Exjade

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

EXJADE 125 mg dispergeeruvad tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks dispergeeruv tablett sisaldab 125 mg deferasiroksi.

Abiaine:

Igas dispergeeruvas tabletis on 136 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Dispergeeruv tablett

Tuhmvalged, ümmargused, lamedad, kaldservade ja markeeringuga tabletid (NVR ühel ja J 125 teisel küljel).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

EXJADE on näidustatud sagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass ³7 ml/kg/kuus) tingitud raua kroonilise ülekoormuse raviks, raske beetatalasseemiaga patsientidel vanuses 6 aastat ja vanemad.

EXJADE on näidustatud ka sagedastest vereülekannetest tingitud raua kroonilise ülekoormuse raviks, kui ravi deferoksamiiniga on vastunäidustatud või ebapiisav:

- sagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass ³7 ml/kg/kuus) tingitud raua ülekoormuse raviks 2...5-aastastel raske beetatalasseemiaga patsientidel,

- mittesagedastest vereülekannetest (erütrotsüütide mass <7 ml/kg/kuus) tingitud raua ülekoormuse raviks raske beetatalasseemiaga patsientidel alates 2. eluaastast,

- muude aneemiatega patsientidel alates 2. eluaastast.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi EXJADE’ga peab alustama ja jälgima arst, kellel on vereülekannetest tingitud raua kroonilise ülekoormuse ravi kogemused.

Annustamine

Ravi on soovitatav alustada pärast ligikaudu 20 ühiku (umbes 100 ml/kg) erütrotsüütide massi ülekannet või kui kliinilisel jälgimisel ilmnevad raua kroonilise ülekoormuse tunnused (nt seerumi ferritiinisisaldus >1000 μg/l). Annused (mg/kg) tuleb arvutada ja ümardada lähima tabletisuuruseni.

Rauda kelaativa ravi eesmärgid on eemaldada vereülekannetega saadavat rauda ning vajadusel vähendada olemasoleva raua liiga.

Algannus

EXJADE soovitatav algannus on 20 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Ööpäevase algannuse 30 mg/kg kasutamist võib kaaluda patsientidel, kes vajavad organismi suurenenud rauasisalduse vähendamist ning kes saavad ka erütrotsüütide massi üle 14 ml/kg/kuus (ligikaudu >4 ühikut/kuus täiskasvanu puhul).

Ööpäevase algannuse 10 mg/kg kasutamist võib kaaluda patsientidel, kes ei vaja organismi rauasisalduse vähendamist ning kes saavad ka erütrotsüütide massi vähem kui 7 ml/kg/kuus (ligikaudu <2 ühikut/kuus täiskasvanu puhul). Tuleb jälgida patsiendi ravivastust ning piisava toime puudumisel kaaluda annuse suurendamist (vt lõik 5.1).

Patsientide puhul, kes alluvad hästi ravile deferoksamiiniga, võib kaaluda EXJADE algannuse kasutamist, mis on arvuliselt poole väiksem deferoksamiini annusest (nt deferoksamiini annuse 40 mg/kg ööpäevas 5 päeval nädalas (või samaväärne) võib asendada EXJADE algannusega 20 mg/kg ööpäevas). Kui selle tulemuseks on ööpäevane annus alla 20 mg/kg kehakaalu kohta, tuleb jälgida patsiendi ravivastust ning piisava toime puudumisel kaaluda annuse suurendamist (vt lõik 5.1).

Säilitusannus

Soovitatav on seerumi ferritiinisisalduse igakuine kontroll ja vajadusel EXJADE annuse korrigeerimine iga 3...6 kuu järel sõltuvalt seerumi ferritiinisisaldusest. Annust võib kohandada 5...10 mg/kg kaupa, lähtudes patsiendi individuaalsest ravivastusest ja ravieesmärkidest (rauasisalduse säilitamine või vähendamine). Patsientidel, kellel 30 mg/kg annused ei avalda piisavat toimet (st seerumi ferritiini tase on püsivalt üle 2500 μg/l, mis aja jooksul ei alane), võib kaaluda kuni 40 mg/kg annuste kasutamist. Käesolevad pikaaegse toime ja ohutuse andmed EXJADE kasutamise kohta annustes, mis ületavad 30 mg/kg, on puudulikud (annuse tõstmise järgselt on jälgitud 264 patsienti keskmiselt 1 aasta jooksul). Kui kuni 30 mg/kg annuste korral allub hemosideroos ravile väga halvasti, ei pruugi sellele järgneva annuse tõstmisega (maksimaalselt kuni 40 mg/kg annuseni) saavutada piisavat ravivastust ning kaaluda võiks alternatiivseid ravivõimalusi. Kui üle 30 mg/kg annuste korral ei saavutata piisavat ravivastust, ei tohiks selliste annustega ravi jätkata ning võimalusel tuleks kaaluda alternatiivseid lähenemisviise. 40 mg/kg ületavaid annuseid ei soovitata, kuna suuremate annuste kasutamiskogemus on piiratud.

Kui patsientidel, keda ravitakse suuremate kui 30 mg/kg annustega, saadakse haigus kontrolli alla (st seerumi ferritiini tase on püsivalt alla 2500 μg/l, mis aja jooksul alaneb), tuleks kaaluda annuste vähendamist 5…10 mg/kg kaupa. Patsientidel, kelle seerumi ferritiini tase on jõudnud eesmärgiks seatud väärtuseni (tavaliselt 500 ja 1000 μg/l vahel), tuleb seerumi ferritiini taseme eesmärgiks seatud väärtuste vahemikus säilitamiseks kaaluda annuste vähendamist 5…10 mg/kg kaupa. Kui seerumi ferritiinisisaldus väheneb püsivalt alla 500 μg/l, tuleb kaaluda ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

Annustamissoovitused eakatele patsientidele on samasugused nagu eespool kirjeldatud. Kliinilistes uuringutes esines eakatel patsientidel kõrvaltoimeid sagedamini kui noorematel patsientidel (iseäranis kõhulahtisus) ning esimesel kuul tuleb neid patsiente iga 2 nädala tagant hoolikalt kontrollida kõrvaltoimete esinemise suhtes, mille puhul võib olla vajalik annuse kohandamine.

Lapsed

Annustamissoovitused lastele vanuses 2…17 aastat on samasugused nagu täiskasvanutele. Annuse arvutamisel tuleb arvesse võtta lapse aja jooksul muutuvat kaalu.

Lastel vanuses 2...5 aastat on ravimi ekspositsioon väiksem kui täiskasvanutel (vt lõik 5.2). Antud vanusegrupp võib seetõttu vajada täiskasvanutest suuremaid annuseid. Algannus peab siiski olema samasugune nagu täiskasvanutel ning sellele järgneb individuaalne annuse tiitrimine.

EXJADE ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 23 kuud pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

EXJADE on vastunäidustatud patsientidele, kellel kreatiniini kliirens on <60 ml/min, sest neerukahjustusega patsientidel ei ole kasutamist uuritud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

EXJADE’t ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B) tuleb annust märkimisväärselt vähendada, suurendades seda seejärel astmeliselt kuni 50% annuseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2) ja EXJADE’t tuleb neil patsientidel kasutada ettevaatusega. Kõigil patsientidel tuleb ravi eelselt kontrollida maksafunktsiooni, esimesel kuul iga 2 nädala tagant ja seejärel igakuiselt (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit EXJADE tuleb võtta üks kord ööpäevas tühja kõhuga vähemalt 30 minutit enne sööki, eelistatavalt iga päev samal ajal (vt lõik 4.5 ja 5.2).

Tabletid tuleb dispergeerida klaasis vees või apelsini- või õunamahlas (100-200 ml), segades nii kaua kuni tekib ühtlane suspensioon. Pärast suspensiooni joomist tuleb jääk väikeses koguses vees või mahlas uuesti suspendeerida ja ära juua. Tablette ei tohi närida ega tervelt alla neelata (vt ka lõik 6.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kombinatsioon muu rauda kelaativa raviga, kuna selliste kombinatsioonide ohutus ei ole kindlaks tehtud (vt lõik 4.5).

Patsiendid kreatiniini kliirensiga <60 ml/min.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon:

EXJADE kasutamist on uuritud vaid patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus ravi alustamisel oli eale vastava normivahemiku piires.

Ligikaudu 36% patsientidest täheldati kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse tõusu >33% ≥2 järgneval korral, mõnel juhul ületas see normivahemiku ülempiiri. Need suurenemised olid sõltuvuses annusest. Umbes kahel kolmandikul patsientidest, kellel täheldati kreatiniinisisalduse suurenemist seerumis, vähenes see allapoole mainitud 33% taset ilma annust korrigeerimata. Ülejäänud kolmandik patsientidest ei reageerinud alati ka annuse vähendamisele või annuste vahelejätmisele. Turustamisjärgselt on EXJADE kasutamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.8). Mõnikord on turustamisjärgselt teatatud neerutalitluse halvenemisest, mis on põhjustanud lühiajalist või püsivat dialüüsi vajava neerupuudulikkuse.

Seerumi kreatiniinisisalduse suurenemise põhjused ei ole välja selgitatud. Seetõttu tuleb pöörata erilist tähelepanu nende patsientide seerumi kreatiniinisisalduse jälgimisele, kes saavad neerufunktsiooni pärssivaid ravimeid ning kes saavad EXJADE suuri annuseid ja/või mittesagedasi vereülekandeid (erütrotsüütide mass <7 ml/kg/kuus või <2 ühikut/kuus täiskasvanutel). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud renaalseid kõrvaltoimeid pärast annuse tõstmist üle 30 mg/kg, ei saa EXJADE üle 30 mg/kg annuste korral välistada renaalsete kõrvaltoimete tekke riski suurenemist.

Seerumi kreatiniinisisaldust on soovitatav enne ravi alustamist hinnata kaks korda. Seerumi kreatiniinisisaldust, kreatiniini kliirensit (kasutades täiskasvanutel Cockcroft-Gault’i või MDRD valemit ja lastel Schwartz’i valemit) ja/või plasma tsüstatiin C taset tuleb hinnata üks kord nädalas EXJADE-ravi esimesel kuul või ravi muutmise järgselt ning edaspidi üks kord kuus. Komplikatsioonide risk võib olla suurem juba olemasolevate neeruprobleemidega patsientidel ning patsientidel, kes saavad neerufunktsiooni pärssivaid ravimeid. Adekvaatne hüdratsioon tuleb tagada patsientide puhul, kellel ilmneb kõhulahtisus või oksendamine.

Kui seerumi kreatiniinisisaldus on suurenenud >33% ja kreatiniinikliirens väheneb alla normaalväärtuse alumise piiri (<90 ml/min) võrrelduna ravieelse kahe järjestikuse mõõtmise keskmisega ning kui selleks suurenemiseks ei ole olnud muid põhjusi, võib täiskasvanud patsientidel vähendada päevast annust 10 mg/kg (vt lõik 4.2). Lastel võib annust vähendada 10 mg/kg, kui kreatiniini kliirens langeb alla normaalväärtuse alumise piiri (<90 ml/min) ja/või seerumi kreatiniinisisaldus suureneb üle eale vastava normaalväärtuse kahel järjestikusel visiidil.

Kui pärast annuse vähendamist seerumi kreatiniinisisaldus suureneb >33% üle ravieelse keskmise väärtuse ja/või kreatiniinikliirens väheneb allapoole normaalväärtuse alumist piiri , tuleb nii lastel kui ka täiskasvanutel ravi katkestada. Pärast ravi katkestamist sõltub selle taasalustamine individuaalsest kliinilisest seisundist.

EXJADE’ga ravitavatel beetatalasseemiaga lastel ja noorukitel on enamasti kirjeldatud renaalse tubulopaatia teket. Proteinuuria analüüs tuleks teha üks kord kuus. Vajadusel tuleks jälgida ka teisi neerude tubulaarfunktsiooni markereid (nt. glükosuuria mittediabeetikutel ja madal kaaliumi, fosfaatide, magneesiumi või uraatide sisaldus seerumis, fosfatuuria, aminoatsiduuria). Annuse vähendamine või ravi katkestamine võib olla vajalik tubulaarmarkerite normist erinevate väärtuste korral ja/või ka kliinilistel näidustustel.

Kui vaatamata annuse vähendamisele ja ravi katkestamisele jääb seerumi kreatiniinisisaldus kõrgeks ning lisaks sellele on ka püsiv mõne muu neerufunktsiooni markeri normist erinev väärtus (nt proteinuuria, Fanconi sündroom), tuleb patsient suunata nefroloogi konsultatsioonile ning vajadusel teostada täiendavad uuringud (nt neerubiopsia).

Maksafunktsioon:

EXJADE-ravi saavatel patsientidel on täheldatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemist. EXJADE-ravi saavatel patsientidel on turustamisjärgselt teatatud maksapuudulikkusest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Enim kirjeldati maksapuudulikkust kaasuvate haiguste ja eelneva maksatsirroosiga patsientidel. Siiski ei saa välistada EXJADE osa kaasaaitava või raskendava tegurina (vt lõik 4.8).

Enne ravi algust on soovitatav esimesel kuul iga kahe nädala tagant ning seejärel iga kuu kontrollida transaminaaside-, bilirubiini- ja alkaalse fosfataasi sisaldust seerumis. Kui esineb püsiv ja progresseeruv maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, millel puudub muu teadaolev põhjus, tuleb EXJADE kasutamine katkestada. Kui maksafunktsiooni häirete põhjus on selgunud või väärtused normaliseerunud, võib kaaluda ravi ettevaatlikku uuesti alustamist väiksema annusega, millele järgneb järkjärguline annuse suurendamine.

EXJADE’t ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass C) (vt lõik 5.2).

Patsientidel, kellel on lühike eluiga (nt kõrge riskiga müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid), eriti kui kaasnevad haigused võivad suurendada kõrvaltoimete riski, võib EXJADE’ga saadav kasu olla piiratud ja samaväärne riskidega. Selle tulemusena ei soovitata nendele patsientidele ravi EXJADE’ga.

Kõrvaltoimete suurema esinemissageduse tõttu (iseäranis kõhulahtisus) tuleb eakatel patsientidel kasutada ettevaatusega.

Seedetrakt

EXJADE’t saavatel patsientidel, kaasa arvatud lastel ja noorukitel, on kirjeldatud seedetrakti ülemise osa haavandeid ja hemorraagiat. Mõnedel patsientidel on täheldatud rohkete haavandite esinemist (vt lõik 4.8). Kirjeldatud on surmaga lõppevate seedetrakti verejooksude teket, eriti eakatel patsientidel, kellel on hematoloogilised pahaloomulised haigused ja/või madal trombotsüütide arv. EXJADE-ravi ajal peavad arstid ja patsiendid püsima valvel, juhul kui ilmnevad seedetrakti haavandi ja hemorraagia mõned tunnused või sümptomid ning tõsiste seedetrakti kõrvaltoimete tekkimisel tuleb patsienti viivitamatult täiendavalt uurida ning alustada vastava raviga. Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes kasutavad EXJADE’ga samaaegselt haavandi riski suurendavaid aineid, nagu MSPVA-d, kortikosteroidid või suukaudsed bisfosfonaadid, patsientide puhul, kes kasutavad antikoagulante ja patsientide puhul, kelle trombotsüütide arv on alla 50000/mm3 (50 x 109/l) (vt lõik 4.5).

Nahalööbed

EXJADE-ravi ajal võivad tekkida nahalööbed. Lööbed taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt. Kui vajalik on ravi katkestamine, võib ravi pärast lööbe taandumist uuesti alustada väiksema annusega, millele järgneb järk-järguline annuse suurendamine. Rasketel juhtudel võib ravi uuesti alustamisel kasutada lühiajaliselt suukaudset hormoonravi.

Ülitundlikkusreaktsioonid

EXJADE’t saanud patsientidel on teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest (nagu näiteks anafülaksia ja angioödeem), millest enamusel juhtudest algas reaktsioon ravi esimesel kuul (vt lõik 4.8). Kui sellised reaktsioonid tekivad, tuleb EXJADE kasutamine katkestada ning rakendada sobivat meditsiinilist abi.

Nägemine ja kuulmine

Kirjeldatud on kuulmis- (kuulmislangus) ja silma (läätse hägustumine) kahjustusi (vt lõik 4.8). Kuulmise- ja silmauuringud (sh fundoskoopia) on soovitatav teha enne ravi alustamist ja pärast seda regulaarsete intervallide järel (iga 12 kuu järel). Kui ravi ajal täheldatakse kõrvalekaldeid, võib kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist.

Vere häired

Müügiletuleku järgselt on EXJADE-ravi saavatel patsientidel kirjeldatud leukopeeniat, trombotsütopeeniat või pantsütopeeniat või nende tsütopeeniate süvenemist. Enamikel nendest patsientidest esinesid olemasolevad hematoloogilised häired, mis on sageli seotud luuüdi puudulikkusega. Siiski ei saa välistada soodustavat või raskendavat rolli. Ebaselge põhjusega tsütopeenia tekkimisel tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Muud kaalutlused

Soovitatav on seerumi ferritiinisisalduse igakuine kontroll, et hinnata patsiendi ravivastust (vt lõik 4.2). Kui seerumi ferritiinisisaldus langeb püsivalt alla 500 μg/l, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Seerumi kreatiniini-, ferritiini- ja transaminaaside sisalduse määramise tulemused peab registreerima ning neid tuleb regulaarselt hinnata muutuste suhtes. Tulemused peab kirja panema ka patsiendile antud ravipäevikusse.

Kuni 5-aastase kestusega samas kliinilistes uuringutes ei muutunud EXJADE’ga ravitud pediaatriliste patsientide kasv ega seksuaalne areng. Ent üldise ettevaatusabinõuna vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega laste ravimisel tuleb regulaarsete intervallide (iga 12 kuu) järel mõõta laste kehakaalu, pikkust ja seksuaalset arengut.

Raskekujulise raua ülekoormuse teadaolev tüsistus on südametalitluse häired. Pikaajalise EXJADE-ravi ajal tuleb raskekujulise raua ülekoormusega patsientidel kontrollida südametalitlust.

Iga tablett sisaldab 136 mg laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, Lapp’i laktaasi defitsiidi, glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni või ägeda laktaasi defitsiidiga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

EXJADE ohutust kasutatuna koos teiste rauda kelaativate ainetega ei ole uuritud. Seetõttu ei tohi seda kasutada koos teiste rauda kelaativate ravimitega (vt lõik 4.3).

EXJADE samaaegne manustamine koos teadaolevalt haavandeid tekitava toimega ravimitega, nt mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (sh suures annuses atsetüülsalitsüülhappega), kortikosteroididega või suukaudsete bisfosfonaatidega, võib suurendada seedetrakti toksilisuse ohtu (vt lõik 4.4). EXJADE samaaegne manustamine koos antikoagulantidega võib samuti seedetrakti verejooksu ohtu suurendada. Kombineerides deferasiroksi nimetatud ravimitega, tuleb patsiente hoolikalt jälgida.

Koos toiduga manustamisel suurenes deferasiroksi biosaadavus erineval määral. Seetõttu peab EXJADE’t võtma tühja kõhuga vähemalt 30 minutit enne sööki, eelistatavalt iga päev samal kellaajal (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Deferasiroksi metabolism sõltub UGT ensüümidest. Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus vähenes EXJADE (30 mg/kg ühekordse annuse) ja tugeva UGT indutseerija rifampitsiini (korduva annuse 600 mg ööpäevas) samaaegse manustamise tulemusena deferasiroksi ekspositsioon 44% (90% UV: 37...51%). Seetõttu võib EXJADE ja tugevate UGT indutseerijate (nt rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, ritonaviir) samaaegne kasutamine viia EXJADE efektiivsuse vähenemiseni. Nimetatud ravimite koosmanustamisel ja pärast seda tuleb kontrollida patsiendi seerumi ferritiinisisaldust ning vajadusel korrigeerida EXJADE annust.

Enterohepaatilise metabolismi ulatuse määramiseks läbi viidud uuringus vähendas kolestüramiin oluliselt deferasiroksi ekspositsiooni (vt lõik 5.2).

Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuringus vähenes EXJADE ja midasolaami (CYP3A4 inhibiitori substraat) koosmanustamise tulemusena midasolaami ekspositsioon 17% (90% CI: 8%...26%). Kliiniliselt võib see mõju rohkem esile tulla. Seega peab võimaliku mõju vähenemise tõttu olema ettevaatlik, kui deferasiroksi kombineeritakse koos ainetega, mis metaboliseeritakse läbi CYP3A4 (nt tsüklosporiin, simvastatiin, hormonaalsed kontraseptiivid, bepridiil, ergotamiin).

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuring näitas, et deferasiroksi, kui keskmise tugevusega CYP2C8 inhibiitori (30 mg/kg/ööpäevas) ja repagliniidi, CYP2C8 substraadi, mida anti ühekordse annusena 0,5 mg, koosmanustamine suurendas repagliniidi AUC ja Cmax vastavalt ligikaudu 2,3 korda (90% UV [2,03-2,63]) ja 1,6 korda (90% UV [1,42-1,84]). Deferasiroksi ja repagliniidi samaaegset kasutamist tuleks vältida, kuna nende koostoimet repagliniidi kõrgema annusega, kui 0,5 mg ei ole uuritud. Kui sellline kombinatsioon on vältimatu, tuleb läbi viia hoolikas kliinilise seisundi ja vere glükoositaseme monitooring (vt lõik 4.4). Välistada ei saa deferasiroksi ja teiste CYP2C8 substraatide, nagu paklitakseel, koostoimeid.

Tervetel vabatahtlikel teostatud uuringus suurendas ravimi EXJADE kui CYP1A2 inhibiitori (korduvad annused suuruses 30 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas) ja CYP1A2 substraadi teofülliini (120 mg suurune üksikannus) samaaegne manustamine teofülliini AUC väärtust 84% (90% UV: 73-95%). Üksikannuse Cmax ei muutunud, kuid kroonilise annustamise korral tuleb eeldada teofülliini Cmax väärtuse suurenemist. Seetõttu ei ole EXJADE ja teofülliini samaaegne manustamine soovitatav. Kui ravimit EXJADE ja teofülliini manustatakse samaaegselt, on soovitatav jälgida teofülliini kontsentratsiooni ja vajadusel teofülliini annust vähendada. Koostoimeid ravimi EXJADE ja teiste CYP1A2 substraatide vahel ei saa välistada. Ravimite puhul, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP1A2 kaudu ning millel on kitsas terapeutiline indeks (nt klosapiin, tisanidiin), kehtivad samad soovitused kui teofülliini puhul.

EXJADE samaaegset kasutust koos alumiiniumi sisaldavate antatsiididega ei ole ametlikult uuritud. Kuigi deferasiroks on alumiiniumi suhtes madalama afiinsusega kui raua suhtes, ei ole soovitatav võtta EXJADE tablette koos alumiiniumi sisaldavate antatsiididega.

EXJADE ja C-vitamiini samaaegset manustamist ei ole nõuetekohaselt uuritud. C-vitamiini kuni 200 mg päevaannuseid ei ole seostatud ebasoodsate tagajärgedega.

Tervetel täisealistel vabatahtlikel ei täheldatud EXJADE ja digoksiini vahelisi koostoimeid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Deferasiroksi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsetes on emasloomale toksiliste annuste manustamisel ilmnenud mõningane kahjulik toime reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Ettevaatusabinõuna soovitatakse EXJADE’t raseduse ajal kasutada ainult äärmise vajaduse korral.

Imetamine

Loomkatsetes eritus deferasiroks kiiresti ja suurtes kogustes emaslooma piima. Mõju järglastele ei täheldatud. Ei ole teada, kas deferasiroks eritub inimese rinnapiima. EXJADE-ravi ajal ei soovitata last rinnaga toita.

Fertiilsus

Inimeste kohta vastavad andmed puuduvad. Loomadel ei ole leitud ebasoodsat toimet isas- või emaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

EXJADE toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel tekib aeg-ajalt esinev kõrvaltoime pearinglus, peavad olema ettevaatlikud autojuhtimisel või masinatega töötamisel (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõige sagedasemad pikaajalise EXJADE-ravi käigus kirjeldatud kõrvaltoimed on nii täiskasvanutel kui lastel seedetrakti häired umbes 26% patsientidest (peamiselt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus või kõhuvalu) ja nahalööve umbes 7% patsientidest. Kõhulahtisust kirjeldatakse sagedamini 2...5 aasta vanustel lastel kui ka eakatel patsientidel. Need reaktsioonid on annusest sõltuvad, enamasti kerge või keskmise raskusega, üldjuhul mööduvad ja taanduvad tavaliselt isegi ravi jätkumise korral.

Kliinilistes uuringutes tekkis umbes 36% patsientidest seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine >33% kahel või enam järjestikusel korral, mis mõnikord ületas normivahemiku ülempiiri. See oli annusest sõltuv. Umbes kahel kolmandikul seerumi kreatiniinisisalduse tõusuga patsientidest langesid väärtused alla 33% taset ilma annust korrigeerimata. Ülejäänud kolmandikul seerumi kreatiniinisisalduse suurenemine ei reageerinud annuse vähendamisele või annuse vahelejätmisele. Mõnedel juhtudel täheldati pärast annuse vähendamist vaid seerumi kreatiniinisisalduse väärtuste stabiliseerumist (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

1 Kõrvaltoimetest on teatatud turustamisjärgselt. Need on pärit spontaansetest teadetest, mille puhul pole alati võimalik usaldusväärselt kindlaks teha sagedust või põhjuslikku seost ravimi kasutamisega.

Sapikive ja sellega seotud sapiteede häireid kirjeldati umbes 2% patsientidest. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemist kirjeldati ravimi kõrvaltoimena 2% patsientidest. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemist rohkem kui 10 korda üle normivahemiku ülempiiri, mis viitab hepatiidile, täheldati aeg-ajalt (0,3%). Turustamisjärgselt on EXJADE’t kasutavatel patsientidel kirjeldatud maksapuudulikkust, mis on mõnikord lõppenud surmaga, iseäranis patsientidel, kellel esines eelnevalt maksatsirroos (vt lõik 4.4). Sarnaselt muu rauda kelaativa raviga on EXJADE’ga ravitud patsientidel aeg-ajalt täheldatud kuulmise halvenemist kõrgsageduslike helide suhtes ja läätse hägustumist (varajane katarakt) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Kõhulahtisusest teatati sagedamini lastel vanuses 2…5 aastat kui vanematel patsientidel.

Renaalsest tubulopaatiast on teatatud peamiselt beetatalasseemiaga lastel ja noorukitel, keda raviti EXJADE’ga.

4.9 Üleannustamine

Teatatud on üleannustamise juhtudest (2...3 kordne määratud annus mõne nädala jooksul). Ühel juhul oli tulemuseks subkliiniline hepatiit, mis taandus pärast ravi katkestamist. Talasseemiaga patsientidel, kellel esines raua ülekoormus, põhjustasid ühekordsed 80 mg/kg annused kerget iiveldust ja kõhulahtisust.

Ägeda üleannustamise nähtudeks võivad olla iiveldus, oksendamine, peavalu ja kõhulahtisus. Üleannustamise korral võib esile kutsuda oksendamise või teha maoloputuse ning rakendada sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: rauda kelaativad ained, ATC-kood: V03AC03

Toimemehhanism

Deferasiroks on suukaudselt manustatav kelaativ aine, mis on väga selektiivne kolmevalentse raua suhtes. See on tridentaat-ligand, mis seob rauda suure afiinsusega suhtes 2:1. Deferasiroks soodustab raua eritumist, peamiselt väljaheitega. Deferasiroksil on väike afiinsus tsingi ja vase suhtes ning see ei põhjusta nende metallide püsivalt madalat sisaldust seerumis.

Farmakodünaamilised toimed

Rauatasakaalu metaboolses uuringus talasseemiaga täiskasvanud patsientidel, kellel esines raua ülekoormus, kutsus EXJADE ööpäevastes annustes 10, 20 ja 40 mg/kg esile raua keskmise eritumise vastavalt 0,119, 0,329 ja 0,445 mg Fe/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

EXJADE kasutamist on uuritud 411 täiskasvanul (vanuses ≥16 aastat) ja 292 lapsel (vanuses 2...<16 aastat), kellel esines vereülekannetest tingitud raua krooniline ülekoormus. 52 lapspatsienti olid vanuses 2...5 aastat. Vereülekandeid vajanud haigusseisundid oli beetatalasseemia, sirprakuline aneemia ning muud kaasasündinud ja omandatud aneemiad (müelodüsplastilised sündroomid, Diamond-Blackfani sündroom, aplastiline aneemia ja muud väga harva esinevad aneemiad).

Igapäevane ravi annustega 20 ja 30 mg/kg ühe aasta jooksul viis sageli vereülekandeid saavatel beetatalasseemiaga täiskasvanutel ja lastel organismi kogu rauasisalduse näitajate vähenemiseni; maksa rauasisaldus vähenes keskmiselt umbes -0,4 ja -8,9 mg Fe/g maksa kohta (biopsia kuivkaal) ja seerumi ferritiinisisaldus keskmiselt umbes -36 ja -926 μg/l (vastavalt 20 ja 30 mg/kg annuse puhul). Samade annuste puhul oli raua eritumise : raua manustamise suhe vastavalt 1,02 (näitab neto rauatasakaalu) ja 1,67 (näitab neto raua eemaldamist). EXJADE kutsus raua ülekoormusega patsientidel sarnase ravivastuse esile ka muude aneemiate korral. Ööpäevased annused 10 mg/kg ühe aasta jooksul võivad säilitada maksa raua- ja seerumi ferritiinisisaldust ning esile kutsuda neto rauatasakaalu patsientidel, kes saavad harva vereülekandeid või verevahetust. Igakuine seerumi ferritiinisisalduse kontroll peegeldas maksa rauasisalduse muutusi, näidates, et seerumi ferritiinisisalduse muutusi saab kasutada ravivastuse jälgimiseks. Piiratud kliiniline kogemus MRI kasutamisel (29 patsiendil oli ravi alustamisel normikohane südamefunktsioon) näitab, et ravi EXJADE annustega 10...30 mg/kg ööpäevas 1 aasta jooksul võib vähendada ka rauasisaldust südames (MRI T2* suurenes keskmiselt 18,3-lt 23,0 millisekundini).

Keskse võrdlusuuringu, kus osales 586 beetatalasseemia ja vereülekannetest tingitud raua ülekoormusega patsienti, põhianalüüs ei demonstreerinud EXJADE samaväärsust deferoksamiiniga, kui analüüsiti kogu patsientide populatsiooni. Selle uuringu post-hoc analüüsist ilmnes, et samaväärsuse kriteeriumid saavutati EXJADE (20 ja 30 mg/kg) või deferoksamiiniga (35...≥50 mg/kg) ravitud patsientide alagrupis, kellel raua kontsentratsioon maksas oli ≥7 mg Fe/g kuivkaalu kohta. Ent EXJADE (5 ja 10 mg/kg) või deferoksamiiniga (20...35 mg/kg) ravitud patsientidel, kelle raua kontsentratsioon maksas oli <7 mg Fe/g kuivkaalu kohta, ei leidnud samaväärsus kinnitust tasakaalu puudumise tõttu kahe kelaativa ravimi annustamise vahel. See tekkis sellepärast, et deferoksamiini kasutanud patsientidel lubati jätkata uuringueelse annuse kasutamist, isegi kui see oli suurem protokollis määratletud annusest. Selles keskses uuringus osales 56 alla 6-aastast patsienti, neist 28 said EXJADE’t.

Mittekliinilistest ja kliinilistest uuringutest ilmnes, et EXJADE võib olla sama efektiivne kui deferoksamiin, kui neid annustatakse suhtes 2:1 (st EXJADE annust, mis on arvuliselt poole väiksem deferoksamiini annusest). Ent seda annustamissoovitust ei ole kliinilistes uuringutes prospektiivselt hinnatud.

Erinevate harvaesinevate aneemiate või sirprakulise aneemiaga patsientidel, kelle raua kontsentratsioon maksas oli ≥7 mg Fe/g kuivkaalu kohta, viis EXJADE annustes kuni 20 ja 30 mg/kg maksa rauasisalduse ja seerumi ferritiinisisalduse vähenemiseni, mis oli võrreldav patsientidega, kellel esines beetatalasseemia.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Deferasiroksi suukaudse manustamise järgselt on keskmine aeg maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseni (tmax) umbes 1,5...4 tundi. Deferasiroksi absoluutne biosaadavus (AUC) EXJADE tablettidest on umbes 70% võrreldes intravenoosse annusega. Ravimi võtmisel koos rasvarikka hommikueinega (rasvasisaldus >50% kaloraažist) kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) peaaegu kahekordistus ja standardhommikueinega koos võtmisel suurenes see umbes 50%. Kui ravimit võeti 30 minutit enne tavalise või suure rasvasisaldusega einet, siis suurenes deferasiroksi biosaadavus (AUC) mõõdukalt (umbes 13...25%).

Jaotumine

Deferasiroks seondub ulatuslikult (99%) plasmavalkudega (peaaegu ainult seerumi albumiiniga) ning sellel on väike jaotusruumala – täiskasvanutel ligikaudu 14 liitrit.

Biotransformatsioon

Deferasiroks metaboliseerub peamiselt glükuronisatsiooni teel, millele järgneb eritumine sapiga. Tõenäoliselt esineb glükuronidaatide dekonjugatsioon sooles ning sellele järgnev reabsorptsioon (enterohepaatiline retsirkulatsioon): tervete vabatahtlikega uuringus alanes deferasirox’i kontsentratsioon (AUC) kolestüramiini manustamisel pärast ühekordset deferasirox’i annust 45% võrra.

Deferasiroksi glükuronisatsioon toimub peamiselt UGT1A1 ning vähemal määral UGT1A3 vahendusel. Deferasiroksi CYP450 poolt katalüüsitav (oksüdatiivne) metabolism on inimestel minimaalne (umbes 8%). In vitro ei ole täheldatud deferasiroksi metabolismi inhibeerimist hüdroksüuurea poolt.

Eliminatsioon

Deferasiroks ja tema metaboliidid erituvad peamiselt väljaheitega (84% annusest). Deferasiroksi ja tema metaboliitide eritumine neerude kaudu on minimaalne (8% annusest). Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) jäi vahemikku 8...16 tundi. Deferasiroksi sapiga eritumises osalevad kandjad MRP2 ja MXR (BCRP).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Püsikontsentratsiooni seisundis suurenevad deferasiroksi Cmax ja AUC0-24h peaaegu lineaarselt annusega. Korduval manustamisel suurenes ekspositsioon akumulatsioonifaktori 1,3...2,3 võrra.

Patsientide iseloomustus

Lapsed

Pärast ühekordsete ja korduvannuste manustamist oli deferasiroksi üldine ekspositsioon noorukitel (12...≤17-aastased) ja lastel (2...<12-aastased) väiksem kui täiskasvanud patsientidel. Alla 6-aastastel lastel oli ekspositsioon umbes 50% väiksem kui täiskasvanutel. Kuna annust kohandatakse individuaalselt ravivastuse järgi, ei ole oodata selle kliinilisi tagajärgi.

Sugu

Naistel on deferasiroksi kliirens mõõdukalt aeglasem (17,5% võrra) kui meestel. Kuna annust kohandatakse individuaalselt ravivastuse järgi, ei ole oodata selle kliinilisi tagajärgi.

Eakad patsiendid

Eakatel (65-aastastel ja vanematel) patsientidel ei ole deferasiroksi farmakokineetikat uuritud.

Neeru- või maksakahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole deferasiroksi farmakokineetikat uuritud. Maksaensüümide aktiivsuse suurenemine kuni 5 korda üle normivahemiku ülempiiri ei mõjutanud deferasiroksi farmakokineetikat.

Kliinilises uuringus, kus kasutati üksikuid deferasiroksi annuseid suuruses 20 mg/kg, suurenes deferasiroksi keskmine plasmakontsentratsioon kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A) 16% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass B) 76% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Deferasiroksi keskmine Cmax suurenes kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel 22%. Ühel raske maksakahjustusega patsiendil (Child-Pugh klass C) suurenes plasmakontsentratsioon 2,8 korda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet raua ülekoormusega patsientidele. Põhilisteks leidudeks olid nefrotoksilisus ja läätse hägustumine (katarakt). Sarnaseid leide täheldati vastsündinud ja noortel loomadel. Nefrotoksilisus arvatakse olevat peamiselt tingitud raua kaotusest loomadel, kellel ei esinenud eelnevalt raua ülekoormust.

In vitro genotoksilisuse testid olid negatiivsed (Amesi test, kromosoomide aberratsiooni test) või positiivsed (V79 test). Deferasiroks põhjustas in vivo mikrotuumade moodustumist luuüdis, kuid mitte maksas, kui seda manustati surmavates annustes raua ülekoormuseta rottidele. Selliseid toimeid ei täheldatud eelneva raua ülekoormusega rottidel. Deferasiroks ei olnud kartsinogeenne, kui seda manustati rottidele 2-aastases uuringus ja transgeensetele p53+/- heterosügootsetele hiirtele 6-kuulises uuringus.

Reproduktsioonitoksilisust hinnati rottidel ja küülikutel. Deferasiroks ei olnud teratogeenne, kuid põhjustas rottidel skeletivariatsioonide ja surnultsündide suurenenud esinemissagedust, kui raua ülekoormuseta emasloomale manustati suuri, tugevalt toksilisi annuseid. Deferasiroks ei põhjustanud muid toimeid fertiilsusele või reproduktiivsele funktsioonile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon tüüp A

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Naatriumlaurüülsulfaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Lahustamist karboniseeritud jookides või piimas ei soovitata vahu tekke ja aeglase lahustumise tõttu.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC/alumiiniumblistrid.

28, 84 või 252 dispergeeruvat tabletti pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28.08.2006

Müügiloa uuendamise kuupäev: 28.08.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel