Clopidogrel Apotex
Artikli sisukord
Clopidogrel Apotex
Selles selgitatakse, kuidas inimravimite komitee hindas ravimit ja otsustas toetada müügiloa andmist; samuti esitatakse komitee soovitused, kuidas ravimit kasutada.
Clopidogrel Apotex
Kokkuvõte üldsusele
Clopidogrel Apotex
klopidogreel
See on ravimi Clopidogrel Apotex Euroopa avaliku hindamisaruande kokkuvõte. Selles selgitatakse, kuidas inimravimite komitee hindas ravimit ja otsustas toetada müügiloa andmist; samuti esitatakse komitee soovitused, kuidas ravimit kasutada.
Mis on Clopidogrel Apotex?
Clopidogrel Apotex on ravim, mis sisaldab toimeainena klopidogreeli. Seda turustatakse tablettidena (75 mg).
Clopidogrel Apotex on geneeriline ravim. See tähendab, et Clopidogrel Apotex on sarnane võrdlusravimiga Plavix, millel juba on Euroopa Liidus müügiluba. Lisateave geneeriliste ravimite kohta on teabedokumendis siin.
Milleks Clopidogrel Apotexi kasutatakse?
Ravimit Clopidogrel Apotex kasutatakse trombidest (soonesisestest verehüüvetest) põhjustatud probleemide ennetamiseks täiskasvanutel, kellel on:
hiljuti olnud südameinfarkt; Clopidogrel Apotexi manustamist tohib alustada mõne kuni 35 päeva jooksul pärast infarkti;
hiljuti olnud isheemiline insult (aju teatud osa verevarustushäiretest tingitud insult); Clopidogrel Apotexi manustamist tohib alustada 7 päeva kuni 6 kuu jooksul pärast insulti;
perifeersete arterite haigus (arteriverevoolu probleemid);
ägedaks koronaarsündroomiks nimetatav haigusseisund. Sel juhul tuleb Clopidogrel Apotexi manustada koos aspiriiniga (samuti antikoagulant). Äge koronaarsündroom on südamehaiguste rühm, kuhu kuuluvad südameinfarkt ja ebastabiilne stenokardia (rinnaangiin, teatud tugev
1 Varasem nimetus Clopidogrel Mylan Pharma.
rindkerevalu). Ägeda koronaarsündroomi patsientidele võib olla paigaldatud stent (ahenenud arterit avardav väike toru);
kodade virvendus (südamekodade korrapäratu kiire kokkutõmbumine), mille korral tuleb ravimit manustada koos aspiriiniga. Ravimit kasutatakse patsientidel, kellel on vähemalt üks vaskulaarhäiretegur, näiteks südameinfarkti või insuldi riskitegur, kes ei saa võtta K-vitamiini antagoniste (vere hüübimist pärssivad ravimid) ja kellel on väiksem verejooksu risk.
Clopidogrel Apotex on retseptiravim.
Kuidas Clopidogrel Apotexi kasutatakse?
Clopidogrel Apotexi tavaannus on üks 75 mg tablett üks kord ööpäevas. Ägeda koronaarsündroomi korral algab ravi üldiselt küllastusannusega, kus võetakse neli 75 mg tabletti. Seejärel jätkatakse tavalise annusega 75 mg ööpäevas vähemalt 4 nädalat (ST-segmendi elevatsiooniga infarkti korral) või kuni 12 kuud (ebastabiilse stenokardia või Q-sakita südameinfarkti korral). Ägeda koronaarsündroomi ja kodade virvenduse korral kasutatakse Clopidogrel Apotexi koos aspiriiniga, mille annus ei tohi ületada 100 mg.
Kuidas Clopidogrel Apotex toimib?
Clopidogrel Apotexi toimeaine klopidogreel on trombotsüütide agregatsiooni (vereliistakute kokkukleepumise) inhibiitor, mis aitab ennetada trombide (soonesiseste verehüüvete) tekkimist. Veri hüübib teatud vererakkude – trombotsüütide (vereliistakute) – agregatsiooni (kokkukleepumise) tõttu. Klopidogreel peatab trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides adenosiindifosfaadi seondumise teatud retseptoriga trombotsüütide pinnal. Nii ei kleepu trombotsüüdid kokku ja väheneb trombide tekke risk, millega ennetatakse järgmist infarkti või insulti.
Kuidas Clopidogrel Apotexi uuriti?
Et Clopidogrel Apotex on geneeriline ravim, piirdusid uuringud katsetega, milles näidati Clopidogrel Apotexi bioekvivalentsust võrdlusravimiga Plavix. Kaks ravimit on bioekvivalentsed, kui mõlemad tekitavad organismis sama toimeainesisalduse.
Milles seisneb Clopidogrel Apotexi kasulikkus ja mis riskid ravimiga kaasnevad?
Et Clopidogrel Apotex on geneeriline ravim ja võrdlusravimiga bioekvivalentne, peetakse tema kasulikkust ja riske samadeks mis võrdlusravimil.
Miks Clopidogrel Apotex heaks kiideti?
Inimravimite komitee järeldas, et vastavalt Euroopa Liidu nõuetele on tõendatud Clopidogrel Apotexi võrdväärne kvaliteet ja bioekvivalentsus ravimiga Plavix. Seetõttu arvas inimravimite komitee, et nagu ka Plavixi korral, ületab ravimi Clopidogrel Apotexi kasulikkus sellega kaasnevad riskid. Komitee soovitas anda ravimi müügiloa.
Muu teave Clopidogrel Apotexi kohta
Euroopa Komisjon andis ravimi Clopidogrel Mylan Pharma müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, 16. oktoobril 2009. Ravimi nimetus muudeti 20. jaanuaril 2010 Clopidogrel Apotexiks.
Kui vajate ravimiga Clopidogrel Apotex toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.
Kokkuvõtte viimane uuendus: 11-2011.
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Clopidogrel Apotex 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besülaadina)
Abiained: iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,6 mg laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosad, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Aterotrombootiliste haigusjuhtude ärahoidmine
Klopidogreel on näidustatud:
• müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud
7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigusega täiskasvanud
patsientidele.
• ägeda koronaarsündroomiga täiskasvanud patsientidele:
o ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega
(ASH), sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse koronaarstent perkutaanse
koronaarse interventsiooni käigus.
o ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi
Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral
Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete
haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel,
kellel on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega
(VKA) ei ole sobiv ja veritsusoht on madal.
Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
• Täiskasvanud ja vanurid
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena.
Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
• ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia
või Q-sakita müokardiinfarkt), alustatakse ravi klopidogreeliga küllastusannusega 300 mg,
seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg
päevas). Kuna ASH suuremad annused suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid
ASH annuseid kui 100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste
põhjal võiks soovitada kuni 12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul
(vt lõik 5.1).
• ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral peab klopidogreeli manustama
75 mg üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga koos
trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama ravi
klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui
võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH
kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel
uuritud (vt lõik 5.1).
Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse päevase
annusena 75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda
kombinatsioonis klopidogreeliga (vt lõik 5.1).
Kui annus jääb vahele:
- ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab
patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;
- ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel
plaanilisel ajal ja ei tohi annust kahekordistada.
• Lapsed
Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).
• Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).
• Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on
kasutamise kogemus piiratud.
Manustamisviis
Suukaudne
Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.
4.3 Vastunäidustused
• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiainete suhtes.
• Raske maksakahjustus.
• Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Veritsemine ja hematoloogilised häired
Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse
ASH, hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite
(MSPVA), sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel
tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul
ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist
suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).
Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane
toime ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).
Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.
Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)
Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.
Hiljutine isheemiline insult
Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.
Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub
klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime
trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi
määramiseks.
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevate
või mõõdukate inhibiitorite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka
lõik 5.2).
Neerukahjustus
Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .
Maksakahjustus
Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).
Abiained
Klopidogreel Apotex sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse,
laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Suukaudsed antikoagulandid: klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei
soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,
manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i
(international normalised ratio) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab
klopidogreeli ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu
hemostaasile.
Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide
puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).
Atsetüülsalitsüülhape (ASH): ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud
trombotsüütide agregatsiooni , küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile
kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda
päevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.
Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab
verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik
4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).
Hepariin: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine
hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne
manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis
suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).
Trombolüütikumid: klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite
ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.
Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste
ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).
MSPVA: tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi
MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2
inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).
Muu kaasuv ravi:
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.
Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevate
või mõõdukate inhibiitorite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin,
fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin,
karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.
Prootonpumba inhibiitorid (PPI):
Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise
vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja
40% võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses
39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune
koostoime klopidogreeliga. Esomeprasoolil on oodata sama koostoimet klopidogreeliga.
Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle
farmakokineetilise (FK)/farmakodünaamilise (FD) kliinilise mõju kohta seoses suuremate
kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või esomeprasooli
samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).
Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses.
Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi
kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus).
Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need
tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.
Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite (välja arvatud tsimetidiin,
mis on CYP2C19 inhibiitor) või antatsiidide koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide
agregatsiooni vastase toimega.
Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist
farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,
nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti
ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali ega östrogeenide manustamine.
Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.
CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja
tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.
Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski
ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajall puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.
Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote
arengu, poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).
Imetamine
Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi Clopidogrel Apotexga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.
Fertiilsus
Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime
ebaoluline.
4.8 Kõrvaltoimed
Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44 000 patsiendil, kes osalesid kliinilistes uuringutes,
kaasa arvatud enam kui 12 000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE
uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata
vanusest, soost ja rassist. CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT ja ACTIVE-A-nimelistes
uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Lisaks kogemusele
kliinilistest uuringutest, on täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.
Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.
CAPRIE uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.
CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist
patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni. Patsientidel kes jätkasid selle viie
operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel pluss ASH
grupis ja 6,3% platseebo pluss ASH grupis.
CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis,
võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne. Sama täheldati lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud
patsientide alagruppides.
COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine
esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.
ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui
platseebo + ASH grupis (6,7% versus 4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti
ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt
seedetraktis (3,5% vs 1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui
platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4% versus 0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude
esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%
platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).
Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas
tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100,
1/1000, 1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on
kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
4.9 Üleannustamine
Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.
Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood:
B01AC-04.
Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne
metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib
valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat
ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide
agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli
lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses
trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav
trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni
võimendumisega vabanenud ADP poolt.
Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit
moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude
ravimite poolt.
Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja
7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus
40% ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt
5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.
Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles
osales üle 88 000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY,a
COMMIT ja ACTIVE-A uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna
koos ASH ja muulaadse standardraviga.
Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli
75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.
Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.
Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH
rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga
1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise
tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja
ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).
Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7
[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis
klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%;
CI: -22,5...11,7 [p=0.639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli
efekt oli üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.
Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.
Äge koronaarsündroom
CURE-uuringusse kaasati 12 562 ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või
isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele
isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T
väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said
klopidogreeli (300 mg küllastusannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot
(N=6303), mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi.
Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka
GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne
hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt verejooksude suhtelist sagedust klopidogreeli ja
platseeborühma vahel.
Esmase tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski
langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus
konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli teostatud perkutaanne transluminaalne
koronaarangioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite
šunteerimine (KAŠ)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise
(CI:8,6 , 33,4), 32%-lise (CI: 12,8 , 46,4), 4%-lise (CI:-26,9 , 26.7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14%-
lise (CI: -31,6 , 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna.
Seega üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud,
kuid verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).
Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus oli seotud trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.
Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),
14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%)
klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga
patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.
Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%
CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati koronaarstent (stent-CURE), et võrreldes platseeboga
näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase kombineeritud
tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või refraktaarne
isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud esile ühtki
erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.
Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beetaadrenoblokaatorid,
AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest
(75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.
ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust
2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja
COMMIT.
CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli
möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli
(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat
kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/päevas), fibrinolüütilise
ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli
infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne
koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane
tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.
Patsiendipopulatsioonis oli ≥65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai
fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%
beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.
Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis
esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke
tõenäosuse vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,.47%; p<0,001), peamiselt infarktiga
seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni
ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.
2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45 852 patsienti, kellel MI kahtlusele
viitavate sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st
ST elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22 961) või platseebot (n=22 891), kombinatsioonis ASH-ga
(162 mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid.
surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, ≥60-aastaseid 58,4% (≥70-aastaseid 26%) ja
fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest.
Klopidogreel vähendas oluliselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja reinfarktist,
insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis
tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul,
sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.
Südamekodade virvendus
ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade
virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.
Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli
näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati
patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.
ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui
ravi klopidogreeli ja ASH-ga.
ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga
uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH
(N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.
ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või
vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest
riskifaktoritest: vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi
või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav
hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) või embol suures vereringes
väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese
väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine
CHADS2 skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).
Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev
intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 109/l); klopidogreeli
või suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.
Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi
VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja
ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus
patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.
41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli
vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,
54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.
Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes
või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas
ja 924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4%
kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis
296 patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas
(suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).
Lapsed
Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines
tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja
imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks
inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 μMADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli
võrreldav klopidogreeli 75 mg/kg täiskasvanutel.
Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud
tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse
vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg
(n=467) või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine
aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu
88% patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne
tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseebo rühmas)
(vt lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud
juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebo rühmas oli kõige sagedamini
täheldatud kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud.
Selle uuringu ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli
esimesest eluaastast kuni 18 kuuni, oli šunt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud
ohutusega seotud uusi nähte.
CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli
klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)
metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses
75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit
pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest
uriiniga.
Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt
inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu
laias kontsentratsioonivahemikus.
Metabolism
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450
tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-oksoklopidogreeliks.
Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne
metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti
ja pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.
Aktiivse metaboliidi Cmax on pärast 300 mg küllastusannuse manustamist 2 korda kõrgem kui pärast
75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. Cmax saavutatakse ligikaudu 30...60 minutit
pärast manustamist.
Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist
suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva metaboliidi
eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.
Farmakogeneetika
CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.
Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo
trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele. CYP2C19*1
alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid on
mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%) ja asiaatidest (99%) on puudulik metabolism
seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on
CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt määratletud
mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide
publitseeritud esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On
olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.
Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19
metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide
ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas
ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni.
Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses
saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku
metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes
ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide
ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 μm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37%
(5. Päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5. Päev) ning
vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5. Päev). Pärast manustamist annuses
600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem
kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis
oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja
samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg.
Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga
uuringutes kindlaks tehtud.
Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi
kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga
isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine (5 μm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes
ulatusliku metabolismiga isikutega.
CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes
randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et
hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas
genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;
TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.
TRITON-TIMI 38 ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud patsiendigrupis,
mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame-veresoonkonna
haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui ulatusliku
metabolismiga isikutel.
CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse
tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.
CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud
haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.
Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates
puuduliku metabolismi korral.
Eripopulatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.
Neerukahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele
(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane
sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline
talutavus hea kõigil patsientidel.
Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega
patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel
uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.
Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik
metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).
Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi
kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.
Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit,
maoerosioonid ja/või oksendamine).
Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg päevas).
Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.
Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Sisu:
Hüdroksüpropüültselluloos (E463)
Mannitool (E421)
Krospovidoon (A-tüüp)
Tsitrushappe monohüdraat
Makrogool 6000
Mikrokristalne tselluloos
Steariinhape
Talk
Kate
Õhuke polümeerikate:
Hüpromelloos (E464)
Laktoosmonohüdraat
Triatsetiin (E1518)
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Valged PVC/PE/PVDC-alumiiniumkile või PA/ALL/PVC-alumiiniumkile blistrid.
Pakendid, mis sisaldavad 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erinõuded hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
Apotex Europe BV
Darwinweg 20
2333 CR, Leiden
Holland
8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/09/568/001-001 7 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-002 14 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-003 28 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-004 30 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-005 50 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-006 56 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-007 84 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-008 90 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-009 100 õhukese polümeerikattega tabletti PVC/PE/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-010 7 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-011 14 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-012 28 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-013 30 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-014 50 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-015 56 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-016 84 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-017 90 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
EU/1/09/568/001-018 100 õhukese polümeerikattega tabletti PA/ALL/PVDC/alumiiniumist blistris ja karbis
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
16.10.2009
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel
LISA II
A. TOOTMISLOA HOIDJAD, KES VASTUTAVAD RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST
B. MÜÜGILOA TINGIMUSED
A. TOOTMISLOA HOIDJAD, KES VASTUTAVAD RAVIMIPARTII VABASTAMISE EEST
Ravimipartii vabastamise eest vastutavate tootjate nimi ja aadress
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Kreeka
Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes
Rodopi Prefecture, Block No 5
Rodopi 69300
Kreeka
Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest
vastutava tootja nimi ja aadress.
B. MÜÜGILOA TINGIMUSED
• MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA - PIIRANGUD
Retseptiravim.
• TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST
Ei ole kohaldatav.
• MUUD TINGIMUSED
Ohutusseire süsteem
Müügiloa hoidja peab tagama ohutusseire süsteemi olemasolu ja funktsioneerimise enne ja toote
turule toomise järgselt vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.1.
Riskijuhtimiskava
Ei ole kohaldatav.
Taotlus tugineb võrdlusravimile, mille suhtes ei ole tuvastatud riskivähendusmeetmeid nõudvaid
ohutusprobleeme.
Perioodilised ajakohastatavad ohutusaruanded
Perioodiliste ajakohastatavate ohutusaruannete esitamise ajakava peab järgima võrdlusravimi
perioodiliste ajakohastatavate ohutusaruannete ajakava.
LISA III
PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT
A. PAKENDI MÄRGISTUS
VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED
Blistrikarp 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletiga
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Clopidogrel Apotex 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
klopidogreel
2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besülaadina)
3. ABIAINED
Sisaldab ka laktoosi. Täiendav info vt infoleht.
4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS
7 õhukese polümeerikattega tabletti
14 õhukese polümeerikattega tabletti
28 õhukese polümeerikattega tabletti
30 õhukese polümeerikattega tabletti
50 õhukese polümeerikattega tabletti
56 õhukese polümeerikattega tabletti
84 õhukese polümeerikattega tabletti
90 õhukese polümeerikattega tabletti
100 õhukese polümeerikattega tabletti
5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE
Suukaudne
Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte
6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA KÄTTESAAMATUS KOHAS
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)
8. KÕLBLIKKUSAEG
EXP
9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED
10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS (VAJADUSEL), VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE
11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS
Apotex Europe BV
Darwinweg 20
2333 CR, Leiden
Holland
12. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)
EU/1/09/568/001-018
13. PARTII NUMBER
Lot
14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED
Retseptiravim.
15. KASUTUSJUHEND
16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)
Clopidogrel Apotex 75 mg
MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL
BLISTERPAKEND sisaldab 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 või 100 õhukese polümeerikattega
tabletti
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Clopidogrel Apotex 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
klopidogreel
2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI
Apotex Europe BV
3. KÕLBLIKKUSAEG
EXP
4. PARTII NUMBER
Lot
5. MUU
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Clopidogrel Apotex 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Klopidogreel
Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage palun nõu arsti või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik isegi kui haigussümptomid on sarnased.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Clopidogrel Apotex ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Clopidogrel Apotex’i võtmist
3. Kuidas Clopidogrel Apotex’i võtta
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5 Kuidas Clopidogrel Apotext säilitada
6. Lisainfo
1. MIS RAVIM ON CLOPIDOGREL APOTEX JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Clopidogrel Apotex kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite rühma. Trombotsüüdid
on väga väikesed vere vormelemendid, mis vere hüübimisel kleepuvad kokku. Vältides sellist
kokkukleepumist, vähendavad antiagregandid verehüüvete moodustumise võimalust (seda protsessi
nimetatakse tromboosiks).
Clopidogrel Apotex’i võetakse verehüüvete (trombide) vältimiseks, mis tekivad kõvastunud
veresoontes (arterites). Seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia aterotrombootiliste
kahjustusteni (nagu insult, südameatakk või surm).
Teile on määratud Clopidogrel Apotex, aitamaks ära hoida verehüübeid ja vähendamaks selliste
raskete kahjustuste tekkeriski, sest:
- teil on arterite seinte jäigastumine (tuntud kui ateroskleroos) ja
- teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus, või
- te olete tundnud tõsist valu rindkeres, mida nimetatakse “ebastabiilne stenokardia” või
"südamelihase infarkt" (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud
või kitsenenud arterisse võrktoru taastamaks vajalik verevool. Arst võib teile määrata veel
atsetüülsalitsüülhapet (seda ravimit kasutatakse valuvaigisti, palavikualandajana ning
verehüüvete vältimiseks).
- Teie südamerütm on ebaregulaarne – seisund, mida nimetatakse südamekodade virvenduseks, –
ja te ei saa võtta ravimeid, mida nimetatakse suukaudseteks antikoagulantideks (K-vitamiini
antagonistid) – need hoiavad ära uute verehüüvete tekke ja takistavad olemasolevate hüüvete
suurenemist. Teile peab olema öeldud, et selle seisundi korral on suukaudsed antikoagulandid
tõhusamad kui atsetüülsalitsüülhape või kombineeritud ravi atsetüülsalitsüülhappe ja
Clopidogrel Apotex’iga. Teie arst peab olema teile määranud Clopidogrel Apotex’i koos
atseüülsalitsüülhappega, kui te ei saa võtta suukaudseid antikoagulante ning teil ei ole suure
verejooksu ohtu.
2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE CLOPIDOGREL APOTEX VÕTMIST
Ärge kasutage Clopidogrel Apotext:
• kui olete klopidogreeli või Clopidogrel Apotex mis tahes muu koostisosa suhtes allergiline
(ülitundlik);
• kui teil esineb tervisehäire, millega võib kaasneda verejooks näiteks maohaavandist või
ajusiseselt;
• kui te põete rasket maksahaigust.
Kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige enne
Clopidogrel Apotex’i võtmist arstiga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Clopidogrel Apotex:
Kui teil esineb mõni allpool nimetatud seisund, peate sellest enne Clopidogrel Apotex’i kasutamist
arstile rääkima:
• kui teil esineb verejooksu oht nagu
˗ tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (nagu näiteks maohaavand);
˗ verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus ükskõik millistes
teie keha kudedes, organites või liigestes);
˗ hiljuti olnud raske vigastus;
˗ hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon);
˗ plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon) lähema seistme päeva jooksul;
• kui teil on olnud aju arteri tromb (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul
• kui te põete neeru- või maksahaigust.
Clopidogrel Apotex’i võtmise ajal:
• rääkige oma arstile kui teile on planeeritud kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon).
• rääkige kohe oma arstile kui teil tekib seisund (tuntud kui trombootiline trombotsütopeeniline
purpura või TTP), millega kaasneb palavik ja nahaalused verevalumid, mis võivad avalduda
punaste täppidena, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma, segasus, silmade või naha
kollasus (kollatõbi) (vt lõik 4 „VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED”).
• kui te lõikate endale sisse või vigastate ennast, võib see veritseda tavalisest veidi kauem. See on
seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste sisselõigete või
vigastuste korral, nt sisselõige habeme ajamisel, ei ole tavaliselt muretsemiseks põhjust.
Vaatamata sellele, kui te muretsete oma veritsemise pärast, rääkige kohe oma arstiga (vt lõik 4
„VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED”).
• teie arst võib teostada teile vereanalüüse.
• kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida ei ole nimetatud lõigus 4 „VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED” või te märkate, et ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks, rääkige
sellest oma arstile või apteekrile.
Clopidogrel Apotex ei ole ette nähtud lastele või noorukitele.
Võtmine koos teiste ravimitega:
Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa
arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Teised ravimid võivad mõjutada Clopidogrel Apotex’i kasutamist või vastupidi.
Eriti peate te rääkima oma arstile kui kasutate
- suukaudseid antikoagulante; ravimeid, mida kasutataske verehüübimise vähendamiseks;
- mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, mida tavaliselt kasutatakse lihaste ja/või liigeste
valulike ja/või põletikuliste haiguste korral;
- hepariini või teisi süstitavaid ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist;
- omeprasooli, esomeprasooli või tsimetidiini – ravimeid, millega ravitakse maoärritust;
- flukonasooli, vorikonasooli, tsiprofloksatsiini või klooramfenikooli, ravimeid, mida kasutatakse
bakteriaalse ja seeninfektsioonide raviks;
- fluoksetiini, fluvoksamiini või moklobemiidi, ravimeid, mida kasutatakse depressiooni raviks;
- karbamasepiini või okskarbasepiini,ravimeid, mida kasutatakse epilepsia teatud vormide raviks;
- tiklopidiini, teist trombotsüütide agregatsiooni vastast ravimit.
Kui teil on olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile
määrata koos Clopidogrel Apotex’iga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja
palavikuvastased ravimid. Atsetüülsalitsüülhappe episoodiline kasutamine (vähem kui 1000 mg
mistahes 24-tunnise perioodi jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks
kasutamiseks teistel asjaoludel peab arstiga nõu pidama.
Clopidogrel Apotex võtmine koos toidu ja joogiga
Clopidogrel Apotex’i võib võtta koos toiduga või ilma.
Rasedus ja imetamine
Seda ravimit ei ole soovitatav võtta raseduse ajal.
Kui te olete rase või kahtlustate rasedust, tuleks sellest enne Clopidogrel Apotext ´i võtmise
alustamist arstile või apteekrile teatada. Kui jääte rasedaks Clopidogrel Apotext ´i kasutamise ajal,
konsulteerige viivitamatult arstiga, kuna klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav.
Te ei tohi imetada, kui te võtate seda ravimit.
Rääkige oma arstile enne ravimi võtmist, kui te imetate või plaanite imetada.
Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine:
Clopidogrel Apotex ei tohiks avaldada mõju teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.
Oluline teave mõnede Clopidogrel Apotex koostisainete kohta:
Clopidogrel Apotex sisaldab laktoosi. Kui teie arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid (nt
laktoos), peate enne ravimi võtmist konsulteerima oma arstiga.
3. KUIDAS CLOPIDOGREL APOTEX’i VÕTTA
Võtke Clopidogrel Apotext alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel,
pidage nõu arsti või apteekriga.
Teie arst võib määrata teile ravi alustamiseks 300 mg Clopidogrel Apotex’i (neli 75 mg tabletti) kui
teil on olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südamelihaseinfarkt). Seejärel on
tavaline annus üks 75 mg Clopidogrel Apotex’i tablett päevas suukaudselt koos toiduga või ilma ja iga
päev samal kellaajal.
Clopidogrel Apotex’i tuleb kasutada nii kaua, kui arst teile seda välja kirjutab.
Kui te võtate Clopidogrel Apotext rohkem kui ette nähtud:
Teatage sellest arstile või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda seoses verejooksu
tekkimise suurenenud riskiga.
Kui te unustate Clopidogrel Apotext võtta:
Kui Te unustate Clopidogrel Apotex annuse võtmata, kuid see meenub teile lähema 12 tunni jooksul,
võtke tablett kohe sisse ning järgmine annus võtke seejärel tavapärasel ajal.
Kui unustate tableti võtmata rohkem kui 12 tunni jooksul, võtke lihtsalt järgmine ühekordne annus
tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset annust vahelejäänud annuse tasategemiseks.
Kui te lõpetate Clopidogrel Apotexi võtmise
Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda öelnud. Enne ravi lõpetamist pidage nõu oma arstiga või
apteekriga.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Clopidogrel Apotex põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.
Alljärgnevalt loetletud võimalike kõrvaltoimete esinemissagedus on määratletud järgneva kokkuleppe
alusel:
väga sage (tekib rohkem kui 1 kasutajal 10-st),
sage (tekib 1 kuni 10 kasutajal 100-st),
aeg-ajalt (tekib 1 kuni 10 kasutajal 1000-st),
harv (tekib 1 kuni 10 kasutajal 10 000-st),
väga harv (tekib vähem kui 1 kasutajal 10 000-st),
teadamata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib:
- palavik, infektsioonhaiguse nähud või äärmine väsimus. Need võivad olla põhjustatud teatud
vereliblede arvu vähenemisest.
- maksahäirete nähud nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi) ilma või koos nahaaluse
veritsusega, mis ilmneb punaste täppidena nahal, ja/või segasus (vt lõik 2 „Eriline ettevaatus on
vajalik ravimiga Clopidogrel Apotex”);
- suulimaskesta turse või nahahäired nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla
allergilise reaktsiooni nähud.
Kõige sagedamini täheldatud kõrvalnäht Clopidogrel Apotex’i kasutamisel on verejooks.
Sellised verejooksud nagu mao- või sooleverejooks, nahaalune verevalum, hematoom (ebatavaline
verejooks või nahaalune verevalum), ninaverejooks, veri uriinis. Harva on täheldatud verejookse
silmade, koljusisestest, kopsude või liigeste veresoontest.
Kui märkate Clopidogrel Apotex’i võtmise ajal veritsusaja pikenemist
Kui te endale sisse lõikate või end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta pisut rohkem aega kui
tavaliselt. See on seotud teie ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja
vigastuste korral, näiteks sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui
teil siiski on küsimusi veritsemise kohta, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt lõik 2 „Eriline
ettevaatus on vajalik Clopidogrel Apotexga”).
Teised kõrvaltoimed, mida on täheldatud Clopidogrel Apotex’i kasutamisel:
Sagedad kõrvaltoimed: kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired või kõrvetised.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed: peavalu, maohaavand, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigne
gaas maos või sooles, lööve, sügelus, uimasus, surisemistunne ja tuimus.
Harva esinev kõrvaltoime: peapööritus.
Väga harva esinevad kõrvaltoimed: kollatõbi, raske kõhuvalu koos seljavaluga või ilma, palavik,
hingamisraskused, vahel kaasneva köhaga, generaliseerunud allergilised reaktsioonid, suulimaskesta
turse, villid nahal, allergia nahal, suupõletik (stomatiit), vererõhu langus, segasus, hallutsinatsioonid,
liigesvalu, lihasvalu, maitsetundlikkuse muutused.
Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5. KUIDAS CLOPIDOGREL APOTEXt SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Clopidogrel Apotext pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blisteril.
Seda ravimpreparaati ei pea säilitama eritingimustes.
Ärge kasutage Clopidogrel Apotext, kui märkate mistahes silmaga nähtavat riknemise tunnust.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma
apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta
keskkonda.
6. LISAINFO
Mida Clopidogrel Apotex sisaldab:
Toimeaine on klopidogreel. Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besülaadina).
Teised koostisained:
tableti sisu: hüdroksüpropüültselluloos (E463), mannitool (E421), krospovidoon (A-tüüp),
tsitrushappe monohüdraat, mikrokristalne tselluloos, makrogool 6000, steariinhape, talk
˗ tableti kate: laktoosmonohüdraat (piimasuhkur), hüpromelloos (E464), triatsetiin
(E1518), punane raudoksiid (E172), titaandioksiid (E171).
Kuidas Clopidogrel Apotex välja näeb ja pakendi sisu
Clopidogrel Apotex 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid on roosad, ümmargused ja
kaksikkumerad.
Neid turustatakse PVC/PE/PVDC-alumiiniumblistrites või PA/ALL/PVC–alumiiniumblistrites,
pakendatult pappkarpidesse, mis sisaldavad 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 või 100 õhukese
polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja:
Müügiloa hoidja:
Apotex Europe BV
Darwinweg 20
2333 CR, Leiden
Holland
Tootja:
Pharmathen S.A.,
6 Dervenakion
15351 Pallini Attiki
Kreeka
Pharmathen International S.A
Industrial Park Sapes
Rodopi Prefecture, Block No 5
Rodopi 69300
Kreeka
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole
Müügiloa nr Euroopa Liidus Nimi Tugevus Ravimvorm Manustamistee Pakendi iseloomustus Pakendi suurus
EU/1/09/568/001 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 7 tabletti
EU/1/09/568/002 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 14 tabletti
EU/1/09/568/003 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 28 tabletti
EU/1/09/568/004 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 30 tabletti
EU/1/09/568/005 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 50 tabletti
EU/1/09/568/006 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 56 tabletti
EU/1/09/568/007 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 84 tabletti
EU/1/09/568/008 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 90 tabletti
EU/1/09/568/009 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (PVC/PE/PVDC/alu) 100 tabletti
EU/1/09/568/010 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 7 tabletti
EU/1/09/568/011 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 14 tabletti
EU/1/09/568/012 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 28 tabletti
EU/1/09/568/013 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 30 tabletti
EU/1/09/568/014 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 50 tabletti
EU/1/09/568/015 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 56 tabletti
EU/1/09/568/016 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 84 tabletti
EU/1/09/568/017 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 90 tabletti
EU/1/09/568/018 Clopidogrel Apotex 75 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne blister (alu/alu) 100 tabletti