Esbriet

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Esbriet 267 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 267 mg pirfenidooni.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel)

Valget kuni helekollast pulbrit sisaldavad kaheosalised kapslid, millel on sinine läbipaistmatu

kapslikeha ja kuldne kapslikate pruuni kirjaga „InterMune 267 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Esbriet on näidustatud kerge kuni mõõduka idiopaatilise kopsufibroosi raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Esbrietiga peab alustama ja kontrollima idiopaatilise kopsufibroosi diagnoosimises ja ravis

kogenud eriarst.

Annustamine

Täiskasvanud

Ravi alustamisel tuleb annus 14 päeva jooksul tiitrida soovitatava ööpäevase annuse 9 kapslini

ööpäevas nii:

• 1.–7. päev: 1 kapsel 3 korda ööpäevas (801 mg ööpäevas)

• 8.–14. päev: 2 kapslit 3 korda ööpäevas (1602 mg ööpäevas)

• Alates 15. päevast: 3 kapslit 3 korda ööpäevas (2403 mg ööpäevas)

Esbrieti soovitatav ööpäevane annus idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidele on kolm 267 mg kapslit

võetuna 3 korda ööpäevas koos toiduga, st kokku 2403 mg ööpäevas.

Ühelgi patsiendil ei soovitata võtta suuremaid annuseid kui 2403 mg ööpäevas.

Patsientidel, kellel jääb Esbriet võtmata vähemalt 14 järjestikusel päeval, tuleb ravi alustada uuesti,

korrates 14-päevast tiitrimisskeemi täieliku soovitusliku ööpäevase annuseni.

Kui ravi katkeb vähem kui 14 järjestikuseks päevaks, võib ilma tiitrimata jätkata varasema soovitusliku

ööpäevase annuse võtmist.

Annuse kohandamine ja muud ohutu kasutamise kaalutlused

Gastrointestinaalsed häired: kui patsientidel ilmneb ravi talutamatus tingituna gastrointestinaalsetest

kõrvaltoimetest, tuleb neile korrata nõuannet võtta ravimit koos toiduga. Kui sümptomid püsivad, võib

Esbrieti annust vähendada koos toiduga võetava 1–2 kapslini (267–534 mg) 2–3 korda ööpäevas, mis

vastavalt taluvusele suurendatakse uuesti soovitusliku ööpäevase annuseni. Kui sümptomid jätkuvad,

võib patsientidel soovitada ravi 1–2 nädalaks katkestada, et sümptomid saaksid leeveneda.

Fotosensitiivsusreaktsioon või lööve: kui patsientidel ilmneb kerge kuni mõõdukas

fotosensitiivsusreaktsioon või lööve, tuleb neile korrata nõuannet kasutada iga päev päikesekaitsekreemi

ja vältida otsest päikesevalgust (vt lõik 4.4). Esbrieti annust võib vähendada 3 kapslini ööpäevas (1

kapsel 3 korda ööpäevas). Kui lööve kestab üle 7 päeva, tuleb Esbrieti kasutamine 15 päevaks

katkestada ja seejärel suurendada annust järk-järgult soovitusliku ööpäevase annuseni nagu ravi

alguses.

Kui patsientidel ilmneb raske fotosensitiivsusreaktsioon või lööve, tuleb neile soovitada ravi lõpetada ja

pöörduda arsti poole (vt lõik 4.4). Pärast lööbe kadumist võib hakata Esbrieti uuesti kasutama ja arsti

äranägemisel suurendada annust järk-järgult soovitusliku ööpäevase annuseni.

Maksatalitlus: kui alaniini ja/või aspartaadi aminotransferaaside (ALAT/ASAT) aktiivsus on oluliselt

tõusnud koos bilirubiini kontsentratsiooni suurenemisega või ilma selleta, tuleb Esbrieti annust

kohandada või ravi katkestada vastavalt lõigu 4.4 juhistele.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole annust kohandada vaja (vt lõik 5.2).

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B) patsientidel ei ole annust

kohandada vaja. Osadel kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel võib pirfenidooni

kontsentratsioon plasmas siiski suureneda, mille tõttu tuleb olla ettevaatlik Esbrieti kasutamisel selles

patsiendirühmas. Patsiente tuleb toksilisusnähtude osas hoolikalt jälgida, eriti kui nad võtavad samal

ajal teadaolevat CYP1A2 inhibiitorit (vt lõike 4.5 ja 5.2). Esbrieti ei ole uuritud raske

maksapuudulikkusega ega lõppstaadiumis maksahaigusega patsientidel, mille tõttu ei tohi Esbrieti

selliste seisundite korral kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Ravi jooksul on soovitatav jälgida

maksatalitluse näitajaid ning nende tõusu korral võib olla vaja annust kohandada (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annust kohandada vaja. Esbrieti ei tohi

kasutada raske neerupuudulikkusega (CrCl < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis oleva neeruhaigusega

patsientidel, kes vajavad dialüüsravi (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Lapsed

Asjakohane näidustus Esbrieti kasutamiseks idiopaatilise kopsufibroosi ravimiseks lastel puudub.

Manustamisviis

Esbriet tuleb tervelt koos veega alla neelata ning võtta koos toiduga, et vähendada iivelduse ja

peapöörituse tekkimise tõenäosust (vt lõigud 4.8 ja 5.2).

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Samaaegne fluvoksamiini kasutamine (vt lõik 4.5).

• Raske maksapuudulikkus või lõppstaadiumis maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

• Raske neerupuudulikkus (CrCl < 30 ml/min) või lõppstaadiumis olev neeruhaigus, mis

vajab dialüüsravi (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksatalitlus

Esbrietiga ravitavatel patsientidel on kirjeldatud ALAT ja ASAT tõusu > 3 × üle referentsvahemiku

ülemise piiri (ULN). Nendega on harva kaasnenud seerumi üldbilirubiini taseme samaaegne tõus.

Maksatalitluse analüüse (ALAT, ASAT ja bilirubiin) tuleb teha enne ravi alustamist Esbrietiga, esimese

6 kuu jooksul iga kuu aja tagant ja hiljem iga 3 kuu tagant (vt lõik 4.8). Kui maksa aminotransferaaside

aktiivsus tõuseb, tuleb Esbrieti annust kohandada või ravi katkestada alljärgnevate juhiste kohaselt. Kui

patsientidel sedastatakse ravi ajal ALAT, ASAT või bilirubiini kontsentratsiooni suurenemine, võib olla

vaja annust kohandada.

Soovitused ALAT/ASAT tõusu korral

Kui patsiendil tõuseb pärast ravi algust Esbrietiga aminotransferaaside aktiivsus > 3...≤ 5 × üle

referentsvahemiku ülemise piiri, tuleb maksafunktsiooni häirivate meditsiinitoodete kasutamine

lõpetada, välistada suurenemise muud võimalikud põhjused ja patsienti hoolikalt jälgida. Kui on

kliiniliselt asjakohane, tuleb Esbrieti annust vähendada või ravi katkestada. Kui maksatalitluse

analüüside väärtused on jälle normaalsed, võib taluvuse korral Esbrieti annuse järk-järgult suurendada

soovitusliku ööpäevase annuseni.

Kui patsiendil tõuseb aminotransferaasi aktiivsus ≤ 5 × üle referentsvahemiku ülemise piiri ja sellega

kaasnevad hüperbilirubineemia sümptomid, tuleb Esbrieti kasutamine lõpetada ja patsiendi ravi ei tohi

uuesti alustada.

Kui patsiendil tõuseb aminotransferaasi akiivsus > 5 × üle referentsvahemiku ülemise piiri, tuleb

Esbrieti kasutamine lõpetada ja patsiendi ravi ei tohi uuesti alustada.

Maksapuudulikkus

Mõõduka maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klass B) patsientidel suurenes Esbrieti ekspositsioon

60% võrra. Esbrieti suurenenud ekspositsiooni võimalust arvesse võttes tuleb olla ettevaatlik selle

kasutamisel varem tekkinud kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klassid A ja B)

patsientidel. Patsiente tuleb toksilisuse märkide osas hoolikalt jälgida, eriti kui nad võtavad samal ajal

teadaolevat CYP1A2 inhibiitorit (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei ole

Esbrieti kasutamist uuritud ja neil ei soovitata seda kasutada.

Fotosensitiivsusreaktsioon või lööve

Ravi ajal Esbrietiga tuleb vältida või minimeerida vahetut kokkupuudet otsese päikesevalgusega (sh

solaariumivalgusega). Patsientidele tuleb soovitada kasutada iga päev päikesekaitsekreemi, kanda

päikese eest varjavaid riideid ja mitte kasutada muid meditsiinitooteid, mis teadaolevalt põhjustavad

fotosensitiivsust. Patsientidele tuleb anda korraldus teatada arstile fotosensitiivsusreaktsiooni ja lööbe

sümptomitest. Raskeid fotosensitiivsusreaktsioone esineb harva. Fotosensitiivsusreaktsiooni või lööbe

korral võib nii kerge- kui ka raskekujulistel juhtudel olla vaja annust kohandada või ravi ajutiselt

katkestada (vt lõik 4.2).

Peapööritus

Esbrieti võtvatel patsientidel on kirjeldatud peapööritust. Sel põhjusel peavad patsiendid enne vaimset

erksust või head koordinatsiooni nõudvate tegevuste alustamist välja selgitama, kuidas nad reageerivad

ravimile (vt lõik 4.7). Kliinilistes uuringutes esines peapööritust enamasti üksikjuhtudena ja enamasti oli

see mööduv; kestuse mediaanväärtus oli 22 päeva. Kui peapööritus ei leevene või süveneb, võib olla

põhjendatud Esbrieti annust kohandada või isegi ravi lõpetada.

Väsimus

Esbrieti võtvatel patsientidel on kirjeldatud väsimust. Sel põhjusel peavad patsiendid enne vaimset

erksust või head koordinatsiooni nõudvate tegevuste alustamist välja selgitama, kuidas nad reageerivad

ravimile (vt lõik 4.7).

Kehakaalu vähenemine

Esbrieti võtvatel patsientidel on kirjeldatud kehakaalu vähenemist (vt lõik 4.8). Arstid peavad jälgima

patsientide kehakaalu ja vajaduse korral, kui ilmneb kliiniliselt oluline kaalulangus, julgustama patsiente

suurendama oma toidu energiasisaldust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ligikaudu 70–80% pirfenidoonist metaboliseeritakse CYP1A2 kaudu ning vähesel määral muude CYPisoensüümide,

sh CYP2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1 kaudu.

Greibimahla tarbimisega kaasneb CYP1A2 inhibeerimine ja pirfenidoonravi ajal tuleb seda vältida.

Fluvoksamiin ja CYP1A2 inhibiitorid

Esbrieti ja fluvoksamiini (tugev CYP1A2 inhibiitor, millel on inhibeeriv toime ka teistele CYPisoensüümidele

(CYP2C9, 2C19 ja 2D6)) koos manustamisel suurenes I faasi uuringus

mittesuitsetajatel pirfenidooni ekspositsioon 4 korda.

Esbriet on vastunäidustatud samal ajal fluvoksamiini kasutavatele patsientidele (vt lõik 4.3). Enne ravi

alustamist Esbrietiga tuleb fluvoksamiini kasutamine lõpetada ja vältida selle kasutamist ravi ajal, sest

see vähendab pirfenidooni eliminatsiooni. Pirfenidooniravi ajal tuleb vältida muid ravimeid, mis

inhibeerivad nii CYP1A2 kui ka vähemalt ühte muud pirfenidooni metabolismis osalevat CYPisoensüümi

(nt CYP2C9, 2C19 ja 2D6).

In vitro, in vivo ekstrapolatsioonid näitavad, et tugevatoimelised ja selektiivsed CYP1A2 inhibiitorid (nt

enoksatsiin) omavad potentsiaali suurendada pirfenidooni toimet ligikaudu 2 kuni 4 korda. Kui Esbrieti

kasutamist samaaegselt CYP1A2 inhibiitoriga ei ole võimalik vältida, tuleb Esbrieti annust vähendada

801 mg-ni päevas (üks kapsel, kolm korda päevas). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida erakorralist

sekkumist vajavate kõrvaltoimete suhtes, mis on seotud Esbriet-raviga. Vajadusel katkestada Esbrietravi

(vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Esbrieti ja 750 mg tsiprofloksatsiini (mõõdukas CYP1A2 inhibiitor) samaaegsel koosmanustamisel

suurenes pirfenidooni ekspositsioon 81%. Kui tsiproflokatsiini annuses 750 mg kaks korda päevas ei ole

võimalik vältida, tuleks vähendada Esbrieti annust kuni 1602 mg-ni päevas (kaks kapslit kolm korda

päevas). Kui tsiprofloksatsiini kasutatakse annuses 250 mg või 500 mg üks või kaks korda päevas,

tuleks Esbrieti kasutada ettevaatusega.

Muude mõõdukate CYP1A2 inhibiitoritega (nt amiodaroon, propafenoon) ravitavatel patsientidel tuleb

Esbrieti kasutada ettevaatusega.

Eriti ettevaatlik tuleb olla CYP1A2 inhibiitorite samaaegsel kasutamisel koos pirfenidooni metabolismis

osaleva vähemalt ühe muu CYP-isoensüümi, nagu CYP2C9 (nt amiodaroon, flukonasool), 2C19 (nt

klooramfenikool) ja 2D6 (nt fluoksetiin, paroksetiin), tugeva inhibiitoriga.

Sigaretisuitsetamine ja ensüümi CYP1A2 indutseerivad ained

Ühes I faasi koostoimeuuringus hinnati sigaretisuitsetamise (ensüümi CYP1A2 indutseerija) mõju

Esbrieti farmakokineetikale. Pirfenidooni ekspositsioon oli suitsetajatel 50% mittesuitsetajatel

täheldatust. Suitsetamine võib suurendada maksaensüümide produktsiooni, mille tõttu võib kiireneda

ravimi elimineerimine ja väheneda ekspositsioon. Tugevate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete

samaaegset kasutamist Esbrietiga ravimise ajal, sh suitsetamist tuleb vältida, sest on täheldatud seost

sigaretisuitsetamise ja CYP1A2 indutseeriva toime vahel. Pirfenidooniravi ajal ja enne seda tuleb

patsiente julgustada tugevate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete kasutamist lõpetama ja

suitsetamisest loobuma.

Mõõdukate ensüümi CYP1A2 indutseerivate ainete korral (nt omeprasool) võib samaaegne kasutamine

teoreetiliselt põhjustada pirfenidooni plasmakontsentratsiooni vähenemist.

Samaaegne kasutamine koos muude ravimitega, mis tugevalt indutseerivad nii ensüümi CYP1A2 kui ka

muid pirfenidooni metabolismis osalevaid CYP-isoensüüme (nt rifampitsiin), võib põhjustada

pirfenidooni plasmakontsentratsiooni olulist vähenemist. Kui võimalik, tuleb selliste ravimite kasutamist

vältida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Esbrieti kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsetel on täheldatud, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid läbivad platsenta, mille tõttu on

olemas tõenäosus, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad lootevedelikku.

Suurte annuste korral (≥ 1000 mg ööpäevas) pikenes rottidel tiinus ja vähenes loote elujõulisus.

Ettevaatusabinõuna on soovitav vältida Esbrieti kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas pirfenidoon või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Kättesaadavad

loomkatsetel saadud farmakokineetikaandmed näitavad pirfenidooni ja/või selle metaboliitide eritumist

rinnapiima ning tõenäosust, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad piima (vt lõik 5.3). Riski

rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi lõpetamine tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja

ravi kasu emale.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid tehtud. Esbriet võib

põhjustada peapööritust ja väsimust, mis võivad mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Esbrieti ohutust hinnati kliinilistes uuringutes, milles osales 1345 tervet vabatahtlikku ja patsienti.

Kliinilises uuringus, milles võrreldi Esbrieti 2403 mg ööpäevast annust platseeboga, teatati kõige

sagedamini (≥ 10%) järgmistest kõrvaltoimetest: iiveldus (Esbriet 32,8%; platseebo 13,3%), lööve

(28,7%; 8,6%), väsimus (22,3%; 13,3%), kõhulahtisus (21,7%; 13,5%), düspepsia (16,8%; 5,5%) ja

fotosensitiivsusreaktsioon (12,2%; 1,7%).

Kliinilistes uuringutes täheldati raskeid kõrvaltoimeid, mis esinesid sarnase sagedusega nii ööpäevas

2403 mg Esbrieti kui platseebot saanud patsientidel.

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mida teatati kahes 3. faasi alusuuringus osalenud ja Esbrieti

soovitatavas annuses 2403 mg ööpäevas saanud 345 patsiendil sagedusega ≥ 2%. Tabelis 1 on loetletud

ka turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed. Kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemide järgi ja

mõlemas esinemissageduse rühmas (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)) on need loetletud raskuse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed organklasside ja MedDRA esinemissageduste konventsiooni järgi

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: ülemiste hingamisteede infektsioonid; kuseteede infektsioonid

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: kehakaalu vähenemine; anoreksia; söögiisu vähenemine

Psühhiaatrilised häired

Tabel 1 Kõrvaltoimed organklasside ja MedDRA esinemissageduste konventsiooni järgi

Sage: unetus

Närvisüsteemi häired

Sage: peapööritus; peavalu; somnolentsus; düsgeusia

Vaskulaarsed häired

Sage: kuumahood

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: düspnoe; köha; rögaeritusega köha

Seedetrakti häired

Väga sage: düspepsia; iiveldus; kõhulahtisus

Sage: gastroösofageaalne reflukshaigus; oksendamine; gaaside kogunemine;

ebamugavustunne kõhus; kõhuvalu; valu ülakõhus; ebamugavustunne maos;

gastriit; kõhukinnisus; kõhupuhitus

Maksa ja sapiteede häired

Sage: ALAT suurenenud väärtus; ASAT suurenenud väärtus;

gammaglutamüültransferaasi suurenenud väärtus

Harv: seerumi üldbilirubiini taseme tõus seoses ALAT-i ja ASAT-i tõusuga1

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: fotosensitiivsusreaktsioon; lööve

Sage: kihelus; erüteem; nahakuivus; erütematoosne lööve; makulaarne lööve;

pruriitiline lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia; artralgia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: väsimus

Sage: asteenia; mittekardiaalne valu rindkeres

Vigastused, mürgistused ja protseduuri tüsistused

Sage: päikesepõletus

1. Turuletulekujärgse järelevalve põhjal

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise kohta on kliinilist teavet vähe. Tervetele täiskasvanud vabatahtlikele anti 12 päeva

jooksul annust järk-järgult suurendades kuni 4806 mg pirferidooni ööpäevas, manustatuna kuue 267 mg

kapslina kolm korda ööpäevas. Kõrvaltoimed olid kerged, mööduvad ja kooskõlas pirfenidooni kõige

sagedamini teatatud kõrvaltoimetega.

Üleannustamise kahtlustuse korral tuleb anda toetavat ravi, sealhulgas jälgida elutähtsaid näitajaid ja

hoolikalt jälgida patsiendi kliinilist seisundit.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, muud immunosupressandid, ATC-kood: L04AX05

Pirfenidooni toimemehhanism ei ole lõplikult välja selgitatud. Olemasolevad andmed näitavad siiski, et

kopsufibroosi (bleomütsiinist ja transplantaadist põhjustatud fibroos) in vitro süsteemides ja

loommudelites on pirfenidoonil nii antifibrootiline kui ka põletikuvastane toime.

Idiopaatiline kopsufibroos on krooniline fibrootiline ja põletikuline kopsuhaigus, mille kulgu mõjutavad

proinflammatoorsete tsütokiinide, sealhulgas kasvaja α-nekroositeguri (TNF-α) ja interleukiin-1β (IL-

1β) süntees ja vabanemine. On näidatud, et pirfenidoon vähendab põletikurakkude kogunemist

reaktsioonina mitmesugustele stiimulitele.

Pirfenidoon vähendab fibroblastide proliferatsiooni, fibroosiga seotud valkude ja tsütokiinide teket ning

ekstratsellulaarse maatriksi biosünteesi ja akumulatsioonireaktsioonina tsütokiinide kasvuteguritele,

näiteks transformeerivale β-kasvutegurile (TGF-β) ja trombotsüütidest pärinevale kasvutegurile

(PDGF).

Kliiniline efektiivsus

Esbrieti kliinilist efektiivsust idiopaatilise kopsufibroosiga patsientidel on uuritud kolmes mitme

keskusega 3. faasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus. Kaks 3. faasi uuringut

(PIPF-004 ja PIPF-006) olid rahvusvahelised ja kolmas (SP3) toimus Jaapanis.

Uuringutes IPF-004 ja PIPF-006 võrreldi 2403 mg Esbrietiga ööpäevas toimunud ravi platseeboraviga.

Uuringud olid ülesehituselt peaaegu samad, väiksed erinevused olid ainult PIPF-004 vahepealse

annusega rühmas (1197 mg ööpäevas). Mõlemas uuringus manustati ravimit kolm korda ööpäevas

vähemalt 72 nädala jooksul. Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks see, kui palju muutus

eeldatav forsseeritud vitaalkapatsiteet (FVC) protsentides algtasemest kuni 72. nädalani.

Uuringus PIPF-004 vähenes Esbrieti saanud patsientidel (n = 174) eeldatav FVC protsentides

72. ravinädalaks algtasemega võrreldes oluliselt vähem kui platseebot saanud patsientidel (n = 174;

p = 0,001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Ravi Esbrietiga vähendas ka oluliselt eeldatava

FVC protsendi vähenemist algtasemelt 24. nädalal (p = 0,014), 36. nädalal (p < 0,001), 48. nädalal

(p < 0,001) ja 60. nädalal (p < 0,001). 72. nädalaks ilmnes eeldatava FVC protsendi ≥ 10% vähenemine

algtasemest (surma riski näitav lävi idiopaatilise kopsufibroosi korral) 20% Esbrieti saanud patsientidel

ja 35% platseebot saanud patsientidel (tabel 2)..

Tabel 2 Kategooriliselt hinnatud eeldatava FVC protsendi muutus

algtasemest 72. nädalani uuringus PIPF-004

Pirfenidoon

2403 mg/d

(n = 174)

Platseebo

(n = 174)

≥ 10% vähenemine või surm või

kopsutransplantaat

35 (20%) 60 (35%)

Vähem kui 10% vähenemine 97 (56%) 90 (52%)

Vähenemist ei ole (FVC muutus ≥ 0%) 42 (24%) 24 (14%)

Ehkki eelmääratud astakteisendustega kovariatsioonanalüüs ei näidanud, et 6 minuti kõndimistestis

(6MWT) läbitud kauguse algtasemest vähenemine oleks platseebot ja Esbrieti saanud patsientidel

72. nädalal olnud erinev, näitas ad hoc-analüüs, et 6MWT kaugus vähenes ≥ 50 m võrra 37% Esbrieti

saanud patsientidel ja 47% platseebot saanud patsientidel.

Uuringus PIPF-006 ei vähendanud Esbrietiga ravimine (n = 171) eeldatava FVC protsendi vähenemist

algtasemest 72. nädalaks võrreldes platseeboga (n = 173; p = 0,501). Ravi Esbrietiga vähendas siiski

eeldatava FVC protsendi vähenemist algtasemelt 24. nädalal (p < 0,001), 36. nädalal (p = 0,011) ja

48. nädalal (p = 0,005). 72. nädalaks ilmnes FVC ≥ 10% vähenemine algtasemest 23% Esbrieti saanud

patsientidel ja 27% platseebot saanud patsientidel (tabel 3).

Tabel 3 Kategooriliselt hinnatud eeldatava FVC protsendi muutus

algtasemest 72. nädalani uuringus PIPF-006

Pirfenidoon

2403 mg/d

(n = 171)

Platseebo

(n = 173)

≥ 10% vähenemine või surm või

kopsutransplantaat

39 (23%) 46 (27%)

Vähem kui 10% vähenemine 88 (52%) 89 (51%)

Vähenemist ei ole (FVC muutus ≥ 0%) 44 (26%) 38 (22%)

Uuringus vähenes 6MWT kaugus algtasemest 72. nädalaks oluliselt vähem kui platseebo korral (p

< 0,001, astakteisendustega kovariatsioonanalüüs). Peale selle näitas ad hoc-analüüs, et 6MWT kaugus

vähenes ≥ 50 m võrra 33% Esbrieti saanud patsientidel ja 47% platseebot saanud patsientidel.

PIPF-004 ja PIPF-006 elulemuse koondanalüüsis oli 2403 mg ööpäevas Esbrieti saanud rühmas

suremus 7,8% ja platseebot saanud rühmas 9,8% (riskisuhe 0,77 (95% usaldusvahemik 0,47–1,28)).

Jaapani patsientidega toimunud kolmandas uuringus (SP3) võrreldi pirfenidooni 1800 mg ööpäevast

annust (kaalu alusel normaliseerituna võrdub 2403 mg-ga ööpäevas uuringutes PIFF-004 ja 006

vaadeldud Ameerika Ühendriikide ja Euroopa populatsioonides) platseeboga (vastavalt n = 110 ja

n = 109). Pirfenidooniga ravimine vähendas oluliselt vitaalkapatsiteedi (VC) vähenemist 52. nädalaks

(esmane tulemusnäitaja) võrreldes platseeboga (–0,09±0,02 l ja –0,16±0,02 l; p = 0,042).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Esbrietiga idiopaatilise kopsufibroosi näidustusel tehtud

uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Võrreldes Esbrieti tühja kõhuga manustamisega vähendab koos toiduga manustamine oluliselt Cmax

(50% võrra) ja vähem ka kõveraalust pindala. Pärast pirfenidooni suukaudset manustamist tervetele

eakatele (50–66 a) täiskasvanud vabatahtlikele ühekordse annusena 801 mg oli pirfenidooni imendumise

kiirus täis kõhuga manustamisel väiksem kui tühja kõhuga manustamisel. Kõveraalune pindala oli täis

kõhu korral 80–85% tühja kõhu korral täheldatavast. Võrreldes tühja kõhuga manustava rühmaga

täheldati täis kõhuga manustajatel kõrvaltoimete (iiveldus ja peapööritus) väiksemat esinemust. Seetõttu

soovitatakse Esbrieti manustada koos toiduga, et vähendada iivelduse ja peapöörituse esinemust.

Pirfenidooni biosaadavust inimestel ei ole määratud.

Jaotumine

Pirfenidoon seondub inimese plasmavalkudega, eelkõige seerumi albumiiniga. Kliinilistes uuringutes

täheldatud kontsentratsioonide (1–100 μg/ml) korral oli keskmine seondumine vahemikus 50–58%.

Suukaudsel manustamisel saavutatud püsikontsentratsiooni korral oli keskmine näiv jaotusruumala

ligikaudu 70 l, mis näitab pirfenidooni vähest jaotumist kudedes.

Biotransformatsioon

Ligikaudu 70–80% pirfenidoonist metaboliseeritakse CYP1A2 kaudu ning vähesel määral muude CYPisoensüümide,

sh CYP2C9, 2C19, 2D6 ja 2E1 kaudu. In vitro ja in vivo uuringutes ei ole peamisel

metaboliidil (5-karboksüpirfenidoon) seni leitud mingit toimet ja seda isegi oluliselt suurema

kontsentratsiooni või annuste korral kui need, kus avaldub pirfenidooni enese toime.

Eritumine

Pirfenidooni suukaudne kliirens näib olevat väheküllastuv. Korduvate ja muutuvate annustega uuringus,

kus tervetele eakatele täiskasvanutele manustati kolm korda ööpäevas annuseid 267–1335 mg, vähenes

801 mg kolm korda ööpäevas ületanud annuste korral keskmine kliirens ligikaudu 25% võrra.

Pirfenidooni üksikannuse manustamisel tervetele eakatele täiskasvanutele oli keskmine näiv terminaalse

eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 2,4 tundi. Ligikaudu 80% pirfenidooni suu kaudu manustatud

annusest väljutatakse uriiniga annustamisele järgneva 24 tunni jooksul. Enamik pirfenidoonist eritub

metaboliidi 5-karboksüpirfenidoonina (> 95% tuvastatavast) ja alla 1% muutumatul kujul uriiniga.

Patsientide erirühmad

Maksapuudulikkus

Pirfenidooni ja selle metaboliidi 5-karboksüpirfenidooni farmakokineetikat võrreldi mõõduka

maksapuudulikkusega (Childi-Pugh’ klass B) ja normaalse maksatalitlusega uuringualustel.

Tulemustest selgus, et pärast 801 mg pirfenidooni manustamist ühekordse annusena (3 × 267 mg

kapslit) suurenes mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel pirfenidooni ekspositsioon keskmiselt

60% võrra. Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega (vt lõik 4.2) patsientidel tuleb pirfenidooni

kasutada ettevaatlikult ja patsiente tuleb toksilisusnähtude osas hoolikalt jälgida, eriti kui nad võtavad

samal ajal teadaolevat CYP1A2 inhibiitorit (vt lõigud 4.5 ja 5.2). Esbrieti kasutamine raske

maksapuudulikkuse ja lõppstaadiumis oleva maksahaiguse korral on vastunäidustatud (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Neerupuudulikkus

Kerge kuni raske neerupuudulikkusega ja normaalse neerutalitlusega uuringualuste vahel ei täheldatud

pirfenidooni farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi. Lähteühend metaboliseerub peamiselt 5-

karboksüpirfenidooniks, selle metaboliidi farmakokineetika on mõõduka kuni raske

neerupuudulikkusega uuringualustel erinev. Metaboliit siiski ei kogune püsikontsentratsiooni juures

farmakodünaamiliselt olulises koguses, sest terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg on neil

uuringualustel üksnes 1–2 tundi. Pirfenidooni saavatel kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega

patsientidel ei ole annust kohandada vaja. Pirfendiooni kasutamine on vastunäidustatud raske

neerupuudulikkusega patsientidel (CrCl < 30 ml/min) ja lõppstaadiumis oleva neeruhaigusega

patsientidel, kes vajavad dialüüsravi (vt lõigud 4.2 ja 4.3).

Nelja tervetel või neerupuudulikkusega uuringualustel tehtud uuringu ja idiopaatilise kopsufibroosiga

patsientidel tehtud ühe uuringu populatsioonide farmakokineetika analüüs ei näidanud, et vanusel, sool

või kehamassil oleks pirfenidooni farmakokineetikale kliiniliselt oluline mõju.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvannuste toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutest

saadud mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvannuste toksilisuse uuringutes täheldati hiirtel, rottidel ja koertel maksa massi suurenemist,

millega kaasnes tihti maksa tsentrilobulaarne hüpertroofia. Pärast ravi katkestamist täheldati toime

pöörduvust. Hiirte ja rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringutes täheldati maksakasvajate esinemuse

suurenemist. Need maksaleiud on kooskõlas maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega, kuid

sellist toimet ei ole täheldatud Esbrieti saanud patsientidel. Neid leide ei peeta inimeste jaoks oluliseks.

Emastel rottidel, kellele manustati 1500 mg/kg ööpäevas, mis on 37 korda suurem annus kui inimesele

manustatav 2403 mg ööpäevas, täheldati emakakasvajate statistiliselt olulist sagenemist.

Toimemehhanismi uuringutest nähtub, et emakakasvajate esinemine on tõenäoliselt seotud dopamiini

vahendatud suguhormoonide kroonilise tasakaalustamatusega, mis hõlmab inimestel mitteesinevat

rottidele liigispetsiifilist endokriinset mehhanismi.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud ei näidanud, et isastel ja emastel rottidel ilmneks viljakust

kahjustavaid kõrvalmõjusid või oleks nende järeltulijatel sünnijärgse arengu häireid. Samuti ei leitud

rottidel (1000 mg/kg ööpäevas) ega küülikutel (300 mg/kg ööpäevas) tõendeid teratogeensusest.

Loomkatsetel on täheldatud, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid läbivad platsenta, mille tõttu on

olemas tõenäosus, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid kogunevad lootevedelikus. Suurte annuste

korral (≥ 450 mg/kg ööpäevas) pikenes rottidel östraaltsükkel ja sagenes selle ebaregulaarsus. Suurte

annuste korral (≥ 1000 mg/kg ööpäevas) pikenes rottidel tiinus ja vähenes loote elujõulisus. Imetavatel

rottidel tehtud uuringud näitasid, et pirfenidoon ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima ning võivad

seal koguneda.

Standardkatsetes ei ilmnenud märke pirfenidooni mutageensest või genotoksilisest toimest ja pirfenidoon

ei olnud mutageenne ka UV-kiirgusele eksponeerituse korral. UV-kiirgusele eksponeerituse korral oli

pirfenidoon hiina hamstri kopsurakkude katsel fotoklastogeenne.

Merisigadele suu kaudu pirfenidooni manustades ja neid UVA/UVB-kiirgusele eksponeerides täheldati

neil fototoksilisust ja ärritust. Fototoksiliste kahjustuste raskust sai minimeerida päiksekaitse

kasutamisega.

Keskkonnariski hindamine

Pirfenidooni ei peeta ohtlikuks pinnaveele, mikroorganismidele, põhjaveele ega põhjasetetes elavatele

selgrootutele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

mikrokristalne tselluloos

kroskarmelloosnaatrium

providoon

magneesiumstearaat

Kapslikest: kapslikeha

indigokarmiin (E132)

titaandioksiid (E171)

želatiin

Kapslikest: kapslikate

punane raudoksiid (E172)

kollane raudoksiid (E172)

titaandioksiid (E171)

želatiin

Trükivärvid

Pruun S-1-16530 või 03A2 trükivärv, mis sisaldab järgmisi aineid:

šellak

must raudoksiid (E172)

punane raudoksiid (E172)

kollane raudoksiid (E172)

propüleenglükool

ammooniumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blistritel 4 aastat.

Pudelitel 3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused

Ravi alustamise pakend 2 nädalaks

1 × PVC/PE/PCTFE-st ja alumiiniumfooliumist blisterleht 21 kapsliga ja 1 × PVC/PE/PCTFE-st ja

alumiiniumfooliumist blisterleht 42 kapsliga, mis on kokku 63 kapslit sisaldavas pakendis.

Säilitusravi pakend 1 nädalaks

1 × PVC/PE/PCTFE-st ja alumiiniumfooliumist blisterleht, mis sisaldab 63 kapslit.

Säilitusravi pakend 4 nädalaks

4 × 1-nädalane ravimipakend PVC/PE/PCTFE-st ja alumiiniumfooliumist blisterlehtedega, igaühes

63 kapslit, st pakendis on kokku 252 kapslit.

250 ml lastekindla korgiga valge HDPE-pudel, milles on 270 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

InterMune UK Ltd.

Grove House

2nd Floor

248A Marylebone Road

London

NW1 6JZ

Ühendkuningriik

Tel +44 (0) 203 514 0675

Faks +44 (0) 3308 080969

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

EU/1/11/667/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. veebruar 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel