Erivedge

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Erivedge 150 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 150 mg vismodegiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks kõvakapsel sisaldab 71,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel (kapsel).

Roosale läbipaistmatule kapsli kehale on märgitud „150 mg“ ja hallile läbipaistmatule kaanele on musta tindiga märgitud „VISMO“. Kapsel (mõõtmetega 19,0 x 6,6 mm)vastab ’suurusele 1’.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erivedge on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks, kellel on:

• sümptomaatiline metastaatiline basaalrakk-kartsinoom

• lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoom, mille puhul on kirurgiline ravi või kiiritusravi sobimatu (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Erivedge’t tohib määrata ja ravi peab toimuma ainult vastava haiguse ravikogemusega spetsialisti järelevalve all.

Annustamine

Soovitatav annus on üks 150 mg kapsel üks kord ööpäevas.

Vahelejäänud annused

Kui annus jääb manustamata, tuleb patsiente juhendada, et nad jätaksid unustatud annuse võtmata ning võtaksid järgmise annuse selleks ettenähtud ajal.

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi Erivedge’ga kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Lubatud olid kuni 4-nädalased ravi katkestused individuaalsest taluvusest lähtuvalt.

Regulaarselt tuleb hinnata ravi jätkamisest saadavat kasu; optimaalne ravi kestus on iga patsiendi puhul erinev.

Patsientide erirühmad

Vanemad inimesed

65-aastastel ja vanematel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Kokku 138 patsiendist, kes said Erivedge’t kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi raviks neljas kliinilises uuringus, ligikaudu 40 % olid 65-aastased ja vanemad ning nende ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud ohutuse ja efektiivsuse üldisi erinevusi.

Neeru- ja maksakahjustusega patsiendid

Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole Erivedge ohutust ja efektiivsust uuritud (vt lõik 5.2). Puuduvad spetsiifilised soovitused annustamise kohta nendele patsientidele. Raske neerukahjustuse või mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes.

Lapsed

Erivedge ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Ohutuskaalutlustel (vt lõigud 4.4 ja 5.3) ei tohi Erivedge’t kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta.

Manustamisviis

Erivedge on ette nähtud suukaudseks manustamiseks. Kapslid tuleb neelata tervelt koos veega, koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Kapsleid ei tohi avada, vältimaks patsientide ja tervishoiutöötajate tahtmatut kokkupuudet ravimiga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Rasedus või imetamine (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

• Rasestuda võivad naised, kes ei järgi Erivedge raseduse vältimise programmi (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

• Naistepuna (Hypericum perforatum) samaaegne manustamine (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Embrüo-loote surm või rasked väärarengud

Rasedale manustatuna võib Erivedge põhjustada embrüo-loote surma või raskeid väärarenguid (vt lõik 4.6). Hedgehogi raja inhibiitorid (vt lõik 5.1) nagu vismodegiib on paljudel loomaliikidel olnud embrüotoksilised ja/või teratogeensed ning võivad põhjustada raskeid väärarenguid, kaasa arvatud näokolju arenguhäireid, neuraaltoru sulgumise defekte ja jäsemete väärarenguid (vt lõik 5.3). Erivedge’t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Rasestuda võiva naise kriteeriumid

Erivedge raseduse vältimise programmis määratletakse rasestuda võivat naist kui:

• seksuaalselt küpset naist,

• kellel on menstruatsioonid esinenud mis tahes ajal eelneva 12 järjestikuse kuu jooksul,

• kellele ei ole tehtud hüsterektoomiat või kahepoolset ooforektoomiat või kellel ei esine meditsiiniliselt kinnitatud püsivat enneaegset munasarjade puudulikkust,

• kellel ei ole XY-genotüüpi, Turneri sündroomi või emaka ageneesi,

• kellel tekib amenorröa vähiravi, sh Erivedge-ravi järgselt.

Nõustamine

Rasestuda võivale naisele

Erivedge on vastunäidustatud rasestuda võival naisel, kes ei järgi Erivedge raseduse vältimise programmi.

Rasestuda võiv naine peab mõistma, et:

• Erivedge-raviga kaasneb teratogeense toime oht veel sündimata lapsele,

• ta ei tohi kasutada Erivedge’t, kui ta on rase või kavatseb rasestuda,

• 7 päeva jooksul enne Erivedge-ravi alustamist tervishoiutöötaja poolt tehtud rasedustest peab andma negatiivse vastuse,

• ravi jooksul kord kuus tehtav rasedustest peab andma negatiivse vastuse, isegi kui on tekkinud amenorröa,

• ta ei tohi rasestuda Erivedge kasutamise ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist,

• ta peab olema võimeline järgima efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid,

• ta peab Erivedge võtmise ajal kasutama kahte soovitatud rasestumisvastast meetodit (vt lõik „Kontratseptsioon“ allpool ja lõik 4.6), välja arvatud juhul, kui ta loobub täielikult seksuaalelust (abstinents),

• ta peab oma tervishoiutöötajat teavitama sellest, kui ravi ajal või 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist leiab aset midagi järgnevalt loetletust:

• kui ta rasestub või arvab mis tahes põhjusel, et võib olla rase,

• kui oodatav menstruatsioon jääb vahele,

• kui ta lõpetab kontratseptsiooni kasutamise, välja arvatud juhul, kui ta loobub täielikult seksuaalelust (abstinents),

• kui tal on vaja ravi ajal muuta rasestumisvastaseid meetodeid,

• ta ei tohi rinnaga toita Erivedge-ravi ajal ja 24 kuud pärast viimase annuse manustamist.

Meestele

Vismodegiib sisaldub spermas. Vältimaks loote võimalikku kokkupuudet ravimiga raseduse ajal, peab meespatsient mõistma, et:

• Erivedge kasutamisega kaasneb teratogeense toime oht veel sündimata lapsele, kui ta on kaitsmata seksuaalvahekorras raseda naisega,

• ta peab alati kasutama soovitatud rasestumisvastast kaitset (vt lõik „Kontratseptsioon“ allpool ja lõik 4.6),

• ta teavitab oma tervishoiutöötajat sellest, kui tema naispartner rasestub ajal, mil ta saab ravi Erivedge’ga või 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Tervishoiutöötajatele

Tervishoiutöötajad peavad patsiente teavitama, et nad saaksid aru ja nõustuksid Erivedge raseduse vältimise programmi kõikide tingimustega.

Kontratseptsioon

Rasestuda võivad naised

Naissoost patsiendid peavad Erivedge-ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama kahte soovitatud rasestumisvastast meetodit, sealhulgas ühte väga efektiivset meetodit ja barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Mehed

Meessoost patsiendid peavad Erivedge-ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama alati kondoomi (võimalusel koos spermitsiidiga), isegi pärast vasektoomiat, kui on seksuaalvahekorras naispartneriga (vt lõik 4.6).

Rasedustestid

Rasestuda võivale naisele tuleb tervishoiutöötaja poolt tehtav meditsiiniliselt kontrollitud rasedustest teha 7 päeva jooksul enne ravi alustamist ja ravi ajal kord kuus. Rasedustesti minimaalne tundlikkus peab olema 25 mIU/ml vastavalt kohalikule kättesaadavusele. Patsiendid, kellel esineb Erivedge-ravi ajal amenorröa, peavad ravi käigus jätkama igakuiste rasedustestide tegemist.

Ravimi rasestuda võivale naisele väljakirjutamise ja väljastamise piirangud

Erivedge esmane väljakirjutamine ja väljastamine peab toimuma 7 päeva jooksul pärast rasedustesti negatiivse tulemuse saamist. Erivedge’t tohib korraga välja kirjutada 28 ravipäevaks ning ravi jätkamiseks tuleb välja kirjutada uus retsept.

Teavitusmaterjal

Aitamaks tervishoiutöötajatel ja patsientidel vältida embrüo ja loote kokkupuudet Erivedge’ga, koostab müügiloa hoidja teavitusmaterjalid (Erivedge raseduse vältimise programm), et vähendada ravimi kasutamisega seotud võimalikke riske.

Toime postnataalsele arengule

Loomaliikidel on vismodegiib põhjustanud raskeid pöördumatuid muutusi kasvavates hammastes (odontoblastide degeneratsioon/nekroos, vedelikuga täidetud tsüstide moodustumine hambasäsis, juurekanali luustumine ja verejooks) ning epifüüsi kasvuplaadi sulgumist. Need leiud näitavad võimalikku lühikese kasvu ja hammaste väärarengute tekke riski imikutel ja lastel (vt lõik 5.3).

Doonorina vere loovutamine

Patsiendid ei tohi doonorina verd anda Erivedge-ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Doonorina sperma loovutamine

Meespatsiendid ei tohi doonorina spermat loovutada Erivedge-ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.

Koostoimed

Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP indutseerijatega (nt rifampitsiin, karbamasepiin või fenütoiin), sest ei saa välistada vismodegiibi plasmakontsentratsiooni languse ja toime vähenemise riski (vt ka lõik 4.5).

Naha lamerakk-kartsinoom

Kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomiga patsientidel on suurem risk naha lamerakk-kartsinoomi tekkeks. Naha lamerakk-kartsinoomi juhtudest on teatatud Erivedge’t saanud kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomiga patsientidel. Pole kindlaks tehtud, kas naha lamerakk-kartsinoom on seotud Erivedge-raviga. Seetõttu tuleb kõiki Erivedge’t saavaid patsiente rutiinselt jälgida ning vajadusel rakendada naha lamerakk-kartsinoomi standardravi.

Täiendavad ettevaatusabinõud

Patsiente tuleb juhendada, et nad ei annaks seda ravimit kunagi ühelegi teisele inimesele. Kõik ravi lõpus alles jäänud kapslid tuleb otsekohe hävitada vastavalt kohalikele nõuetele (nt võimalusel peab patsient tagastama kapslid oma apteekrile või arstile).

Abiained

Erivedge kapslid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, primaarne hüpolaktaasia või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegselt kasutatavate ravimite toime vismodegiibile

Seedetrakti ülaosa pH taset muutvad ravimid (nt prootonpumba inhibiitorid, H2-retseptorite antagonistid ja antatsiidid) võivad muuta vismodegiibi lahustuvust ja vähendada selle biosaadavust. Samas ei ole läbi viidud nõuetekohast kliinilist uuringut, et hinnata mao pH taset muutvate ravimite toimet vismodegiibi süsteemsele ekspositsioonile. Vismodegiibi annuse suurendamine nende ravimitega koosmanustamise ajal ei kompenseeri tõenäoliselt ekspositsiooni langust. Kui vismodegiibi manustatakse koos prootonpumba inhibiitori, H2-retseptorite antagonisti või antatsiidiga, võib

väheneda vismodegiibi süsteemne ekspositsioon ning selle mõju vismodegiibi efektiivsusele on teadmata. Akloorhüüdriaga patsientidel võib ilmneda samasugune võimalik toime.

In vitro uuringud näitavad, et vismodegiib on raku väljavoolu- transporteri P-glükoproteiini (P-gp) ning ravimeid metaboliseerivate ensüümide CYP2C9 ja CYP3A4 substraat. Kui vismodegiibi manustatakse koos ravimitega, mis inhibeerivad P-glükoproteiini (nt klaritromütsiin, erütromütsiin, asitromütsiin, verapamiil, tsüklosporiin), CYP2C9 (amiodaroon, flukonasool või mikonasool) või CYP3A4 (botsepreviir, klaritromütsiin, konivaptaan, indinaviir, itrakonasool, ketokonasool, lopinaviir/ritonaviir, nelfinaviir, posakonasool, ritonaviir, sakvinaviir, telapreviir, telitromütsiin või vorikonasool), võib suureneda vismodegiibi süsteemne plasma kontsentratsioon ja kõrvaltoimete esinemissagedus. Kui vismodegiibi manustatakse koos CYP indutseerijatega (rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, naistepuna), võib väheneda vismodegiibi kontsentratsioon (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Vismodegiibi toime samaaegselt kasutatavatele ravimitele

Hormonaalsed kontratseptiivid

Vähihaigetel läbi viidud ravimite koostoimeuuringud näitasid, et koos vismodegiibiga manustamisel ei muutunud etinüülöstradiooli ja noretindrooni süsteemne kontsentratsioon . Kuid koostoimeuuring kestis vaid 7 päeva ning ei saa välistada, et vismodegiib on pikemaajalise ravi korral hormonaalseid kontratseptiive metaboliseerivate ensüümide indutseerija. Induktsioon võib viia hormonaalsete kontratseptiivide süsteemse kontsentratsiooni ja seeläbi rasestumisvastase toime vähenemiseni.

Toime spetsiifilistele ensüümidele ja transporteritele

In vitro uuringud näitavad, et vismodegiib võib toimida rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) inhibiitorina. In vivo koostoimete kohta andmed puuduvad. Ei ole välistatud, et vismodegiib võib põhjustada selle valgu poolt transporditavate ravimite (nt rosuvastatiin, topotekaan ja sulfasalasiin) kontsentratsiooni suurenemist. Samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik ning vajadusel tuleb korrigeerida annust.

In vitro oli CYP2C8 vismodegiibi inhibeerimise suhtes kõige tundlikum CYP isovorm. Kuid vähihaigetel läbi viidud ravimite koostoimeuuringu tulemused näitasid, et koos vismodegiibiga manustamisel ei muutunud rosiglitasooni (CYP2C8 substraat) süsteemne kontsentratsioon. Seega võib välistada CYP ensüümide inhibeerimise vismodegiibi poolt in vivo.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Vismodegiibiga seotud embrüo-loote surma või raskete väärarengute riski tõttu ei tohi Erivedge-ravi saavad naised olla rasedad ega rasestuda ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Erivedge on vastunäidustatud rasestuda võivatel naistel, kes ei järgi Erivedge raseduse vältimise programmi.

Rasestumise või menstruatsiooni vahelejäämise korral

Kui patsient rasestub, tal jääb menstruatsioon vahele või ta kahtlustab mis tahes põhjusel, et võib olla rase, tuleb sellest otsekohe teavitada raviarsti.

Menstruatsioonide püsiva puudumise korral Erivedge-ravi ajal tuleb eeldada rasedust kuni vastava meditsiinilise hindamise ja kinnituse saamiseni.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestuda võivad naised

Rasestuda võiv naine peab olema võimeline järgima efektiivseid rasestumisvastaseid meetmeid. Ta peab Erivedge-ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama kahte soovitatud rasestumisvastast meetodit, sealhulgas ühte väga efektiivset meetodit ja barjäärimeetodit. Rasestuda võivad naised, kellel on menstruatsioonid ebakorrapärased või lõppenud, peavad järgima kõiki efektiivse kontratseptsiooniga seotud nõuandeid.

Mehed

Vismodegiib sisaldub spermas. Vältimaks loote võimalikku kokkupuudet ravimiga raseduse ajal, peavad meessoost patsiendid Erivedge-ravi ajal ja 2 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist kasutama alati kondoomi (võimalusel koos spermitsiidiga), isegi pärast vasektoomiat, kui on seksuaalvahekorras naispartneriga.

Järgnevalt on loetletud soovitatud väga efektiivsed rasestumisvastased meetodid:

• hormonaalne depoopreparaat,

• munajuhade ligeerimine,

• vasektoomia,

• emakasisene vahend.

Järgnevalt on loetletud soovitatud barjäärimeetodid:

• mehe kondoom (võimalusel koos spermitsiidiga),

• diafragma (võimalusel koos spermitsiidiga).

Rasedus

Rasedale manustatuna võib Erivedge põhjustada embrüo-loote surma või raskeid väärarenguid (vt lõik 4.4). Hedgehogi raja inhibiitorid (vt lõik 5.1) nagu vismodegiib on paljudel loomaliikidel olnud embrüotoksilised ja/või teratogeensed ning võivad põhjustada raskeid väärarenguid, kaasa arvatud näokolju arenguhäireid, neuraaltoru sulgumise defekte ja jäsemete väärarenguid (vt lõik 5.3). Kui Erivedge-ravi saav naine rasestub, tuleb ravi otsekohe lõpetada.

Imetamine

Vismodegiibi rinnapiima eritumise ulatus ei ole teada. Ravimi raskeid arenguhäireid põhjustava toime tõttu ei tohi naised rinnaga toita Erivedge-ravi ajal ja 24 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Fertiilsus

Vastavaid uuringuid Erivedge fertiilsusele avaldatava toime hindamiseks ei ole läbi viidud. Kuid rottide ja koertega läbi viidud uuringute tulemused näitavad, et ravi Erivedge’ga võib põhjustada meeste ja naiste fertiilsuse pöördumatuid häireid (vt lõik 5.3). Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud rasestuda võivatel naistel amenorröad (vt lõik 4.8). Enne Erivedge-ravi alustamist tuleb rasestuda võiva naisega arutada fertiilsuse säilitamise võimalusi.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Erivedge’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mida esines ≥ 30%-l patsientidest, olid lihasspasmid (74,6 %), alopeetsia (65,2 %), düsgeusia (57,2 %), kaalulangus (48,6 %), väsimus (44,9 %) ja iiveldus (34,8 %).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Tabelis 1 on kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Erivedge ohutust on hinnatud kliinilistes uuringutes, mille käigus said kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi (mis hõlmab nii metastaatilist kui lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomi) ravi 138 patsienti. Neljas avatud I ja II faasi kliinilises uuringus said patsiendid vähemalt ühe Erivedge monoteraapia annuse suuruses ≥ 150 mg. Annused > 150 mg ei põhjustanud kliinilistes uuringutes suuremaid plasmakontsentratsioone ning 150 mg-st suuremaid annuseid saanud patsiendid on kaasatud analüüsi. Üldiselt täheldati nii metastaatilise kui lokaalselt kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomiga patsientidel ühesugust ohutusprofiili, nagu on kirjeldatud allpool.

Erineva raskusega kõrvaltoimed põhinevad Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldistel terminoloogilistel kriteeriumidel (v 3.0), kui ei ole teisiti märgitud.

*138-st kaugelearenenud basaalrakk-kartsinoomiga patsiendist 10 olid rasestuda võivad naised. Nende naiste seas täheldati amenorröad 3 patsiendil (30 %).

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities.

**Hõlmab eelistatud termineid: aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Erivedge’t on manustatud annustes, mis on 3,6 korda suuremad soovitatavast 150 mg ööpäevasest annusest. Nendes kliinilistes uuringutes ei täheldatud vismodegiibi plasmakontsentratsiooni suurenemist ega toksilisust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antineoplastilised ained, teised antineoplastilised ained,

ATC-kood: L01XX43.

Toimemehhanism

Vismodegiib on suu kaudu manustatav Hedgehogi raja väikesemolekuliline inhibiitor. Hedgehogi raja signaali ülekanne SMO (Smoothened) transmembraanse valgu kaudu viib glioomiga seotud onkogeeni (GLI) transkriptsioonifaktorite aktivatsiooni ja tuuma lokalisatsiooni ning Hedgehogi sihtmärkgeenide induktsioonini. Paljud nendest geenidest osalevad rakkude proliferatsioonis, elulemuses ja diferentseerumises. Vismodegiib seondub SMO valguga ja inhibeerib seda, blokeerides sel viisil Hedgehogi signaali ülekande.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Keskne uuring ERIVANCE BCC (SHH4476g) oli rahvusvaheline, ühe uuringuharuga, mitmekeskuseline, 2 kohordiga uuring. Metastaatilist basaalrakulist kartsinoomi määratleti kui kartsinoomi, mis on levinud nahast teistesse kehaosadesse, kaasa arvatud lümfisõlmedesse, kopsu, luudesse ja/või siseelunditesse. Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomiga patsientidel esinesid nahakolded, mille puhul oli kirurgiline ravi sobimatu (mitteopereeritav, lokaalselt retsidiveerunud kasvaja, mille puhul kuratiivset resektsiooni peeti ebatõenäoliseks või kellel operatsiooni tulemuseks oleks märkimisväärne deformatsioon või haigusseisund) ning kiiritusravi ebaedukas või vastunäidustatud või sobimatu. Enne uuringusse kaasamist kinnitati basaalrakulise kartsinoomi diagnoos histoloogiliselt. Uuringus olid sobilikud osalema Gorlini sündroomiga patsiendid, kellel oli vähemalt üks kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi haiguskolle ja kes vastasid uuringusse kaasamise kriteeriumidele. Patsiendid said ravi Erivedge’ga suukaudses ööpäevases annuses 150 mg.

Keskmine vanus efektiivsuse hindamiseks sobivas populatsioonis oli 62 aastat (46 % olid vähemalt 65-aastased), 61% olid mehed ja 100 % valge rassi esindajad. Metastaatilise basaalrakulise kartsinoomi kohordis olid 97 % patsientidest saanud eelnevat ravi, sh kirurgilist ravi (97 %), kiiritusravi (58 %) ja süsteemset ravi (30 %). Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohordis (n = 63) olid 94 % patsientidest saanud eelnevat ravi, sh kirurgilist ravi (89 %), kiiritusravi (27 %) ja süsteemset/toopilist ravi (11 %). Ravi keskmine kestus oli 12,9 kuud (vahemik 0,7...36,6 kuud).

Esmane tulemusnäitaja oli objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (independent review facility, IRF), nagu on kokku võetud tabelis 2. Objektiivset ravivastust defineeriti kui täielikku või osalist ravivastust, määratuna kahel järjestikusel hindamisel vähemalt 4-nädalase vahega. Metastaatilise basaalrakulise kartsinoomi kohordis hinnati kasvaja ravile reageerimist RECIST kriteeriumide järgi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, soliidtuumorite korral ravivastuse hindamise kriteeriumid, versioon 1.0). Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohordis hinnati kasvaja ravile reageerimist välise tuumori ja haavandumise visuaalse hindamise, kasvaja piltdiagnostika (võimalusel) ja biopsia alusel. Lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohordis loeti patsient ravile reageerinuks, kui täidetud oli vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest ja patsiendil ei esinenud progresseerumist: (1) haiguskolde suuruse [pikimate läbimõõtude summa (sum of the longest diameter, SLD)] vähenemine ≥ 30 % võrra algtulemusest valitud haiguskollete puhul radioloogiliselt; (2) valitud haiguskollete väliselt nähtava suuruse [SLD] vähenemine ≥ 30 % võrra algtulemusest; (3) haavandite täielik kadumine kõikides valitud haiguskolletes. Põhiandmete kokkuvõte on toodud tabelis 2:

Nagu on näidatud joonistel 1 ja 2 toodud graafikutel, kus on näha valitud haiguskolde (-kollete) suuruse maksimaalne vähenemine iga patsiendi kohta, tekkis enamikul mõlema kohordi patsientidest kasvaja kahanemine, hinnatuna IRF-i poolt.

Joonis 1 SHH4476g metastaatiline basaalrakulise kartsinoomi kohort

Märkus: Kasvaja suuruse aluseks on valitud haiguskollete pikimate mõõtude summa. PD = progresseeruv haigus, SD = stabiilne haigus, PR = osaline ravivastus. Kolmel patsiendil oli kasvaja suuruse parim protsentuaalne muutus 0; seda näitavad väikseimad positiivsed tulbad joonisel. Neli patsienti arvati jooniselt välja: kolmel stabiilse haigusega patsiendil hinnati ainult mittevalitud haiguskoldeid ja üks patsient ei olnud hinnatav.

Joonis 2 SHH4476g lokaalselt kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kohort

Märkus: Kasvaja suuruse aluseks on valitud haiguskollete pikimate mõõtude summa. PD = progresseeruv haigus, SD = stabiilne haigus, R = ravivastus, * = haavandi(te) täielik paranemine. Ravivastuse hindamine põhines eespool määratletud kombineeritud tulemusnäitajal. Nelja patsiendi kohta puudusid haiguskolde mõõtmed ja neid ei kaasatud graafikusse.

Aeg kasvaja suuruse maksimaalse vähenemiseni

Kasvaja vähenemise saavutanud patsientide seas oli keskmine aeg kasvaja suuruse maksimaalse vähenemiseni 5,6 ja 5,5 kuud vastavalt lokaalselt kaugelearenenud ja metastaatilise basaalrakulise kartsinoomiga patsientidel IRF-i hinnangu alusel. Uurija hinnangul oli keskmine aeg kasvaja suuruse maksimaalse vähenemiseni 6,7 ja 5,5 kuud vastavalt lokaalselt kaugelearenenud ja metastaatilise basaalrakulise kartsinoomiga patsientidel.

Südame elektrofüsioloogia

QTc uuringus, kus osales 60 tervet isikut, ei täheldatud Erivedge terapeutiliste annuste toimet QTc-intervallile.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Erivedge’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta basaalrakulise kartsinoomi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Ravimpreparaat on saanud müügiloa tingimusliku heakskiidu alusel. See tähendab, et selle ravimpreparaadi omaduste kohta oodatakse lisatõendeid. Euroopa Ravimiamet vaatab vähemalt igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud uue teabe ja vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Erivedge on suure permeaablusega ühend, mille lahustuvus vees on väike (BCS klass 2). Erivedge ühekordse annuse keskmine (CV %) absoluutne biosaadavus on 31,8 (14,5) %. Imendumine on küllastuv, mida näitab kontsentratsiooni annusega proportsionaalse suurenemise puudumine pärast Erivedge 270 mg ja 540 mg ühekordse annuse manustamist. Kliinilisele olukorrale vastavates tingimustes (püsiseisund) ei mõjuta toit vismodegiibi farmakokineetikat. Seetõttu võib ravimit manustada söögiaegadest sõltumatult.

Jaotumine

Vismodegiibi jaotusruumala on väike vahemikus 16,4...26,6 l. Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul on vismodegiibi in vitro seonduvus inimese plasmavalkudega suur (97 %). Vismodegiib seondub nii inimese seerumi albumiini kui alfa-1-happelise glükoproteiiniga (AAG). In vitro seonduvus AAG-ga on küllastuv kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide puhul. Ex vivo seonduvus plasmavalkudega inimestel on > 99 %. Vismodegiibi kontsentratsioon on tugevas korrelatsioonis AAG tasemega, mida näitavad AAG ja vismodegiibi üldkontsentratsiooni paralleelsed kõikumised aja jooksul ja püsivalt madal seondumata vismodegiibi tase.

Biotransformatsioon

Vismodegiibi eliminatsioon on aeglane, toimudes metabolismi ja muutumatul kujul ravimi eritumise teel. Vismodegiib esineb plasmas peamiselt muutumatul kujul, moodustades üle 98% kogu tsirkuleerivatest kontsentratsioonist (sh seotud metaboliidid). Inimestel toimub vismodegiibi metabolism oksüdatsiooni, glükuronisatsiooni ja püridiinringi lõhustamise teel. Kaks põhilist väljaheites leiduvat oksüdatiivset metaboliiti moodustuvad in vitro rekombinantse CYP2C9 ja CYP3A4/5 vahendusel. Need ensüümid võivad seega olla põhilised eliminatsioonis osalevad ensüümid.

Eritumine

Pärast radioloogiliselt märgistatud annuse suukaudset manustamist vismodegiib imendub ja toimub aeglane eliminatsioon metabolismi ja muutumatul kujul ravimi eritumise teel. Suurem osa eritub väljaheitega (82 % manustatud annusest) ja 4,4 % uriiniga. Vismodegiib ja sellega seotud metabolismi produktid elimineeruvad peamiselt maksa kaudu.

Pärast pidevat üks kord päevas manustamist on vismodegiibi farmakokineetika mittelineaarne küllastuva imendumise ja küllastuva valkudega seonduvuse tõttu. Pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist on vismodegiibi terminaalne poolväärtusaeg umbes 12 päeva.

Ravimi pideval igapäevasel manustamisel on vismodegiibi poolväärtusaeg püsiseisundi tingimustes hinnanguliselt 4 päeva. Ravimi pideval igapäevasel manustamisel esineb vismodegiibi kogu plasmakontsentratsiooni 3-kordne kuhjumine.

Vismodegiib inhibeerib UGT2B7 in vitro ning ei ole välistatud, et inhibeerimine võib in vivo aset leida sooles.

Patsientide erirühmad

Vanemad inimesed

Vanemate inimeste kohta saadud andmeid on piiratud hulgal. Kaugelearenenud basaalrakulise kartsinoomi kliinilistes uuringutes olid umbes 40 % patsientidest eakad (65-aastased või vanemad). Populatsiooni farmakokineetilised analüüsid näitavad, et vanusel ei olnud kliiniliselt olulist mõju vismodegiibi püsikontsentratsioonile.

Sugu

121 mehelt ja 104 naiselt saadud kombineeritud andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei olnud sool mõju vismodegiibi farmakokineetikale.

Rass

Mitte valge rassi esindajate kohta saadud andmeid on piiratud hulgal. Kuna uuritavate arv, kes ei olnud valge rassi esindajad, moodustas vaid alla 3 % kõikidest uuritavatest (6 mustanahalist, 219 valge rassi esindajat), siis populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei hinnatud rassi kui muutujat.

Neerukahjustusega patsiendid

Praegu ei ole raske neerukahjustusega patsientidelt saadud piisaval hulgal andmeid. Seetõttu ei saa välistada raske neerukahjustuse mõju. Viiest kliinilisest uuringust saadud kombineeritud andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei mõjutanud neerufunktsioon (kreatiniini kliirens) vismodegiibi farmakokineetikat (vt lõik 4.2). Seetõttu ei ole vismodegiibi vähese uriiniga eritumise põhjal oodata kerge kuni mõõduka neerukahjustuse mõju.

Maksakahjustusega patsiendid

Piiratud hulgal saadud andmed näitavad, et kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vismodegiibi kontsentratsioon oluliselt suurenenud. Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmeid on järelduste tegemiseks liiga piiratud hulgal.

Lapsed

Lastelt saadud farmakokineetilisi andmeid on ebapiisaval hulgal.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Vismodegiibi prekliinilist ohutusprofiili on hinnatud hiirtel, rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisus

Üldiselt piirasid rottide ja koertega läbi viidud korduvtoksilisuse uuringutes Erivedge talutavust mittespetsiifilised toksilisusilmingud, sh vähenenud kaalutõus ja toidu tarbimine. Kliiniliselt oluliste kontsentratsiooni väärtuste puhul täheldatud täiendavad leiud oli väljaheite muutused; skeletilihaste tõmblused või värinad; alopeetsia; tursed, follikulaarne hüperkeratoos ja käpapadjakeste põletik; ning LDL- ja HDL-kolesterooli tõus. Hematokriti või trombotsüütide arvu langust täheldati mõnedel koertel kliiniliselt oluliste kontsentratsiooni väärtuste puhul; samas puudusid nendel loomadel esmase luuüdile avaldatava toime ilmingud.

Kartsinogeensus

Vismodegiibi kartsinogeensust hindavaid mittekliinilisi uuringuid ei ole läbi viidud. Kuid 26-nädalases rottidega läbi viidud toksilisuse uuringus täheldati pilomatrikoomi (healoomuline nahakasvaja) teket. Pilomatrikoomi teket ei ole kirjeldatud Erivedge kliinilistes uuringutes ning seetõttu on selle leiu tähtsus inimestele teadmata.

Mutageensus

In vitro testides (bakteriaalse mutageneesi [Ames] ja inimese lümfotsüütide kromosoomiaberratsiooni testid) ning in vivo rottide luuüdi mikrotuumade testis genotoksilisuse ilminguid ei täheldatud.

Fertiilsus

Erivedge fertiilsusele avaldatava toime hindamiseks ei ole vastavaid mittekliinilisi uuringuid läbi viidud. Kuid rottide ja koertega läbi viidud uuringute tulemused näitavad, et ravi Erivedge’ga võib põhjustada meeste ja naiste fertiilsuse pöördumatuid häireid. 4-nädalases koertega läbi viidud toksilisuse uuringus täheldati idurakkude degeneratsiooni ja hüpospermiat, kuid seda ei täheldatud pikema kestusega uuringutes vanematel koertel. 26-nädalases rottide toksilisuse uuringus täheldatud kollaskehade arvu langus munasarjas ja liikuvate spermatosoidide keskmise protsendi vähenemine ei olnud pöörduvad 8-nädalase taastumisperioodi lõpuks.

Teratogeensus

Embrüo-loote arengu uuringus, kus tiinetele rottidele manustati vismodegiibi igapäevaselt organogeneesi perioodil, läbis vismodegiib platsentat ja oli lootele tugevalt toksiline. Emasloomadele manustatud annuse puhul, mis vastas 20%-le tüüpilisest püsikontsentratsioonist patsientidel, täheldati loodetel väärarenguid, sh näokolju arenguhäireid, avatud perineumi ning puuduvaid ja/või kokkukasvanud sõrmi. Suuremate annuste puhul täheldati embrüoletaalsuse 100% esinemissagedust.

Postnataalne areng

Vismodegiibi postnataalset arengut mõjutavat toimet hindavaid uuringuid ei ole läbi viidud. Kuid ohtu postnataalsele arengule näitavad kasvavate hammaste pöördumatud defektid ja reieluu epifüüsiplaadi enneaegne sulgumine, mida täheldati rottide toksilisuse uuringutes kliiniliselt oluliste kontsentratsiooni väärtuste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Naatriumlaurüülsulfaat

Povidoon

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Talk

Magneesiumstearaat

Kapsli kest

Must raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Želatiin

Trükitint

Šellaki glasuur

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

28 kõvakapslit sisaldav lastekindla keeratava korgiga HDPE pudel. Igas pakendis on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat tuleb ravi lõppedes otsekohe hävitada vastavalt kohalikele nõuetele (nt võimalusel peab patsient tagastama kapslid apteekrile või arstile).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/848/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel