Eperzan 30 mg süstelahuse pulber ja lahusti
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Peale manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks pen-süstli 0,5 ml-ne annus 30 mg albiglutiidi.
Albiglutiid on rekombinantne fusioonvalk, mis koosneb modifitseeritud inimese glükagoonilaadse peptiid 1 30-aminohappelise järjestuse kahest koopiast, mis on üksteise järel geneetiliselt ühendatud inimese albumiiniga.
Albiglutiid on toodetud Saccharomyces cerevisiae pärmirakkudes rekombinantse DNA tehnoloogia abil.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Süstelahuse pulber ja lahusti
Pulber: lüofiliseeritud valge kuni kollane pulber.
Lahusti: Selge, värvitu lahus.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Eperzan on näidustatud II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidel vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks:
patsientidel, kellel ainult dieedi ja füüsilise koormusega ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist ja kellele metformiin ei sobi vastunäidustuste või talumatuse tõttu.
Monoteraapiana
Täiendava ravimina kombinatsioonravis
Kombinatsioonis teiste vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, sealhulgas baasinsuliiniga, kui nende ja dieedi ning füüsilise koormusega ei ole saavutatud vere glükoosisisalduse piisavat vähenemist (vt lõigud 4.4 ja 5.1 erinevate kombinatsioonide kohta).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Eperzani soovitatud annus on 30 mg üks kord nädalas subkutaanselt.
Annustamine
Annust võib suurendada kuni annuseni 50 mg üks kord nädalas olenevalt individuaalsest glükeemilisest vastusest.
Kui Eperzan lisatakse metformiinravile, siis võib metformiini kasutamist jätkata ilma annust muutmata. Eperzani alustamisel võib olla vajalik sama-aegselt kasutatavate insuliini sekretagoogide (näiteks sulfonüüluuread) või insuliini annuse vähendamine hüpoglükeemia riski vähendamiseks (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
Eperzani kasutamine ei vaja spetsiifilist vere glükoositaseme enesejälgimist. Siiski võib kombinatsioonis sulfonüüluurea või baasinsuliiniga kasutamisel olla veresuhkru taseme enesejälgimine vajalik sulfonüüluurea või baasinsuliini annuse kohandamiseks.
Eperzani võib kasutada ükskõik millisel ajal, sõltumata söögiaegadest.
Eperzani tuleb manustada üks kord nädalas ühel ja samal nädalapäeval. Vajadusel võib manustamise nädalapäeva muuta, kui viimane annus manustati 4 või enam päeva tagasi.
Kui annuse manustamine on ununenud, siis tuleb see manustada nii kiiresti kui võimalik 3 päeva jooksul peale ununenud annust. Seejärel võivad patsiendid jätkata annustamist tavapärasel manustamise päeval. Kui annuse ununemisest on möödas enam kui 3 päeva, siis peaksid patsiendid ootama ja manustama nende tavapärase nädala-annuse.
Eakad patsiendid (>65-aastased)
Annust ei ole tarvis kohandada vanusele. Kliiniline kogemus >75-aastastel patsientidel on väga piiratud (vt lõik 5.2).
Neerukahjustusega patsiendid
Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (eGFR vastavalt 60…89 ja 30…59 ml/min/1,73m2) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1, 5.2). Raske neerukahjustusega (<30 ml/min/1,73m2) või dialüüsravi saavatel patsientidel on kogemus väga piiratud ning seetõttu ei soovitata Eperzani nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1, 5.2).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustusega patsientidel ei ole tarvis annust kohandada. Maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid läbi viidud (vt lõik 5.2).
Lapsed
Eperzani ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud (vt lõik 5.2). Andmed puuduvad.
Eperzan on mõeldud nahaaluseks süstimiseks patsiendi enda poolt kõhu-, reie- või õlavarre piirkonda.
Manustamisviis
Ravimit ei tohi manustada veeni- ega lihasesiseselt.
Iga pen-süstlit tohib kasutada vaid üks isik ning vahend on ühekordseks kasutamiseks.
Pen-süstlis sisalduv lüofiliseeritud pulber tuleb enne kasutamist lahustada.
Eperzani lahustamise ja manustamise täielikku juhendit vt lõigus 6.6 ja kasutamisjuhist pakendi infolehes.
Eperzani kasutamisel koos insuliiniga tuleb iga ravim manustada eraldi süstena. Mitte kunagi ei tohi omavahel segada kahte ravimit. Eperzani ja insuliini võib süstida samasse kehapiirkonda, kuid süsted ei tohi olla üksteisega külgnevad.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Kuna puudub Eperzani kasutamise terapeutiline kogemus I tüüpi diabeediga patsientidel , siis ei tohi neil seda kasutada. Eperzani ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi raviks.
GLP-1 retseptori agonistide kasutamist on seostatud ägeda pankreatiidi tekkega. Kliinilistes uuringutes on teatatud ägedast pankreatiidist seoses Eperzani kasutamisega (vt lõik 4.8).
Äge pankreatiit
Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb Eperzani kasutamine katkestada; kinnitatud pankreatiidi korral ei tohi Eperzani uuesti kasutama hakata. Varem pankreatiiti põdenud patsiendid peavad olema ettevaatlikud.
Hüpoglükeemia risk on suurem, kui Eperzani kasutatakse kombinatsioonis insuliini sekretagoogidega (näiteks sulfonüüluurea) või koos insuliiniga. Seetõttu võivad patsiendid vajada väiksemat sulfonüüluurea või insuliini annust hüpoglükeemia riski vähendamiseks (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Hüpoglükeemia
GLP-1 retseptori agonistide kasutamine võib olla seotud seedetrakti kõrvaltoimetega. Eperzani ei ole uuritud raske seedetrakti haigusega, sh raske gastropareesiga patsientidel ja seetõttu ei soovitata seda nendel patsientidel kasutada.
Raske seedetrakti haigus
Raske neerukahjustusega patsiendid, kes said Eperzani, kogesid sagedamini kõhulahtisust, iiveldust ja oksendamist võrreldes patsientidega, kellel oli kerge või mõõdukas neerukahjustus. Sellised seedetrakti nähud võivad põhjustada dehüdratsiooni ja halvendada neerufunktsiooni.
Neerukahjustus
Peale katkestamist võib Eperzani toime edasi kesta, kuna albiglutiidi tase plasmas väheneb aeglaselt 3…4 nädala jooksul. Seetõttu tuleb seda arvestada teiste ravimite ja annuse valimisel, kuna kõrvaltoimed võivad püsida ning ravimi efektiivsus võib vähemalt osaliselt püsida kuni albiglutiidi taseme vähenemiseni.
Ravi katkestamine
Puudub kogemus NYHA III-IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel.
Patsientide rühmad, kellel ei ole ravimit uuritud
Eperzani ei ole uuritud kombinatsioonis söögiaegse insuliini, dipeptidüül-peptidaas-4 (DPP-4) inhibiitorite ja naatrium/glükoos kotransporter-2 (SGLT-2) inhibiitoritega.
Albiglutiidi kasutamise kogemus kombineerituna ainult tiasolidiindioonidega, sulfonüüluureade + tiasolidiindioonidega ja metformiin + sulfonüüluureade + tiasolidiindioonidega on piiratud.
See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 0,5 ml annuse kohta, st see on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.
Naatriumisisaldus
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Albiglutiid aeglustab mao tühjenemist ja võib mõjutada sama-aegselt manustatavate suukaudsete ravimite imendumist. Tervetel inimestel aeglustas albiglutiidi ühekordne 100 mg annus mao tühjenemist, võrreldes platseeboga, nii tahkete toitude kui vedelike korral (vt lõik 5.1). Kitsa terapeutilise indeksiga ravimite ja hoolikat kliinilist monitooringut vajavate ravimite kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust.
Akarboos on vastunäidustatud soolesulgusega patsientidel. Albiglutiidiga kooskasutamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.8).
Akarboos
Ühekordne simvastatiini annus (80 mg) manustati koos tasakaaluseisundis oleva albiglutiidiga (50 mg nädalas). Simvastatiini AUC vähenes 40% võrra ja Cmax suurenes 18% võrra. Simvastatiinhappe AUC suurenes 36% võrra ja Cmax suurenes ligikaudu 100% võrra. Täheldati simvastatiini ja simvastatiinhappe poolväärtusaja vähenemist ~7 tunnilt 3,5 tunnini. Albiglutiid ei avaldanud kliinilistes uuringutes simvastatiini ohutusele mitte mingisugust mõju.
Simvastatiin
Albiglutiid ei muutnud märgatavalt digoksiini ühekordse annuse (0,5 mg) farmakokineetikat, kui seda manustati sama-aegselt tasakaaluseisundis albiglutiidiga (50 mg nädalas).
Digoksiin
Varfariini R- ja S-enantiomeeri farmakokineetikas ei täheldatud kliiniliselt olulist mõju, kui ühekordne ratseemilise varfariini annus (25 mg) manustati koos tasakaaluseisundis oleva albiglutiidiga (50 mg nädalas). Lisaks ei muutnud albiglutiid märkimisväärselt varfariini farmakodünaamilist toimet, mõõdetuna rahvuvahelise standardsuhte (INR) kaudu.
Varfariin
Albiglutiid (tasakaaluseisundis 50 mg nädalas) ei avaldanud kliiniliselt olulist toimet kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide, mis sisaldasid 0,5 mg noretisterooni ja 0,035 mg etinüülöstradiooli, farmakokineetikale. Lisaks ei täheldatud kliiniliselt olulist toimet luteiniseerivale hormoonile, folliikuleid stimuleerivale hormoonile ja progesteroonile, kui albiglutiidi ja kombineeritud suukaudseid kontratseptiive manustati koos.
Suukaudsed kontratseptiivid
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Puuduvad andmed või neid on piiratud hulgal Eperzani kasutamise kohta rasedatel. Loomadel tehtud uuringud on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Pole teada, milline on võimalik risk inimestele. Eperzani ei tohi kasutada raseduse ajal ning seda ei soovitata kasutada fertiilses eas naistel, kes ei kasuta efektiivset kontratseptsiooni.
Rasedus
Eperzan tuleb ära jätta vähemalt 1 kuu enne planeeritud rasedust albiglutiidi pika puhastumusperioodi tõttu.
Puuduvad adekvaatsed andmed, mis toetaksid Eperzani kasutamist imetamise ajal.
Imetamine
Pole teada, kas albiglutiid eritub rinnapiima. Võttes arvesse, et ravim albiglutiid on albumiinil põhinev valk, siis tõenäoliselt satub seda rinnapiima. Arvestades imetamisest tekkivat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu emale, tuleb teha otsus, kas katkestada imetamine või katkestada ravi. Albiglutiidi kasutamisel hiirtel tiinuse ja imetamise ajal (vt lõik 5.3) täheldati nende järglastel kehakaalu vähenemist.
Puuduvad andmed Eperzan i toimest inimese fertiilsusele. Hiirtel tehtud uuringud näitasid reproduktiivtsüklite vähenemist emasloomadele toksiliste annuste korral, kuid ei viidanud fertiilsust mõjutavatele kahjulikele toimetele (vt lõik 5.3). Pole teada, milline on võimalik risk inimestele.
Fertiilsus
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Eperzan ei oma või omab tähtsusetut toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Patsiente peab kutsuma ettevaatusele hüpoglükeemia vältimiseks autojuhtimise või masinate käsitsemise ajal, kui Eperzan’i kasutatakse kombinatsioonis insuliini sekretagoogidega (näiteks sulfonüüluuread) või koos insuliiniga (vaata lõik 4.4).
4.8 Kõrvaltoimed
8 platseebo- või aktiivse kontrolliga III faasi uuringus on üle 2300 patsiendi saanud Eperzan’i.
Ohutusprofiili kokkuvõte
Nendes uuringutes olid foonravideks dieet ja füüsiline koormus, metformiin, sulfonüüluurea, tiasolidiindioon, insuliinglargiin või diabeedivastaste ravimite kombinatsioon.
Uuringute kestus oli vahemikus 32 nädalat kuni 3 aastat. Allolevad sageduskategooriad näitavad kahe Eperzan’i annuse – 30 mg ja 50 mg – subkutaanselt üks kord nädalas manustamise kombineeritud andmeid.
Kliinilistes uuringutes oli kõige raskem kõrvaltoime äge pankreatiit (vt lõik 4.4).
Kõige sagedasemad kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes, mida esines ≥5%-l Eperzan’i saanud patsientidest, olid kõhulahtisus, iiveldus ja süstekoha reaktsioonid nagu lööve, erüteem või süstekoha sügelemine.
Tabelis esitatakse kõrvaltoimed, mida esines sagedamini Eperzan’iga ravitud patsientidel kõigi võrdlusravimite suhtes. Seitsmest platseebo- ja aktiivse kontrolliga III faasi uuringust tehtud koondanalüüs kõrvaltoimete kohta kogu raviperioodi jooksul on toodud tabelis 1.
Tabeli kujul esitatud kõrvaltoimete kokkuvõte
Esinemissagedus patsientidel defineeriti järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse kahanemise järjekorras.
Tabel 1. III faasi uuringute kõrvaltoimed kõikide raviperioodide kohta
Organsüsteemi klass
Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Infektsioonid ja infestatsioonid
Pneumoonia
Ainevahetus- ja toitumishäired
Hüpoglükeemia (kui Eperzan’i kasutatakse kombinatsioonis insuliini või sulfonüüluureaga)
Hüpoglükeemia (kui Eperzan’i kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis metformiini või pioglitasooniga)
Südame häired
Kodade virvendus/laperdus
Seedetrakti häired
Kõhulahtisus, iiveldus
Oksendamine, kõhukinnisus, düspepsia, gastroösofageaalne reflukshaigus
Pankreatiit, soolesulgus
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Süstekoha reaktsioonid
Valitud kõrvaltoimete kirjeldus
Pankreatiit
Kliinilistes uuringutes oli pankreatiidi esinemissagedus (täpsustatult tõenäoliselt seotud ravimiga) Eperzan’iga 0,3%, võrreldes platseeboga 0% ja võrdlusravimitega 0,1% (need olid liraglutiid, pioglitasoon, glimepiriid, sitagliptiin ja insuliinglargiin) koos täiendava antidiabeetilise nn foonraviga (nt metformiin) või ilma.
Seedetrakti nähud
7
Seedetrakti nähud esinesid sagedamini Eperzan’iga, mitte aga võrdlusravimitega (38% versus 32%). Kõhulahtisus (13% versus 9%), iiveldus (12% versus 11%), oksendamine (5% versus 4%) ja kõhukinnisus (5% versus 4%) olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ning enamus nähtudest tekkis esimese 6 kuu jooksul.
Seedetrakti nähud esinesid Eperzan’iga sagedamini mõõduka ja raske neerukahjustusega (eGFR 15…59 ml/min/1,73 m2) patsientidel kui neil, kellel oli kerge neerukahjustus või normaalne neerufunktsioon.
Süstekoha reaktsioonid
Süstekoha reaktsioonid (tüüpiliselt lööve, erüteem või sügelus süstekohal) esinesid 15%-l Eperzan’iga ravitud patsientidest, võrreldes 7%-ga kõigil võrdluspatsientidel, ning põhjustasid ravi katkestamist 2%-l kõigist Eperzan’iga ravitud patsientidest. Üldiselt olid süstekoha reaktsioonid kerged ja ei vajanud ravi.
Immunogeensus
Patsientide protsent, kellel arenesid antikehad albiglutiidi ravile, oli 4% (128/2934). Ükski neist antikehadest ei neutraliseerinud albiglutiidi aktiivsust in vitro katses ja antikeha tekkimine oli üldiselt mööduv ning seda ei seostatud vähenenud aktiivsusega (HbA1c ja FPG). Kuigi enamus süstekoha reaktsioonidega patsientidest olid antikehade suhtes negatiivsed (~85%), teatati süstekoha reaktsioonidest sagedamini antikehade suhtes positiivsetel (41%, N = 116) kui negatiivsetel patsientidel (14%, N = 1927). Sellised nähud olid valdavalt kerged ja ei viinud ravi katkestamiseni. Peale selle oli kõrvaltoimete muster üldiselt sarnane antikehade suhtes positiivsetel ja negatiivsetel patsientidel.
Hüpoglükeemia
Aeg-ajalt tekkis raske hüpoglükeemia, mis vajas kõrvalise isiku abi: 0,3%-l Eperzan’i saanud patsientidest ja 0,4%-l võrdlusravimit saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes oli enamus raske hüpoglükeemiaga patsiente saanud sama-aegselt sulfonüüluuread või insuliini ning ükski neist ei vajanud hospitaliseerimist ega vajanud ravi katkestamist.
Kui Eperzan’i kasutati monoteraapiana, siis oli sümptomaatilise hüpoglükeemia (<3,9 mmol/l) esinemissagedus Eperzan 30 mg (2%), Eperzan 50 mg (1%) ja platseebo (3%) puhul sarnane.
Sümptomaatilise hüpoglükeemia määr oli kõrgem siis, kui Eperzan’i kasutati kombinatsioonis sulfonüüluureaga (15…22%) või insuliiniga (18%), võrreldes kombinatsioonidega, mis ei sisaldanud sulfonüüluuread ega insuliini (1…4%). Nende patsientide hulgas, kes said teisi võrdlusravimeid, oli sümptomaatilise hüpoglükeemia määr 7…33 %, kui neid kasutati koos sulfonüüluurea või insuliiniga ja 2…4% kombinatsioonides ilma nende ravimiteta.
Pneumoonia
Pneumooniat esines 2%-l Eperzan’i saanud patsientidest, võrreldes 0,8%-iga kõigis võrdlusgruppides. Eperzan’i saanutel olid need üksikud pneumoonia episoodid, kus uuringu kestus oli 32 nädalat kuni 3 aastat.
Kodade virvendus/laperdus
Kodade virvendust/laperdust esines 1%-l Eperzan’i saanud patsientidest ja 0,5%-l patsientidel kõigis võrdlusgruppides. Mõlemas, nii Eperzani saanutel kui võrdlusgruppides, olid kõrvalnähtudega patsiendid üldiselt meessoost, eakamad või kaasuva neerukahjustusega.
Südame löögisagedus
II tüüpi diabeediga patsientide III faasi uuringutes täheldati albiglutiidi kasutamisel südame löögisageduse vähest tõusu (1...2 lööki minutis). Tervete inimeste põhjalikus QT uuringus täheldati löögisageduse suurenemist (6…8 lööki minutis) peale albiglutiidi 50 mg korduvat manustamist, võrreldes algväärtustega.
Ravi katkestamised
Vähemalt 2 aastat kestnud kliinilistes uuringutes, katkestasid 8% Eperzan’i rühma patsientidest ravi kõrvaltoimete tõttu, kõikides võrdlusgruppides oli see 6%. Sagedamini esinevad nähud Eperzan’i kasutamisel olid manustamiskoha reaktsioonid ja seedetraktiga seotud nähud, kus igaüks esines < 2%.
8
Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud
Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine
V lisas, kaudu.
4.9 Üleannustamine
II tüüpi diabeediga patsientide kliinilistes uuringutes oli Eperzan’i suurim manustatud annus 100 mg subkutaanselt iga nelja nädala järel 12 nädala jooksul. Seda annust seostati sagedasema iivelduse, oksendamise ja peavalu esinemisega.
Spetsiifiline antidoot Eperzani üleannustamise jaoks puudub. Üleannustamise kahtluse korral tuleb rakendada vajalikku kliinilist ravi vastavalt patsiendi kliinilisele olukorrale. Üleannustamise oodatavad sümptomid võivad olla raske iiveldus, oksendamine ja peavalu. Vajalik võib olla tekkinud sümptomite pikem jälgimisperiood arvestades albiglutiidi poolväärtusaega (5 päeva).
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline rühm: Diabeedi raviks kasutatavad ained. Teised vere glükoosisisaldust vähendavad ained, v.a insuliinid ATC kood: A10BX13
Albiglutiid on GLP-1 retseptori agonist, mis suurendab glükoosist sõltuva insuliini sekretsiooni. Samuti aeglustab albiglutiid mao tühjenemist.
Toimemehhanism
Farmakodünaamilised toimed
Vere glükoosisisalduse kontroll
Eperzan vähendab paastuglükoosi ja söömisjärgse glükoosi taseme võnkumist. Paastuglükoosi taseme suurim vähenemine tekib peale ühekordset albiglutiidi manustamist, mis on vastavuses albiglutiidi farmakokineetilise profiiliga.
II tüüpi diabeediga patsientidel, kes said albiglutiidi kaks 32 mg annust (1. ja 8. päeval), täheldati statistiliselt olulist söömisjärgse glükoosi AUC(0.5-4.5 h) taseme vähenemist (24%), võrreldes platseeboga peale standardhommikueinet 9. päeval.
Albiglutiidi ühekordne 50 mg annus ei mõjutanud glükagooni, adrenaliini, noradrenaliini, kortisooli või kasvuhormooni regulatoorse tagasisidehormooni vastust hüpoglükeemiale.
Mao motoorika
Tervetel inimestel aeglustas albiglutiidi ühekordne 100 mg annus mao tühjenemist, võrreldes platseeboga nii tahkete toitude kui vedelike korral. Tahkete toitude korral suurenes mao tühjenemise poolväärtusaeg 1,14 h…2,23 h (p=0,0112). Vedelike korral suurenes mao tühjenemise poolväärtusaeg 0,28 h…0,69 h (p=0,0018).
8 aktiivse ja platseebokontrolliga III faasi kliinilises uuringus raviti Eperzan’iga kokku 2365 II tüüpi diabeediga patsienti ja 2530 patsienti said teisi uuringuravimeid. Uuringutes hinnati Eperzan 30 mg ja 50 mg annuse kasutamist üks kord nädalas, kus 5 uuringus 8-st oli lubatud Eperzan’i valikuline tiitrimine 30 mg-lt 50 mg-ni üks kord nädalas. 8 kliinilises uuringus ning kõikides ravirühmades olevatest katsealustest oli 19% patsientidest (N = 937) 65-aastased ja vanemad, 2% (N = 112) olid 75-aastased ja vanemad, 52% olid
Kliiniline efektiivsus ja ohutus
9
meessoost ja keskmise kehamassiindeksiga (BMI) 33 kg/m2. 67% patsientidest olid europiidset, 15% afro-ameerika/aafrika, 11% aasia ja 26% hispaania/ladina päritolu.
Demograafilistes alarühmades (vanus, sugu, rass/rahvus, diabeedi kestus) ei täheldatud üldist erinevust glükeemilises efektiivsuses ega kehakaalus.
Monoteraapia
Eperzan’i efektiivsust hinnati 3-aastases randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus (n = 296) patsientidel, kelle diabeet oli ebapiisavalt reguleeritud dieedi ja füüsiliste harjutustega. Patsiendid randomiseeriti (1:1:1) Eperzan 30 mg üks kord nädalas, Eperzan 30 mg üks kord nädalas ülestriitritud 50 mg-ni üks kord nädalas 12. nädalal või platseebo rühma. Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c taseme muutus algväärtusest 52. nädalaks. Võrreldes platseeboga, oli Eperzan 30 mg ja 50 mg nahaalusi kord nädalas ravi tulemuseks statistiliselt oluline HbA1c taseme vähenemine algväärtusest 52. nädalaks. HbA1c taseme muutus algväärtusest kuuendal kuul oli samuti statistiliselt oluline 30 mg (0,9%) ja 50 mg (1,1%) kord nädalas manustatud Eperzan’i annuste puhul (vt tabel 2).
Tabel 2. Platseebokontrolliga uuringu 52. nädala tulemused kahe Eperzan’i annusega (30 vs 50 mg subkutaanselt üks kord nädalas) monoteraapiana
Eperzan
30 mg nädalas
Eperzan
50 mg nädalas
Platseebo
ITTa (N)
N = 100
N = 97
N = 99
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus platseebost b (95% CI)
8,05
-0,70
-0,8 (-1,1, -0,6) c
8,21
-0,9
-1,0 (-1,3, -0,8) c
8,02
+0,2
Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c <7%
49
40
21
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus platseebost b (95% CI)
96
-0,4
0,3 (-0,9, 1,5)
97
-0,9
-0,2 (-1,4, 1,0)
96
-0,7
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi
b Kohandatud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Kombinatsioonravi
Eperzan’i efektiivsust hinnati 3-aastases randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (n = 999). Metformiini ≥1500 mg ööpäevas foonravis võrreldi Eperzan 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos valikulise ülestriitrimisega kuni 50 mg üks kord nädalas pärast minimaalselt 4 nädalat) sitagliptiiniga 100 mg ööpäevas, glimepiriidiga 2 mg ööpäevas (koos valikulise tiitrimisega 4 mg ööpäevas) ja platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c taseme muutus algväärtusest 2. nädalaks võrdluses platseeboga. 104. nädala tulemused on toodud tabelis 3. Eperzan näitas glükeemilise taseme vähenemist ja oli statistiliselt parem HbA1c taseme langetamises algväärtusest, võrreldes platseebo, sitagliptiini või glimepiriidiga (vt tabel 3).
Täiendava ravimina metformiinile
10
Tabel 3. 104. nädala tulemused platseebokontrolliga uuringus, kus võrreldi Eperzan’i 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos valikulise ülestriitrimisega kuni 50 mg üks kord nädalas) sitagliptiiniga 100 mg ööpäevas ja glimepiriidiga 2…4 mg ööpäevas lisaravina metformiinile >1500 mg ööpäevas.
Eperzan
30 mg/50 mg nädalas + metformiin
≥1500 ööpäevas
Platseebo
+ metformiin
≥1500 ööpäevas
Sitagliptiin
100 mg ööpäevas + metformiin
≥1500 ööpäevas
Glimepiriid
2…4 mg ööpäevas + metformiin
≥1500 ööpäevas
ITTa (N)
297
100
300
302
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 104.b nädalal
Erinevus platseebo + metformiinb, (95% CI)
Erinevus sitagliptiin + metformiinb (95% CI)
Erinevus glimepiriid + metformiinb, (95% CI)
8,1
-0,6
-0,9 (-1,2, -0,7) c
-0,4 (-0,5, -0,2) c
-0,3 (-0,5, -0,1) c
8,1
+0,3
8,1
-0,3
8,1
-0,4
Proportsioon, kes saavutasid HbA1c <7%
39
16
32
31
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 104.b nädalal
Erinevus platseebo + metformiinb, (95% CI)
Erinevus sitagliptiin + metformiinb, (95% CI)
Erinevus glimepiriid + metformiinb, (95% CI)
90
-1,2
-0,2 (-1,1, 0,7)
-0,4 (-1,0, 0,3)
-2,4 (-3,0, -1,7)c
92
-1,0
90
-0,9
92
+1,2
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi
b Korrigeeritud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Eperzan’i efektiivsust hinnati 3-aastases randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (n = 299). Eperzan 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas võrreldi platseeboga patsientidel, kelle ravivastus pioglitasooniga ≥30 mg ööpäevas (koos metformiiniga ≥1500 mg ööpäevas või ilma) ei olnud piisav.
Pioglitasooni lisaravina
Võrreldes platseeboga, oli Eperzan-ravi tulemuseks statistiliselt oluline HbA1c taseme langus (-0,8% Eperzan versus -0,1% platseebol, p<0,05) ja FPG taseme langus (-1,3 mmol/l Eperzan versus +0,4 mmol/l platseebol, p<0,05) 52. nädalaks. Kehakaalu muutus algtasemest ei erinenud märkimisväärselt ravigruppide vahel (vt tabel 4).
11
Tabel 4. 52. nädala tulemused platseebokontrolliga uuringus, kus võrreldi Eperzan 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas täiendava ravimina patsientidele, kelle ravivastus pioglitasooniga >30 mg üks kord nädalas ± ja metformiiniga >1500 mg ööpäevas oli ebapiisav.
Eperzan 30 mg nädalas +
Pioglitasoon
≥30 mg ööpäevas
(+/- metformiin
≥1500 mg ööpäevas)
Platseebo +
Pioglitasoon
≥30 mg ööpäevas
(+/- metformiin
≥1500 mg ööpäevas)
ITTa (N)
N = 150
N = 149
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus platseebo + pioglitasoonistb, (95% CI)
8,1
-0,8
-0,8 (-1,0, -0,6) c
8,1
-0,05
Proportsioon, kes saavutasid HbA1c <7%
44
15
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus platseebo + pioglitasoonistb (95% CI)
98
0,3
-0,2 (-1,2, 0,8)
100
+0,5
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi
b Korrigeeritud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Eperzan’i efektiivsust hinnati 3-aastases randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (n = 657). Metformiini ≥1500 mg ööpäevas ja glimepiriidi 4 mg ööpäevas foonravi koos Eperzan’i 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos valikulise ülestiitrimisega kuni 50 mg üks kord nädalas pärast minimaalselt 4 nädalat) võrreldi platseebo või pioglitasooniga 30 mg ööpäevas (koos valikulise tiitrimisega kuni 45 mg/ööpäevas). Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c taseme muutus algväärtusest 52. nädalaks võrdluses platseeboga. 52. nädalaks oli võrreldes platseeboga Eperzan-ravi tulemuseks statistiliselt oluline HbA1c taseme langus algväärtusest. Eperzan-ravi ei vastanud eelnevalt määratletud mittehalvemuspiirile (0,3%) HbA1c osas, võrreldes pioglitasooniga. Kehakaalu muutus algtasemest Eperzan’i puhul ei erinenud märkimisväärselt platseebost, kuid oli oluliselt väiksem, võrreldes pioglitasooniga (vt tabel 5).
Metformiin + sulfonüüluurea lisaravina
12
Tabel 5. 52. nädala tulemused platseebokontrolliga uuringus, kus võrreldi Eperzan’i 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos valikulise ülestiitrimisega kuni 50 mg üks kord nädalas) pioglitasooniga 30 mg ööpäevas (koos valikulise ülestiitrimisega kuni 45 mg/ööpäevas) kui lisaravi patsientidele, kes olid ebapiisavalt reguleeritud metformiin + sulfonüüluureaga (glimepiriid 4 mg ööpäevas)
Eperzan
30 mg/50 mg nädalas + metformiin ≥1500 mg ööpäevas + glimepiriid 4 mg ööpäevas
Platseebo +
Metformiin ≥1500 mg ööpäevas + glimepiriid 4 mg ööpäevas
Pioglitasoon + metformiin ≥1500 mg ööpäevas + glimepiriid 4 mg ööpäevas
ITTa (N)
269
115
273
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus platseebo + met + glimb (95% CI)
Erinevus pioglitasoon + met + glimb (95% CI)
8,2
-0,6
-0,9 (-1,1, -0,7) c
0,3 (0,1, 0,4)
8,3
+0,33
8,3
-0,80
Proportsioon, kes saavutasid HbA1c <7%
30
9
35
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus platseebo + met + glimb (95% CI)
Erinevus pioglitasoon + met + glimb (95% CI)
91
-0,4
-0,03 (-0,9, 0,8)
-4,9 (-5,5, -4,2)c
90
-0,4
91
+4,4
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi
b Korrigeeritud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Eperzan’i efektiivsust hinnati 52-nädalases randomiseeritud avatud mitmekeskuselises mittehalvemusuuringus (n = 563). Glargiin-insuliini foonravil (algas 10 ühikuga ning tiitriti kuni ≥ 20 ühikuni ööpäevas) võrreldi Eperzan 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos ülestiitrimisega kuni 50 mg kui ravivastus polnud piisav peale 8 nädalat) söömisaegse lispro-insuliiniga (manustatuna iga päev söögiaegadel, alustati standardannusega ja tiitriti kuni toime saamiseni). Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c taseme muutus algväärtusest 26. nädalaks. 26. nädalaks oli glargiin-insuliini keskmine ööpäevane annus 53 RÜ Eperzan’i puhul ja 51 RÜ lispro puhul. 26. nädalaks oli lispro-insuliini keskmine ööpäevane annus 31 RÜ ja 69% Eperzan’iga ravitud patsientidest said annuseid 50 mg nädalas. 26. nädalaks oli ravirühmade vaheline HbA1c erinevus 0,2% Eperzan’i puhul ja lispro-insuliin vastas eelnevalt määratletud mittehalvemuse piirile (0,3%). Ravi Eperzan’iga andis tulemuseks keskmise kehakaalu languse (-0,7 kg) Eperzan’i rühmas, võrreldes keskmise kehakaalu tõusuga lispro-insuliini rühmas (+0,8 kg), ning erinevus oli kahe ravirühma vahel statistiliselt oluline (vt tabel 6).
Lisandina glargiin-insuliinile
13
Tabel 6. 26. nädala tulemused uuringus, kus võrreldi Eperzan 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos valikulise ülestiitrimisega kuni 50 mg üks kord nädalas) söögiaegse lispro-insuliiniga kui täiendavaid ravimeid patsientidele, kelle ravivastus ainult glargiin-insuliiniga oli ebapiisav
Eperzan
+
Glargiin-insuliin
(≥ 20 ühikut ööpäevas)
Lispro-Insuliin
+
Glargiin-Insuliin
(≥ 20 ühikut ööpäevas)
ITTa (N)
N = 282
N = 281
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 26.b nädalal
Erinevus lispro-insuliinist b (95% CI)
P väärtus (mittehalvemus)
8,47
-0,8
-0,2 (-0,3, 0,0)
<0,0001
8,43
-0,6
Proportsioon, kes saavutasid HbA1c <7%
30%
25%
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 26.b nädalal
Erinevus insuliinlisprost b (95% CI)
93
-0,7
-1,5 (-2,1, -1,0) c
92
+0,8
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi
b Korrigeeritud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Patsientidel, kes lõpetasid uuringu (52 nädalat), oli korrigeeritud keskmine HbA1c muutus algväärtusest -1,0% Eperzan’i puhul (N = 121) ja -0,9% insuliinlispro puhul (N = 141). Korrigeeritud keskmine kehakaalu muutus algväärtusest 52 nädala pärast oli -1,0 kg Eperzan’i puhul (N = 122) ja +1,7 kg lispro-insuliini puhul (N = 141). Need andmed ei arvesta antidiabeetilist ravi, mis oli lubatud pärast efektiivsuse hindamist, kui glükeemilised piirväärtused olid ületatud.
Eperzan’i efektiivsust hinnati 3-aastases randomiseeritud (2:1) avatud mitmekeskuselises glargiin-insuliiniga kontrollitud mittehalvemusuuringus (n = 735). Metformiini ≥ 1500 mg ööpäevas (koos sulfonüüluureaga või ilma) foonil võrreldi ravi Eperzan’i 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos valikulise ülestriitrimisega kuni 50 mg üks kord nädalas) glargiin-insuliiniga (alustati 10 ühikuga ja tiitriti iga nädal vastavalt ordineerimisjuhendile). Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c taseme muutus algväärtusest 52. nädalaks. Glargiin-insuliini ööpäevane koguannus ravi alguses oli vahemikus 2…40 ühikut (päeva-annuse mediaan oli 10 ühikut) ja 52. nädalaks oli annus vahemikus 3 kuni 230 ühikut (ööpäevase annuse mediaan oli 30 ühikut) .Glargiininsuliini ööpäevase annuse mediaan enne hüperglükeemia nn päästeravi oli 10 ühikut (vahemikus 2…40 ühikut) uuringu alguses ja 30 ühikut (vahemikus 3…230 ühikut) 52. nädalaks. 77%-l Eperzan’iga ravitud patsientidest tiitriti annus 50 mg-ni subkutaanselt üks kord nädalas. 52. nädalaks oli ravirühmade vaheline HbA1c erinevus Eperzan’il algväärtusest 0,1% (-0,04; 0,27) ja glargiin-insuliin vastas eelnevalt määratletud mittehalvemuse piirile (0,3%). Statistiliselt oluline kehakaalu langus ilmnes Eperzan’i rühmas, võrreldes kehakaalu tõusuga glargiin-insuliini puhul ning erinevus kehakaalu muutuses oli statistiliselt oluline (vt tabel 7).
Aktiivse kontrolliga uuring versus glargiin-insuliin kui täiendav ravim metformiinile± sulfonüüluureale
14
Tabel 7. 52. nädala tulemused aktiivse kontrolliga uuringus, kus võrreldi Eperzan’i 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos valikulise ülestriitrimisega kuni 50 mg üks kord nädalas) glargiin-insuliiniga (tiitriti kord nädalas vastavalt ordineerimisjuhendile) kui lisaravi patsientidele, kelle ravivastus metformiini ± sulfonüüluureaga oli ebapiisav
Eperzan
30 mg/50 mg nädalas
± Metformiin (koos sulfonüüluureaga või ilma)
Glargiin-insuliin
± Metformiin (koos sulfonüüluureaga või ilma)
ITTa (N)
496
239
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus glargiin-insuliinist b (95% CI)
P väärtus (mittehalvemus)
8,28
-0,7
0,1 (-0,04, 0,3)c
<0,0086
8,36
-0,8
Proportsioon, kes saavutasid HbA1c <7%
32
33
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 52.b nädalal
Erinevus insuliinglargiinistb (95% CI)
95
-1,1
-2,6 (-3,2, -2,0) c
92
1,6
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi
b Korrigeeritud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Patsientidel, keda raviti vähemalt 104 nädalat, oli korrigeeritud keskmine HbA1c muutus algväärtusest -0,97% Eperzan’i puhul (N = 182) ja -1,04% glargiin-insuliini puhul (N = 102). Korrigeeritud keskmine kehakaalu muutus algväärtusest 104. nädalal oli -2,6 kg Eperzan’i puhul (N = 184) ja +1,4 kg glargiin-insuliini puhul (N = 104). Need andmed ei arvesta antidiabeetilist ravi, mis oli lubatud pärast efektiivsuse hindamist, kui glükeemilised piirväärtused olid ületatud.
Eperzan’i efektiivsust hinnati 32-nädalases randomiseeritud avatud liraglutiidiga kontrollitud mittehalvemusuuringus (N = 805). Eperzan’i 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (koos ülestiitrimisega 50 mg-ni nädalas 6. nädalaks) võrreldi liraglutiidiga 1,8 mg ööpäevas (tiitriti alates 0,6 mg 1. nädalal ja 1,2 mg 1. ja 2. nädalal) patsientidel, kelle ravivastus monoteraapiaga või suukaudse antidiabeetilise kombinatsioonraviga (metformiin, tiasolidiindioon või sulfonüüluuread) oli ebapiisav. Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c taseme muutus algväärtusest 32. nädalaks.
Aktiivse kontrolliga uuring versus liraglutiid kombinatsioonis metformiini, tiasolidiindiooni või sulfonüüluureaga (monoteraapiana või kaksikravina)
Ravi Eperzan’iga ei vastanud eelnevalt määratletud mittehalvemuse piirile (0,3%) liraglutiidiga võrreldes HbA1c osas (vt tabel 8).
15
Tabel 8. Aktiivse kontrolliga uuring Eperzan 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (annuse tiitrimisega kuni 50 mg nädalas) versus liraglutiid 1,8 mg ööpäevas 32. nädalala
Eperzan
30 mg/50 mg nädalas
Liraglutiid
1,8 mg ööpäevas
Ravikavatsuse populatsioon (N)
402
403
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 32b nädalal
Erinevus liraglutiidistb (95% CI)
P väärtus (mittehalvemus)
8,2%
-0,8
0,2 (0,1, 0,3)
p=0,0846
8,2%
-1,0
Proportsioon, kes saavutasid HbA1c <7%
42%
52%
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 32b nädalal
Erinevus liraglutiidistb (95% CI)
92
-0,6
1,55 (1,05, 2,06)c
93
-2,2
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi
b Korrigeeritud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Eperzan’i efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimedas aktiivse kontrolliga 52-nädalases uuringus 486-l kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsiendil, kellel diabeet oli ebapiisavalt reguleeritud dieedi ja füüsilise koormuse või muu antidiabeetilise raviga. Eperzan 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (annuse tiitrimisega vajadusel kuni 50 mg nädalas) võrreldi sitagliptiiniga. Sitagliptiini annustati vastavalt kreatiniini kliirensile, mida hinnati Cockcroft-Gaulti valemi alusel (100 mg ööpäevas kerge, 50 mg ööpäevas mõõduka ja 25 mg ööpäevas raske neerukahjustuse korral). Esmane tulemusnäitaja oli HbA1c taseme muutus algväärtusest 26. nädalaks.
Aktiivse kontrolliga uuring versus sitagliptiin II tüüpi diabeedi ja erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidel
Võrreldes sitagliptiiniga, oli Eperzan-ravi tulemuseks statistiliselt oluline HbA1c taseme vähenemine algväärtusest 26. nädalaks. Mudelkohandatud HbA1c taseme keskmine vähenemine algväärtusest Eperzan’iga oli -0,80 (n = 125), -0,83 (n = 98) ja 1,08 (n = 19) vastavalt kerge (eGFR 60…89 ml/min/1,73m2), mõõduka (eGFR 30…59 ml/min/1,73m2) ja raske (eGFR <30 ml/min/1,73m2) neerukahjustuse korral (vt tabel 9).
Tabel 9. 26. nädala tulemused uuringus, milles võrreldi Eperzan’i 30 mg subkutaanselt üks kord nädalas (annuste tiitrimisega vajadusel kuni 50 mg nädalas) ja sitagliptiini (annus vastavalt neerufunktsioonile) patsientidel, kellel oli erineva raskusastmega neerukahjustus.
Eperzan
30 mg/50 mg nädalas
Sitagliptiin
Ravikavatsuse populatsioon (N)
246
(125 kerge, 98 mõõdukas, 19 raske)a
240
(122 kerge, 99 mõõdukas, 15 raske)a
HbA1c (%)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 26.b nädalal
Erinevus sitagliptiinistb, (95% CI)
8,1
-0,8
-0,3 (-0,5, -0,2) c
8,2
-0,5
Proportsioon, kes saavutasid HbA1c <7%
43%
31%
Kehakaal (kg)
Algväärtus (keskmine)
Muutus 26.b nädalal
Erinevus sitagliptiinistb, (95% CI)
84
-0,8
-0,6 (-1,1, -0,1) c
83
-0,19
a Ravikavatsuse populatsioon - viimane vaatlus viidud edasi (ITT-LOCF)
b Korrigeeritud keskmine
c P<0,05 ravierinevuses
Eperzan’i glükeemilise kontrolli ajaline kestus teiste II tüüpi antidiabeetiliste ainete ja platseebo (täiendavalt metformiinile) suhtes on näidatud joonisel 1.
Glükeemilise kontrolli kestus
Joonis 1: Kaplan-Meieri kõver näitab glükeemilise kontrolli kestust Eperzan’il (mõõdetuna ajana päästeravini) kahe kontrollrühma (sitaglitpiin ja glimepiriid) ja platseebo suhtes
Page 1 of 1041226521040.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Weeks ( Rescue Free )Probability of EventPlaceboSitagliptinGlimepirideAlbiglutide
x-telg; Nädalad (päästeravi-vaba), y-telg; Juhtumi tõenäosus Paastu-plasmaglükoos
Eperzan-ravi üksi või kombinatsioonis ühe või kahe suukaudse antidiabeetilise ravimiga andis tulemuseks paastu-plasmaglükoosi taseme vähenemise algväärtusest 1,3 kuni 2,4 mmol/l, võrreldes platseeboga. Suurem osa vähenemisest toimus esimese kahe ravinädala jooksul.
Kardiovaskulaarne hindamine: 9 kliinilise uuringu meta-analüüs (8 suurt efektiivsusuuringut ja üks II faasi annuse määramise uuring) kestusega kuni 3 aastat viidi läbi selleks, et hinnata Eperzan’i (N=2524) kardiovaskulaarset ohutust, võrreldes kõigi võrdlusrühmadega (N=2583) nendes uuringutes. Tulemusnäitaja nimega MACE+ (major adverse cardiac events plus/olulised kardiaalsed juhud pluss) sisaldas hospitaliseerimist ebastabiilse stenokardia tõttu lisaks MACE tulemusnäitajatele (äge müokardiinfarkt, insult ja kardiovaskulaarne surm). Eperzan versus võrdlusrühmad riskisuhe (HR) MACE+ suhtes oli 1,0 (95% CI 0,68; 1,49). Esimese MACE+ esinemismäär oli 1,2 ja 1,1 juhtu 100 isikuaasta kohta vastavalt Eperzan versus kõik võrdlusrühmad.
Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Eperzan’iga läbiviidud uuringute tulemusi laste kõikide II tüüpi diabeediga alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).
Lapsed
5.2 Farmakineetilised omadused
Pärast ühekordse 30 mg annuse subkutaanset manustamist II tüüpi diabeediga patsientidele jõuti maksimumkontsentratsioonideni 3…5 päeva pärast manustamist, kusjuures albiglutiidi maksimaalne kontsentratsioon (Cmax) oli keskmiselt 1,74 mcg/ml ja keskmine kontsentratsioonikõvera-alune pindala (AUC) oli 465 mcg.h/ml. Keskmised iganädalased tasakaalukontsentratsioonid pärast 30 mg ja 50 mg albiglutiidi subkutaanset manustamist olid III faasi uuringute populatsiooni FK analüüsis vastavalt ligikaudu 2,6 mcg/ml ja 4,4 mcg/ml. Tasakaalukontsentratsioonid saavutati 3…5 nädalat kestnud üks kord nädalas manustamise järel. Kontsentratsioonid pärast 30 mg ja 50 mg annuse manustamist olid kooskõlas annuste proportsioonidega. Siiski oli tasakaalukontsentratsioon tervetel vabatahtlikel 36. päeval pärast 50 mg annuste manustamist 7,39 mcg/ml, mis oli kõrgem kui III faasi uuringute patsientide populatsiooni FK analüüsis ennustatud. Sarnane kontsentratsioon saavutati albiglutiidi subkutaansel manustamisel kõhtu, reide ja õlavarde.
Imendumine
Keskmine jaotusruumala albiglutiidi subkutaanse manustamise järgselt on 11 liitrit. Kuna albiglutiid on albumiini fusioonmolekul, siis plasmavalguga seostumist ei hinnatud.
Jaotumine
Albiglutiid on valk, mille eeldatav metaboolne rada on lagunemine väikesteks peptiidideks ja individuaalseteks aminohapeteks kõikjal esinevate proteolüütiliste ensüümide tõttu.
Biotransformatsioon
Keskmine näiline albiglutiidi kliirens on 67 ml/h, kusjuures eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 5 päeva, mis põhineb III faasi patsiendiuuringute populatsiooni FK analüüsidel ja mõõdetud väärtustel.
Eliminatsioon
Patsientide erirühmad
Neerukahjustusega patsiendid
Populatsiooni farmakokineetilistes analüüsides, mis hõlmasid III faasi uuringuid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidega, olid raskekujulise neerupuudulikkuse puhul kontsentratsioonid tõusnud ligikaudu 30…40% võrra, võrreldes normaalse neeerufunktsiooniga II tüüpi diabeediga patsientidega. Lisaks näitas kliinilise farmakoloogia uuring sarnaselt tõusnud kontsentratsiooni mõõduka või raske neerukahjustuse või hemodialüüsi patsientidel, võrreldes neerukahjustuseta patsientidega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2).
Maksakahjustusega patsiendid
Maksakahjustuse mõju Eperzan’i farmakokineetikale ei hinnatud üheski uuringus. Albiglutiid ja sarnased terapeutilised valgud kataboliseeritakse kõikjal esinevate proteolüütiliste ensüümide poolt, mis ei ole ainult maksakoes, seetõttu ei oma muutused maksafunktsioonis mõju Eperzan’i eliminatsioonile (vt lõik 4.2).
Sugu
Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside tulemuste alusel ei ole sool kliiniliselt olulist toimet kliirensile.
Rass ja rahvus
Populatsiooni farmakokineetiliste analüüside tulemuste alusel, mis hõlmas europiidseid, afro-ameerika/aafrika, aasia ja hispaania/mitte-hispaania patsiente, ei olnud rassil ja rahvusel kliiniliselt olulist toimet Eperzan’i kliirensi farmakokineetikale.
Jaapani patsientidel esines tõenäoliselt madalama kehakaalu tõttu ligikaudu 30…40% tugevam toime kui eurooplastel. Seda toimet ei peeta kliiniliselt oluliseks.
Eakad patsiendid (>65-aastased)
Albiglutiidi farmakokineetikale ei avaldanud vanus kliiniliselt olulist mõju, põhinedes 24…83-aastaste inimeste populatsiooni farmakokineetika analüüsidel (vt lõik 4.2).
Kehakaal
Kehakaal vahemikus 44…158 kg ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju albiglutiidi AUC-le. 20% kehakaalu tõus andis tulemuseks umbes 18,5%-lise kliirensi suurenemise.
Lapsed
Laste kohta farmakokineetilised andmed puuduvad.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakoloogilise ohutuse ja korduvannuse toksilisuse uuringutel põhinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud spetsiaalseid ohte inimesele. Kuna albiglutiid on rekombinantne proteiin, siis ei ole genotoksilisuse uuringuid läbi viidud.
52-nädalases ahvidel läbiviidud uuringus esines annusega 50 mg/kg/nädalas (75-kordne kliiniline kontsentratsioon AUC põhjal) pankreasekoe kaalus väike tõus, mis seostus atsinaarrakkude hüpertroofiaga. Samuti täheldati saarekeste rakkude arvu vähest tõusu. Pankrease muutusi ei seostatud histomorfoloogiliste anomaaliate või suurenenud proliferatsiooniga.
Kartsinogeensusuuringuid ei ole albiglutiidiga läbi viidud närilistel esineva immunogeensuse tõttu. 2-aastastes näriliste kartsinogeensuse uuringutes teiste GLP-1 retseptori agonistidega täheldati kilpnäärme C-raku tuumoreid. Suurenenud seerumi kaltsitoniini tasemeid on seostatud kilpnäärme C-raku hüperplaasia ja tuumoritega, mis ilmnesid näriliste uuringutes. 21-päevases uuringus hiirtel põhjustas albiglutiid annuse suurusest sõltuvat kaltsitoniini taseme tõusu, mis viitab sellele, et kilpnäärmetuumorid närilistel võivad tekkida ka albiglutiidi tõttu. Albiglutiidiga seotud tuumoreid ei esinenud ahvide kilpnäärmes annuse 50 mg/kg/nädalas manustamisel kuni 52 nädalani (75-kordne kliiniline kontsentratsioon AUC põhjal). Kliiniline olulisus täheldatud kilpnäärme C-rakkude tuumorite tekkimisel närilistele on teadamata.
Albiglutiidi reproduktsioonitoksilisuse uuringutes hiirtel ei esinenud toimeid paaritamisele või fertiilsusele annuses kuni 50 mg/kg/ööpäevas (kliinilise kontsentratsiooni väikseim (ühis)kordaja/low multiple of clinical exposure). Reproduktiivtsüklite vähenemist täheldati annusega 50 mg/kg/ööpäevas, mida seostati toksilisusega emasloomadele (kehakaalu langus ja toidu vähenenud tarbimine). Annusega 50 mg/kg/ööpäevas (kliinilise kontsentratsiooni väikseim(ühis)kordaja)) täheldati mõju embrüofetaalsele arengule (embrüofetaalne letaalsus ja muutused skeletis). Hiirte järglastel esines annusega 50 mg/kg/ööpäevas organogeneesi ajal väiksem kehakaal võõrutuseelses perioodis (mis taastus peale võõrutamist), dehüdratsioon, külmus ja balanopreputsiaalse eraldumise edasilükkumine. Annusega 5 mg/kg/ööpäevas (sarnane kliinilisele kontsentratsioonile) ei täheldatud mingeid toimeid.
Pre- ja postnataalse arengu uuringutes manustati hiirtele albiglutiidi tiinuse ja imetamise ajal ning F1 järglaste võõrutuseelne kehakaal vähenes ≥1 mg/kg/ööpäevas annuse korral (alla kliinilise kontsentratsiooni). F1 järglaste vähenenud kehakaal oli võõrutamisjärgselt pöörduv, kuid erandiks olid emased noorloomad, kelle emasid oli ravitud perinataalselt (gestatsiooni lõpust kuni 10. sünnitusjärgse päevani) annusega ≥5 mg/kg/ööpäevas, ilma, et oleks täheldatud muid toimeid arengule. Albiglutiidi taseme jälgi tuvastati järglaste plasmas. Pole teada, kas järglaste vähenenud kehakaal oli põhjustatud otsesest albiglutiidi toimest järglastele või need kaasnesid emasloomadele avaldunud toimetele.
Hiirte pre- ja postnataalse arengu uuringutes täheldati imetavate emasloomade suurenenud suremust ja haigestumust kõikide annustega (≥1 mg/kg/ööpäevas). Varasemates toksikoloogilistes uuringutes ei märgatud suremuse esinemist mitte-imetavatel ja mittetiinetel hiirtel ega tiinetel hiirtel. Need avastused on kooskõlas laktatsiooni-iileuse sündroomiga, mida on hiirtel varem registreeritud. Kuna imetamise energiavajaduse suhteline stress on inimestel palju madalam kui hiirtel ning inimestel on suured energiavarud, siis ei peeta imetavatel hiirtel täheldatud suremust inimeste puhul oluliseks.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Süstelahuse pulber:
Naatriumdivesinikfosfaatmonohüdraat
Dinaatriumvesinikfosfaat, veevaba
Trehaloosdihüdraat
Mannitool (E421)
Polüsorbaat 80
Süstevesi
Lahusti:
6.2 Sobimatus
Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
Manustamiskõlblikuks muudetud ravim pen-süstlis tuleb ära kasutada 8 tunni jooksul. Kasutage pen-süstlit kohe kui nõel on sellele kinnitatud, vastasel juhul võib lahus nõelas kuivada ja selle ummistada.
6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida külmkapis 2°C…8°C. Mitte lasta külmuda.
Pen-süstleid võib hoida toatemperatuuril, kuni 30°C, mitte kauem kui 4 nädalat enne kasutamist. Selle aja möödumisel tuleb pen-süstel ära kasutada või hävitada.
Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi kõlblikkusaeg vt lõik 6.3.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Kahekambriline kolbampull (DCC) koosneb I tüüpi klaasist hülsist, mis on suletud bromobutüülkummist punnkorgiga ja bromobutüülkummist sulguriga, mis on kaetud polüpropüleenist eemaldatava kattega. Iga kolbampull on paigaldatud äravisatavasse ühekordselt kasutatavasse plastikust pen-süstlisse (pen-süstel).
Üks pen-süstli 0,5 ml-se mahuga üksikannus sisaldab 30 mg Eperzan’i .
Pakendi suurused:
Pakend 4 üksikannuselise pen-süstliga ja 4 pen-süstli nõelaga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.
Hävitamine
Kui Eperzan on külmunud, siis ei tohi seda kasutada.
Kasutusjuhend
Kontrollige, et pen-süstli numbriaknas olev number „1“ on nähtav. Ärge pen-süstlit kasutage, kui number „1“ ei ole nähtaval.
Ravimi kasutamiseks ettevalmistamine ja manustamine
Täielikud juhised ravimi kasutamiseks, ettevalmistamiseks ja manustamiseks patsiendi poolt on toodud pakendi infolehe lõigus „kasutusjuhend“.
Alternatiivne viis ravimi ettevalmistamiseks (ainult meditsiinitöötajatele):
Pakendi infolehes toodud kasutusjuhend soovitab patsiendil oodata 15 minutit 30 mg pen-süstli ja 30 minutit 50 mg pen-süstli korral, et lüofiliseeritud pulber ja lahustav aine oleksid enne kasutamist segunenud. Meditsiinitöötajad võivad kasutada järgmisi alternatiivseid meetodeid manustamiskõlblikuks muutmisel, mis võimaldab kiiremat lahustamist. Kuna see meetod põhineb õigel segamisel ja lahuse visuaalsel kontrollil, siis on see mõeldud vaid meditsiinitöötajatele kasutamiseks.
Järgige juhiseid ja keerake kolbampulli kuni numbriaknasse ilmub „2“ ja Te kuulete klõpsu. Sellega segatakse kolbampulli tagakambris lahusti eeskambris oleva lüofiliseeritud pulbriga. Kui tühi kolbampull on suunaga üles, siis keerutage pen-süstlit õrnalt üks minut. Vältige raputamist, kuna see võib tekitada vahutamist. Kontrollige vahepeal pen-süstlit ja jätkake pen-süstli keerutamist, kuni kogu pulber on lahustunud. Täielik lahustumine toimub 30 mg pen-süstli puhul umbes 2 minutiga, kuid võib kuluda ka 5 minutit. Seda tuleb kontrollida visuaalselt, et oleks tekkinud ühtlane lahus, milles ei ole nähtavaid osakesi. Täielik lahustumine 50 mg pen-süstli puhul toimub umbes 7 minutiga, kuid võib kuluda ka kuni 10 minutit. Peale ettevalmistamist jätkake vastavalt kasutusjuhendile ning ühendage nõel pen-süstli külge ja manustage ravim.
Kasutage Eperzan’i ainult siis, kui see on selge kollane lahus ja ei sisalda nähtavaid osakesi.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
GlaxoSmithKline Trading Services Limited,
6900 Cork Airport Business Park,
Kinsale Road,
Cork,
Iirimaa
8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/13/908/001
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev:
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti koduleheküljel