Dificlir

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DIFICLIR 200 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg fidaksomitsiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Kapslikujulised valged kuni valkjad tabletid, mille ühele küljele on pressitud „FDX” ja teisele küljele

number „200”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

DIFICLIR on näidustatud täiskasvanutel Clostridium difficile’i põhjustatud nakkuste (CDI) ehk

C. difficile’i põhjustatud kõhulahtisuse (CDAD) raviks (vt lõik 5.1).

Tutvuge antibakteriaalsete ainete ametlike kasutussoovitustega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakamad patsiendid (≥65-aastased)

Annustamine

Soovitatav annus on 200 mg (üks tablett) kaks korda ööpäevas (iga 12 tunni järel) 10 päeva vältel.

Lapsed

Fidaksomitsiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed

puuduvad.

Neerukahjustus

Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Piiratud kliiniliste andmete tõttu selles rühmas tuleb

DIFICLIR-i raske neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Annuse kohandamist ei peeta vajalikuks. Piiratud kliiniliste andmete tõttu selles rühmas tuleb

DIFICLIR-i mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõike 4.4

ja 5.2).

DIFICLIR on ette nähtud suukaudseks manustamiseks.

Manustamisviis

DIFICLIR-i võib võtta toiduga või eraldi.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Teatatud on ülitundlikusreaktsioonide, sh raske angioödeemi tekkest. Kui Dificlir-ravi ajal ilmneb raske ülitundlikkusreaktsioon, tuleb ravimi võtmine lõpetada ja kasutusele võtta asjakohased meetmed.

Piiratud kliiniliste andmete tõttu tuleb fidaksomitsiini kasutada ettevaatusega raske neerukahjustusega või mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Piiratud kliiniliste andmete tõttu tuleb fidaksomitsiini kasutada ettevaatusega pseudomembranoosse koliidiga, raske või eluohtliku CDI-ga patsientidel.

Kaasuva põletikulise soolehaigusega patsientide kohta andmeid ei ole. Fidaksomitsiini tuleb nendel patsientidel kasutada ettevaatusega suurenenud imendumise ohu ja süsteemsete reaktsioonide potentsiaalse ohu tõttu.

Ravimit ei ole soovitatav manustada koos tugevate P-glükoproteiini inhibiitoritega, nagu nt tsüklosporiin, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, verapamiil, dronedaroon ja amiodaroon (vt lõike 4.5 ja 5.2).

Kliinilistes uuringutes osalenud patsiendipopulatsiooni kirjeldus

Kahes kliinilises uuringus CDI-patsientidega olid 47,9% (479/999) patsientidest (protokollijärgse rühma kohta) ≥65-aastased ja 27,5% (275/999) patsientidest raviti uuringuperioodi ajal samaaegselt ka teiste antibiootikumidega. 24% patsientidest vastas uuringute alguses vähemalt ühele haiguse raskusastet väljendavale kriteeriumile: kehatemperatuur >38,5 °C, leukotsüütide arv >15 000 või kreatiniin ≥1,5 mg/dl. Uuringutest jäeti välja raske koliidiga patsiendid ja mitme CDI episoodiga (mida määratleti rohkem kui ühe eelneva episoodina eelmise 3 kuu jooksul) patsiendid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fidaksomitsiin on P-glükovalgu (P-gp) substraat. P-gp inhibiitori tsüklosporiin A ja DIFICLIRi ühekordsete annuste koosmanustamine põhjustas tervetel vabatahtlikel fidaksomitsiini Cmax-i ja AUC vastavalt 4- ja 2-kordse suurenemise ning peamise aktiivse metaboliidi (OP-1118) Cmax-i ja AUC vastavalt 9,5- ja 4-kordse suurenemise. Kuna ekspositsiooni sellise suurenemise kliiniline tähtsus on selguseta, ei ole ravimit soovitatav manustada koos tugevate P-gp inhibiitoritega, nt tsüklosporiini, ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini, verapamiili, dronedarooni või amiodarooniga.

P-gp inhibiitorite toime fidaksomitsiinile

Fidaksomitsiin võib olla seedetrakti P-gp kerge kuni mõõdukas inhibiitor.

Fidaksomitsiini toime P-gp substraadile

DIFICLIR (200 mg kaks korda päevas) suurendas vähesel, kliiniliselt ebaolulisel määral digoksiini ekspositsiooni. Välistada ei saa aga tugevamat mõju väiksema biosaadavusega ning seedetrakti P-gp inhibeerimise suhtes tundlikematele P-gp substraatidele, näiteks dabigatraaneteksilaadile.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fidaksomitsiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Ettevaatusena on parem vältida DIFICLIR-i kasutamist raseduse ajal.

Rasedus

Imetamine

Ei ole teada, kas fidaksomitsiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Kuna fidaksomitsiini süsteemne toime on nõrk, siis toimet rinnaga toidetavale vastsündinule/imikule ei ole oodata; riski vastsündinutele/imikutele ei saa siiski välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine DIFICLIR-iga, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Rottidel hinnatuna ei omanud fidaksomitsiin toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Fertiilsus

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

DIFICLIR ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

DIFICLIR-i ohutusprofiil põhineb CDI-diagnoosiga 564 patsiendilt saadud andmetel, keda raviti fidaksomitsiiniga 3. faasi uuringutes.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini ilmnenud raviga seotud kõrvaltoimed olid oksendamine (1,2%), iiveldus (2,7%) ja kõhukinnisus (1,2%).

Kõrvaltoimete koondtabel

Tabelis 1 on esitatud kõrvaltoimed, mis seostusid fidaksomitsiini kaks korda ööpäevas manustamisega C. difficile’i põhjustatud nakkuse ravis ning mis esinesid vähemalt kahel patsiendil. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klasside järgi.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud järgmise skeemi järgi: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga harv, sh üksikjuhud (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kõrvaltoimete kokkuvõte MedDRA organsüsteemi klasside järgi

MedDRA organsüsteemi klass

Sage

Aeg-ajalt

Teadmata

Immuunsüsteemi häired

Lööve, sügelus

Ülitundlikkusreaktsioonid (angioödeem, düspnoe)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Vähenenud söögiisu

Närvisüsteemi häired

Pearinglus, peavalu, düsgeusia

Seedetrakti häired

Oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus

Kõhupuhitus, puhitus, suukuivus

Maksa ja sapiteede häired

Alaniini aminotransferaasi suurenenud sisaldus

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

V lisas,* kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ägedast üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kõhulahtisuse-, soolepõletiku- ja sooleinfektsioonivastased ained, antibiootikumid.

ATC-kood: A07AA12.

Toimemehhanism

Fidaksomitsiin on antibakteriaalsete ravimite makrotsüklilisse klassi kuuluv antibiootikum.

Fidaksomitsiin on bakteritsiidne ja inhibeerib RNA sünteesi bakteriaalse RNA polümeraasi kaudu. Ravim mõjutab RNA polümeraasi rifamütsiinidele iseloomulikust asukohast. Klostriididest põhjustatud RNA polümeraasi inhibeerimine toimub 20 korda väiksema kontsentratsiooni juures kui on E. coli ensüümi korral (1 μM vs 20 μM), selgitades osaliselt fidaksomitsiini toime märkimisväärset spetsiifilisust. In vitro ilmnes fidaksomitsiinil C. difficile’i põhjustatud sporulatsiooni inhibeeriv toime.

Farmakokineetika/farmakodünaamika seos

Fidaksomitsiin on lokaalselt toimiv ravim. Et tegemist on paikse ainega, ei saa kindlaks määrata farmakokineetika/farmakodünaamika seost, kuid in vitro andmed näitavad fidaksomitsiinil siiski ajast sõltuvat bakteritsiidset toimet ja pakuvad, et MIC-i ületava sisalduse aeg võib olla kliinilise efektiivsuse kõige etteennustatavam parameeter.

Piirkontsentratsioonid

Fidaksomitsiin on paikselt toimiv ravim, mida ei saa kasutada süsteemsete nakkuste raviks. Seetõttu ei ole kliiniliste piirkontsentratsioonide kindlaks määramine asjakohane. Fidaksomitsiini ja C. difficile’i epidemioloogiline piirväärtus, mis eristab metsikut tüüpi populatsiooni omandatud resistentsuse tunnustega isolaatidest, on ≥1,0 mg/l.

Antimikroobne spekter

Fidaksomitsiin on kitsa toimeskaalaga mikroobidevastane ravim, millel on bakteritsiidne toime C. difficile’i vastu. Fidaksomitsiini MIC90 on 0,25 mg/l versus C. difficile’i ja selle põhimetaboliidi (OP-1118) MIC90 on 8 mg/l. Gramnegatiivsed organismid ei ole loomuomaselt fidaksomitsiinile vastuvõtlikud.

Toime soolestiku floorale

Uuringud CDI-diagnoosiga patsientidel on näidanud, et ravi fidaksomitsiiniga ei mõjuta bakteroidide ega mikrobiootsete organismide muid peamisi komponente roojas.

Resistentsuse mehhanismid

Fidaksomitsiini suhtes resistentseid ülekantavaid elemente ei ole teada. Samuti ei ole avastatud ristresistentsust ühegi teise antibiootikumide klassiga, sh β-laktaamide, makroliidide, metronidasooli, kvinoloonide, rifampiini ja vankomütsiiniga. RNA polümeraasi konkreetsed mutatsioonid seostuvad vähenenud vastuvõtlikkusega fidaksomitsiini suhtes.

Kliiniline efektiivsus

Otsustavates kliinilistes uuringutes vaadeldi sekundaarse tulemusnäitajana retsidiivi esinemissagedust esimese 30 päeva jooksul pärast ravi. Haiguse kordumise määr oli fidaksomitsiiniga märkimisväärselt väiksem (14,1% versus 26,0%; 95% CI [-16,8%, -6,8%]); uuringud ei olnud aga edasivaatava ülesehitusega uue tüvega nakatumise vältimise tõestamiseks.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada DIFICLIR-iga läbi viidud uuringute tulemused C. difficile’i põhjustatud enterokoliidiga laste ühe või mõne alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Biosaadavus inimestel ei ole teada. Pärast 200 mg fidaksomitsiini manustamist on tervetel täiskasvanutel Cmax ligikaudu 9,88 ng/ml, AUC0-t 69,5 ng-h/ml ja Tmax 1,75 tundi. CDI-ga patsientidel oli fidaksomitsiini ja selle põhimetaboliidi (OP-1118) keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tavaliselt 2…6 korda kõrgem kui tervetel täiskasvanutel. 200 mg fidaksomitsiini manustamisel iga 12 tunni järel 10 päeva vältel akumuleerus fidaksomitsiin või OP-1118 plasmasse väga vähesel määral.

Fidaksomitsiini ja OP-1118 Cmax oli plasmas pärast suure rasvasisaldusega toidukorda, võrrelduna tühja kõhuga manustamisel, 22% ja 33% madalam, kuid ekspositsiooni kestus (AUC0-t) oli samaväärne.

Fidaksomitsiin ja selle metaboliit OP-1118 on P-glükovalgu (P-gp) substraadid.

In vitro uuringud näitasid, et fidaksomitsiin ja selle metaboliit OP-1118 on transporterite BCRP, MRP2 ja OATP2B1 inhibiitorid, kuid mitte substraadid. Kliiniline tähtsus ei ole veel teada.

Jaotumine

Jaotumisruumala inimestel ei ole teada, sest fidaksomitsiin imendub väga vähesel määral.

Biotransformatsioon

Fidaksomitsiini vähese süsteemse imendumise tõttu ei ole plasmas sisalduvaid metaboliite ulatuslikult analüüsitud. Peamine metaboliit OP-1118 moodustub isobutürüülestri hüdrolüüsi kaudu. In vitro ainevahetuse uuringud näitasid, et OP-1118 moodustumine ei sõltu CYP450 ensüümidest. Sellel metaboliidil on ka antimikroobne toime (vt lõik 5.1).

Fidaksomitsiin ei indutseeri ega inhibeeri in vitro CYP450 ensüüme.

Eritumine

Pärast 200 mg fidaksomitsiini ühekordset manustamist leiti suurem osa manustatud annusest (üle 92%) väljaheites fidaksomitsiini või selle metaboliidi (OP-1118) (66%) kujul. Süsteemselt kasutatava fidaksomitsiini peamisi eritumisteid ei ole kirjeldatud. Eritumine uriini kaudu on ebaoluliselt väike (<1%). Inimese uriinis tuvastati ainult väga väike kogus OP-1118-t ja fidaksomitsiini ei tuvastatud üldse. Fidaksomitsiini poolestusaeg on ligikaudu 8...10 tundi.

Erirühmad

Eakatel inimestel (vanuses ≥65 aastat) on plasmasisaldus suurenenud. Patsientidel vanuses ≥65aastat olid fidaksomitsiini ja OP-1118 sisaldused ligikaudu kaks korda suuremad kui patsientidel vanuses <65 eluaasta. Seda erinevust ei peeta siiski kliiniliselt oluliseks.

Piiratud andmed kroonilise maksatsirroosi aktiivse haiguslooga patsientide kohta näitasid 3. faasi uuringutes, et fidaksomitsiini ja OP-1118 keskmine plasmasisaldus võib võrreldes tsirroosi mittepõdevate patsientidega olla vastavalt 2 ja 3 korda suurem.

Piiratud andmed viitavad sellele, et fidaksomitsiini ja OP-1118 plasmakontsentratsioon neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <50 ml/min) ei erine normaalse neerufunktsiooniga patsientide omast.

Piiratud andmed viitavad ka sellele, et sugu, kaal ega rassiline kuuluvus ei mõjuta oluliselt fidaksomitsiini ega OP-1118 plasmakontsentratsiooni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsiooni ja fertiilsuse parameetrid ei erinenud statistiliselt märkimisväärselt rottidel, keda raviti fidaksomitsiiniga annustes kuni 6,3 mg/kg/päevas (intravenoosselt).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Tableti südamik

Eelgeelistatud tärklis

Hüdroksüpropüültselluloos

Butüülhüdroksütolueen

Naatriumtärklisglükolaat

Magneesiumstearaat

Polüvinüülalkohol

Kate

Titaandioksiid

Talk

Polüetüleenglükool

Letsitiin (sojast)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Induktsioonkuumutusega pitseeritud 30 ml HDPE-pudelid lapsekindla polüpropüleenkorgiga; ühes pudelis on 20 õhukese polümeerikattega tabletti.

Induktsioonkuumutusega pitseeritud 60 ml HDPE-pudelid lapsekindla polüpropüleenkorgiga; ühes pudelis on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

100 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alu/alu-materjalist perforeeritud üksikannustega blistrites (10 õhukese polümeerikattega tabletti ühes lehes, 10 lehte pakendis).

20 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti alu/alu-materjalist perforeeritud üksikannustega blistrites (10 õhukese polümeerikattega tabletti ühes lehes, 2 lehte pakendis).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/733/001-004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

05/12/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel