Combivir

 

 

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Combivir 150 mg/300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg lamivudiini ja 300 mg zidovudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valged või tuhmvalged kapslikujulised õhukese polümeerikattega poolitusjoonega tabletid, mille mõlemale küljele on pressitud “GXFC3“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Retroviiruste vastane kombineeritud ravi HIV-infektsiooni korral (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Combivir’i võib manustada koos toiduga või ilma.

Et tagada kogu annuse manustamine, tuleb tablett (tabletid) ideaaljuhul neelata ilma purustamata. Patsientide puhul, kes ei ole võimelised tablette neelama, võib need purustada ja lisada väikesele kogusele pooltahkele toidule või vedelikule ning kohe sisse võtta (vt lõik 5.2).

Täiskasvanud ja noorukid kehakaaluga vähemalt 30 kg: Combivir’i soovitatavaks annuseks on üks tablett 2 korda päevas.

Lapsed kehakaaluga 21...30 kg: Combivir’i soovitatav suukaudne annus on pool tabletti hommikul ja üks terve tablett õhtul.

Lapsed kehakaaluga 14...21 kg: Combivir’i soovitatav suukaudne annus on pool tabletti kaks korda ööpäevas.

Annustamisskeem 14...30 kg kaaluvatele lastele põhineb peamiselt farmakokineetilisel modelleerimisel, mida toetavad andmed kliinilistest uuringutest, kus kasutati eraldi lamivudiini ja zidovudiini. Tekkida võib zidovudiini üleekspositsioon, mistõttu tuleb neid patsiente hoolikalt jälgida. Kui 21...30 kg kaaluvatel patsientidel ilmnevad seedetrakti talumatuse nähud, võib taluvuse parandamiseks kasutada alternatiivset annustamisskeemi (pool tabletti kolm korda päevas).

Combivir’i tablette ei tohi kasutada lastel kehakaaluga alla 14 kg, kuna annust ei saa täpselt kohandada lapse kehakaalu järgi. Nendel patsientidel tuleb lamivudiini ja zidovudiini kasutada eraldi preparaatidena vastavalt nende annustamissoovitustele. Nende patsientide ja samuti patsientide jaoks, kes ei ole võimelised tablette neelama, on olemas nii lamivudiini kui zidovudiini suukaudne lahus.

Kui vajalik on ravi lõpetamine ühega Combivir’i toimeainetest või annuse vähendamine, on saadaval 3

lamivudiini ja zidovudiini eraldi preparaadid tablettide/kapslite ja suukaudse lahusena.

Neerukahjustus: Neerukahjustusega patsientidel on lamivudiini ja zidovudiini kontsentratsioon suurenenud kliirensi vähenemise tõttu. Annuse korrigeerimine on vajalik neerupuudulikkusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on ≤50ml/min. Soovitatakse üle minna lamivudiini ja zidovudiini eraldi preparaatide manustamisele. Arstid peaksid tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Maksakahjustus: Tsirroosiga patsientidelt saadud vähesed andmed näitavad, et maksakahjustusega patsientidel võib zidovudiin vähenenud glükuroniseerimise tõttu kuhjuda. Mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidelt saadud andmed näitavad, et maksafunktsiooni häired ei mõjuta oluliselt lamivudiini farmakokineetikat. Kuna vajalik võib olla zidovudiini annuse korrigeerimine, soovitatakse raske maksakahjustusega patsientidel asendada kombineeritud preparaat lamivudiini ja zidovudiini eraldi manustamisega. Arstid peaksid tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Annuse kohandamine hematoloogiliste kõrvaltoimetega patsientidel: Zidovudiini annust tuleb korrigeerida, kui hemoglobiinisisaldus langeb alla 9 g/dl (5,59 mmol/l) või neutrofiile on vähem kui 1,0 x 109/l (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kuna Combivir’i annuse korrigeerimine ei ole võimalik, siis tuleb zidovudiini ja lamivudiini manustada eraldi preparaatidena. Arstid peaksid tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Eakad patsiendid: Andmed puuduvad. Neerufunktsiooni languse ja hematoloogiliste näitajate muutuse tõttu tuleb nende patsientide ravimisel olla tähelepanelik.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Patsientidel, kelle on madal neutrofiilide arv (<0,75 x 109/l) või hemoglobiini kontsentratsioon (<7,5 g/dl või 4,65 mmol/l), on zidovudiin, ning seetõttu ka Combivir, vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Selles osas on toodud hoiatused ja ettevaatusabinõud nii lamivudiini kui zidovudiini kohta. Kombineeritud preparaadi Combivir puhul täiendavaid ettevaatusabinõusid ja hoiatusi pole.

Kui tekib vajadus Combivir’i annuse korrigeerimiseks, soovitatakse lamivudiini ja zidovudiini manustada eraldi preparaatidena (vt lõik 4.2). Sellistel juhtudel peaks arst tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Vältida tuleb stavudiini kasutamist koos zidovudiiniga (vt lõik 4.5).

Oportunistlikud infektsioonid: Combivir-ravi või mistahes muu retroviiruste vastase ravi ajal esineb jätkuvalt võimalus oportunistlike infektsioonide ja muude HIV-infektsiooni tüsistuste tekkeks. Seetõttu peavad patsiendid ravi ajal olema HIV-infektsiooni ravi kogemusega arsti rangel jälgimisel.

HIV levik: Patsiente peab hoiatama, et retroviiruste vastane ravi (sh Combivir-ravi) ei hoia ära HIV-viiruse levikut sugulisel teel või vere kaudu, ning tuleb tarvitada vastavaid ettevaatusabinõusid.

Hematoloogilised kõrvaltoimed: Zidovudiinravi saavatel patsientidel on tõenäoline aneemia, neutropeenia ja leukopeenia (tavaliselt neutropeeniale järgnevalt) esinemine. Need kõrvaltoimed esinesid sagedamini zidovudiini suurte annuste (1200...1500 mg ööpäevas) kasutamisel, samuti patsientidel, kellel oli enne ravi väike luuüdi reserv, eriti kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral. Seetõttu tuleb Combivir-ravi ajal hoolikalt jälgida verenäitajaid (vt lõik 4.3). Hematoloogilised kõrvaltoimed ilmnevad tavaliselt alles pärast 4- kuni 6-nädalast ravi. HIV-infektsiooni väljendunud sümptomitega patsientidel on soovitav esimese 3 kuu jooksul teha vereanalüüse iga 2 nädala järel ning 4

seejärel kord kuus.

HIV-infektsiooni varases staadiumis esinevad hematoloogilised kõrvaltoimed harva. Patsiendi üldseisundist lähtuvalt võib vereanalüüse teha harvem, näiteks 1…3 kuu järel. Zidovudiini annuse täiendav korrigeerimine on vajalik juhul, kui Combivir-ravi ajal tekib raske aneemia või luuüdi supressioon, või ka eelnevalt langenud luuüdi funktsiooniga patsientidel, nt hemoglobiiniväärtus <9 g/dl (5,59 mmol/l) või neutrofiilide arv <1,0 x 109/l (vt lõik 4.2). Kuna Combivir’i annust ei ole võimalik korrigeerida, tuleb kasutada zidovudiini ja lamivudiini eraldi. Arstid peaksid tutvuma mõlema preparaadi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Pankreatiit: Lamivudiini ja zidovudiiniga ravitud patsientidel on harva tekkinud pankreatiit. Ei ole täit selgust, kas põhjuseks on olnud kasutatud ravimid või ravitav HIV-infektsioon. Combivir-ravi tuleb katkestada kohe, kui ilmnevad pankreatiidile omased kliinilised sümptomid või laboratoorsed näitajad.

Laktatsidoos: Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi teket, millega tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia. Varajasteks sümptomiteks (sümptomaatiline hüperlaktateemia) on healoomulised seedetrakti sümptomid (iiveldus, oksendamine ja kõhuvalu), mittespetsiifiline halb enesetunne, isutus, kaalulangus, hingamisteede sümptomid (kiire ja/või sügav hingamine) või neuroloogilised sümptomid (sh motoorne nõrkus).

Laktatsidoos lõpeb sageli surmaga ja võib olla seotud pankreatiidi, maksa- või neerupuudulikkusega.

Laktatsidoos tekkis üldjuhul pärast mõnd kuud või mitmeid kuid kestnud ravi.

Ravi nukleosiidi analoogidega tuleb lõpetada, kui tekib sümptomaatiline hüperlaktateemia ja metaboolne/laktatsidoos, progresseeruv hepatomegaalia või maksa aminotransferaaside aktiivsuse kiire suurenemine.

Nukleosiidi analoogide manustamisel peab olema ettevaatlik kõigi patsientide (eriti ülekaaluliste naiste) puhul, kellel esinevad hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse või maksasteatoosi teadaolevad riskifaktorid (sh teatud ravimid ja alkohol). Spetsiaalse riskigrupi moodustavad patsiendid, kellel esineb samaaegselt C-hepatiidiviiruse infektsioon ning kes saavad ravi alfa-interferooni ja ribaviriiniga.

Riskigrupi patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: In vivo ja in vitro on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia), metaboolsed häired (hüperlakteemia, hüperlipaseemia). Need muutused on sageli mööduvad. Kirjeldatud on ka hilise tekkega närvisüsteemi häireid (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Kõikidele lastele, kes puutuvad nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega kokku in utero (isegi HIV-negatiivsed lapsed), tuleb teha kliinilised ja laboratoorsed uuringud ning vastavate sümptomite ilmnemisel uurida neid igakülgselt võimaliku mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes. Need leiud ei mõjuta rahvuslikke retroviirusevastase ravi kasutamise soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV ülekannet.

Lipodüstroofia: Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega nagu kõrgem vanus ja ravimiga seotud teguritega nagu retroviiruste vastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasvkoe ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhu seerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).5

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia (varem tuntud kui Pneumocystis carinii pneumoonia). Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Maksahaigus: Kui lamivudiini kasutatakse samaaegselt HIV ja HBV raviks, saab lisainformatsiooni lamivudiini kasutamise kohta B-hepatiidi ravis Zeffix’i ravimi omaduste kokkuvõttest.

Zidovudiini ohutus ja efektiivsus raskete kaasnevate maksahaigustega patsientidel ei ole tõestatud.

Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, keda ravitakse retroviiruste vastase kombinatsioonraviga, on kõrgenenud risk maksaga seotud raskete ja potentsiaalselt letaalsete kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- ja C-hepatiidi viirusevastase ravi korral juhinduge palun ka vastavast tooteinformatsioonist nende ravimpreparaatide kohta.

Kui ravi Combivir’iga katkestatakse B-hepatiidi viirusega nakatunud patsientidel, soovitatakse perioodiliselt jälgida nii maksafunktsiooni teste kui HBV replikatsiooni markereid 4 kuu jooksul, sest lamivudiinravi ärajätmine võib kutsuda esile hepatiidi ägenemise.

Varasema maksatalitlushäirega, sealhulgas ka kroonilise aktiivse hepatiidiga patsientidel esineb retroviiruste vastase kombinatsioonravi ajal sagedamini kõrvalekaldeid maksafunktsioonides ja neid patsiente tuleks jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui neil patsientidel esinevad maksahaiguse süvenemise nähud, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

C-hepatiidi koinfektsiooniga patsiendid: Ribaviriini samaaegne kasutamine koos zidovudiiniga ei ole soovitatav aneemia suurenenud tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Combivir’i ei tohi kasutada koos ühegi teise lamivudiini või emtritsitabiini sisaldava ravimpreparaadiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna Combivir sisaldab lamivudiini ja zidovudiini, võivad ravimi kasutamisel tekkida mõlema toimeainega seotud koostoimed. Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini vahel ei esine kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Zidovudiin metaboliseerub peamiselt UGT ensüümide vahendusel; UGT ensüümide indutseerijate või inhibiitoritega koosmanustamisel võib muutuda zidovudiini ekspositsioon. Lamivudiin eritub neerude kaudu. Lamivudiini aktiivset renaalset sekretsiooni vahendavad orgaanilised katioontransportsüsteemid (OCTd); lamivudiini manustamisel koos OCT inhibiitorite või nefrotoksiliste ravimitega võib suureneda lamivudiini ekspositsioon.

Lamivudiin ja zidovudiin ei metaboliseeru olulisel määral tsütokroom P450 ensüümide (nt CYP 3A4, CYP 2C9 või CYP 2D6) vahendusel, samuti ei inhibeeri ega indutseeri nad seda ensüümsüsteemi. Seetõttu esineb väike tõenäosus koostoimete tekkeks retroviirusevastaste proteaasi inhibiitorite, mitte-nukleosiidide ja teiste ravimitega, mis metaboliseeruvad põhiliste P450 ensüümide kaudu.6

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel. Järgnev loetelu ei ole ammendav, kuid iseloomustab uuritud ravimrühmi. Toimeained ravimrühmade järgi	Koostoime Geomeetriline keskmine muutus (%) (võimalik mehhanism)		Soovitus seoses koosmanustamisega
RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID
Didanosiin/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Annuse muutmine ei ole vajalik.
Didanosiin/zidovudiin		Koostoimeid ei ole uuritud.
Stavudiin/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Kombineeritud kasutamist ei soovitata.
Stavudiin/zidovudiin		HIV-vastase toime in vitro antagonism stavudiini ja zidovudiini vahel võib viia mõlema ravimi toime vähenemiseni.
INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID
Atovakvoon/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Kuna andmeid on vaid piiratud hulgal, on kliiniline tähtsus teadmata.
Atovakvoon/zidovudiin (750 mg kaks korda päevas koos toiduga/200 mg kolm korda päevas)		Zidovudiini AUC ↑33% Atovakvooni AUC ↔
Klaritromütsiin/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Combivir’i ja klaritromütsiini peab manustama eraldi vähemalt 2-tunnise vahega.
Klaritromütsiin/zidovudiin (500 mg kaks korda päevas/100 mg iga 4 tunni järel)		Zidovudiini AUC ↓12%
Trimetoprim/sulfametoksasool (kotrimoksasool)/lamivudiin (160 mg/800 mg üks kord päevas 5 päeva jooksul/300 mg ühekordse annusena)	Lamivudiin: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametoksasool: AUC ↔ (orgaanilise katioontransportsüsteemi inhibeerimine)		Combivir’i annust ei ole vaja muuta, välja arvatud juhul, kui patsiendil on neerukahjustus (vt lõik 4.2). Kui vajalik on samaaegne manustamine koos kotrimoksasooliga, tuleb patsiente kliiniliselt jälgida. Trimetoprimi/sulfametoksasooli suurte annuste kasutamist Pneumocystis jirovecii pneumoonia ja toksoplasmoosi raviks ei ole uuritud ja sellest tuleb hoiduda.
Trimetoprim/sulfametoksasool (kotrimoksasool)/zidovudiin		Koostoimeid ei ole uuritud.
SEENTEVASTASED RAVIMID
Flukonasool/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Kuna andmeid on vaid piiratud hulgal, on kliiniline tähtsus teadmata. Jälgida zidovudiini toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.8).
Flukonasool/zidovudiin (400 mg üks kord päevas/200 mg kolm korda päevas)		Zidovudiini AUC ↑74% (UGT inhibeerimine)
ANTIMÜKOBAKTERIAALSED RAVIMID
Rifampitsiin/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Andmeid ei ole piisaval hulgal, et soovitada annuse kohandamist.
Rifampitsiin/zidovudiin (600 mg üks kord päevas/200 mg kolm korda päevas)		Zidovudiini AUC ↓48% (UGT indutseerimine)

 

ANTIKONVULSANDID
Fenobarbitaal/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Andmeid ei ole piisaval hulgal, et soovitada annuse kohandamist.
Fenobarbitaal/zidovudiin		Koostoimeid ei ole uuritud. UGT indutseerimise tõttu võib vähesel määral väheneda zidovudiini plasmakontsentratsioon.
Fenütoiin/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Jälgida fenütoiinisisaldust.
Fenütoiin/zidovudiin		Fenütoiini AUC ↑↓
Valproehape/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Kuna andmeid on vaid piiratud hulgal, on kliiniline tähtsus teadmata. Jälgida zidovudiini toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.8).
Valproehape/zidovudiin (250 mg või 500 mg kolm korda päevas/100 mg kolm korda päevas )		Zidovudini AUC ↑80% (UGT inhibeerimine)
ANTIHISTAMIINIKUMID (HISTAMIINI H1-RETSEPTORITE BLOKAATORID)
Ranitidiin/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulised koostoimed ei ole tõenäolised. Ranitidiin eritub ainult osaliselt renaalse orgaanilise katioontransportsüsteemi kaudu.		Annuse muutmine ei ole vajalik.
Ranitidiin/zidovudiin		Koostoimeid ei ole uuritud
Tsimetidiin/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud. Kliiniliselt olulised koostoimed ei ole tõenäolised. Tsimetidiin eritub ainult osaliselt renaalse orgaanilise katioontransportsüsteemi kaudu.		Annuse muutmine ei ole vajalik.
Tsimetidiin/zidovudiin		Koostoimeid ei ole uuritud.
OPIOIDID
Metadoon/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Kuna andmeid on vaid piiratud hulgal, on kliiniline tähtsus teadmata. Jälgida zidovudiini toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.8). Enamikel patsientidel ei ole tõenäoliselt vaja metadooni annust kohandada; vahetevahel võib olla vajalik metadooni annuse uuesti tiitrimine.
Metadoon/zidovudiin (30...90 mg üks kord päevas/200 mg iga 4 tunni järel)		Zidovudiini AUC ↑43% Metadooni AUC ↔
URIKOSUURILISED RAVIMID
Probenetsiid/lamivudiin	Koostoimeid ei ole uuritud.		Kuna andmeid on vaid piiratud hulgal, on kliiniline tähtsus teadmata. Jälgida zidovudiini toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.8).
Probenetsiid/zidovudiin (500 mg neli korda päevas/2mg/kg kolm korda päevas)		Zidovudiini AUC ↑106% (UGT inhibeerimine)

 

Lühendid: ↑ = tõus; ↓=langus; ↔= olulise muutuseta; AUC=kontsentratsioonikõvera alune pindala; Cmax=maksimaalne täheldatud kontsentratsioon; CL/F=oraalne kliirens

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud zidovudiini kasutamisel osana HIV-vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism vajab selgitamist. Aneemia suurenenud tekkeriski tõttu ei ole ribaviriini ja zidovudiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud retroviirusevastases raviskeemis, kui zidovudiin on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on anamneesis teadaolev zidovudiinist tingitud aneemia.

Samaaegne ravi, eriti akuutne ravi potentsiaalselt nefrotoksiliste või müelosupressiivsete ravimitega (nt süsteemne pentamidiin, dapsoon, pürimetamiin, kotrimoksasool, amfoteritsiin, flutsütosiin, gantsükloviir, interferoon, vinkristiin, vinblastiin ja doksorubitsiin) võib samuti suurendada zidovudiini kõrvaltoimete riski. Kui vajalik on samaaegne ravi Combivir’i ja mõne nimetatud ravimiga, tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ja hematoloogilisi näitajaid ning vajadusel vähendada ühe või mitme ravimi annust.

Kliinilistest uuringutest piiratud hulgal saadud andmed ei näita zidovudiini kõrvaltoimete riski olulist suurenemist kotrimoksasooli (vt ülaltoodud informatsiooni lamivudiini ja kotrimoksasooli koostoimete kohta), pentamidiini aerosooli, pürimetamiini ja atsükloviiri profülaktiliste annuste samaaegsel kasutamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Kui retroviirusevastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Zidovudiini manustamine rasedatele koos sellele järgneva vastsündinute raviga on vähendanud HIV ülekandumist emalt lootele. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 3000 raseda andmed lamivudiini/zidovudiini kasutamise kohta esimesel trimestril, kellest üle 2000 kasutasid nii lamivudiini kui zidovudiini) näitab, et lamivudiini või zidovudiini kasutamisel ei esine väärarenguid. Mainitud suure hulga andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Combivir’i toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning ühes loomkatses on näidatud, et zidovudiin on transplatsentaarne kartsinogeen (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid nagu Combivir ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: in vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Rinnaga toitmine. Lamivudiin ja zidovudiin erituvad rinnapiima, kus nende kontsentratsioon on sarnane kontsentratsioonile vereplasmas. On üldine reegel, et HIV ülekande vältimiseks ei soovitata HIV-nakkusega naistel mingil juhul lapsi rinnaga toita.

Fertiilsus: Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei ole zidovudiini ega lamivudiini puhul ilmnenud fertiilsuse häireid. Puuduvad andmed nende ravimite mõju kohta naise fertiilsusele.

Meestel ei avaldanud zidovudiin mõju spermatosoidide arvule, morfoloogiale ega liikuvusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

 

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on kirjeldatud zidovudiini kasutamisel osana HIV-vastasest raviskeemist, kuigi selle täpne mehhanism vajab selgitamist. Aneemia suurenenud tekkeriski tõttu ei ole ribaviriini ja zidovudiini samaaegne kasutamine soovitatav (vt lõik 4.4).

Kaaluda tuleb zidovudiini asendamist kombineeritud retroviirusevastases raviskeemis, kui zidovudiin on juba kasutusele võetud. See on eriti tähtis patsientide puhul, kellel on anamneesis teadaolev zidovudiinist tingitud aneemia.

Samaaegne ravi, eriti akuutne ravi potentsiaalselt nefrotoksiliste või müelosupressiivsete ravimitega (nt süsteemne pentamidiin, dapsoon, pürimetamiin, kotrimoksasool, amfoteritsiin, flutsütosiin, gantsükloviir, interferoon, vinkristiin, vinblastiin ja doksorubitsiin) võib samuti suurendada zidovudiini kõrvaltoimete riski. Kui vajalik on samaaegne ravi Combivir’i ja mõne nimetatud ravimiga, tuleb eriti hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ja hematoloogilisi näitajaid ning vajadusel vähendada ühe või mitme ravimi annust.

Kliinilistest uuringutest piiratud hulgal saadud andmed ei näita zidovudiini kõrvaltoimete riski olulist suurenemist kotrimoksasooli (vt ülaltoodud informatsiooni lamivudiini ja kotrimoksasooli koostoimete kohta), pentamidiini aerosooli, pürimetamiini ja atsükloviiri profülaktiliste annuste samaaegsel kasutamisel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus: Kui retroviirusevastaseid ravimeid otsustatakse kasutada HIV-infektsiooni raviks rasedatel ning seejärel HIV vertikaalse ülekande riski vähendamiseks vastsündinule, tuleb üldreeglina arvesse võtta nii loomkatsetest saadud andmeid kui ka rasedatega saadud kliinilist kogemust. Zidovudiini manustamine rasedatele koos sellele järgneva vastsündinute raviga on vähendanud HIV ülekandumist emalt lootele. Suur hulk rasedate kohta saadud andmeid (rohkem kui 3000 raseda andmed lamivudiini/zidovudiini kasutamise kohta esimesel trimestril, kellest üle 2000 kasutasid nii lamivudiini kui zidovudiini) näitab, et lamivudiini või zidovudiini kasutamisel ei esine väärarenguid. Mainitud suure hulga andmete põhjal ei ole väärarengute teke inimestel tõenäoline.

Combivir’i toimeained võivad pärssida tsellulaarset DNA replikatsiooni ning ühes loomkatses on näidatud, et zidovudiin on transplatsentaarne kartsinogeen (vt lõik 5.3). Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata.

Patsientide puhul, kellel esineb hepatiidi koinfektsioon ja kes saavad lamivudiini sisaldavaid ravimeid nagu Combivir ning seejärel rasestuvad, tuleb arvestada hepatiidi kordumise võimalusega pärast lamivudiini ärajätmist.

Mitokondriaalne düsfunktsioon: in vitro ja in vivo on demonstreeritud, et nukleosiidi ja nukleotiidi analoogid põhjustavad erineva raskusega mitokondrite kahjustust. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel väikelastel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku üsasiseselt ja/või pärast sündi (vt lõik 4.4).

Rinnaga toitmine. Lamivudiin ja zidovudiin erituvad rinnapiima, kus nende kontsentratsioon on sarnane kontsentratsioonile vereplasmas. On üldine reegel, et HIV ülekande vältimiseks ei soovitata HIV-nakkusega naistel mingil juhul lapsi rinnaga toita.

Fertiilsus: Isaste ja emaste rottidega läbi viidud uuringutes ei ole zidovudiini ega lamivudiini puhul ilmnenud fertiilsuse häireid. Puuduvad andmed nende ravimite mõju kohta naise fertiilsusele.

Meestel ei avaldanud zidovudiin mõju spermatosoidide arvule, morfoloogiale ega liikuvusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid on kirjeldatud lamivudiini ja zidovudiini manustamisel nii eraldi kui kombineeritult. Sageli ei ole võimalik eristada, kas kõrvaltoime on põhjustanud üks või teine ravim või ravitav HIV-infektsioon.

Kuna Combivir sisaldab lamivudiini ja zidovudiini, siis võivad kõrvaltoimed oma tüübilt ja raskuselt olla mõlemale omased. Mõlema ravimi koosmanustamisel ei ole toksilisuse suurenemist täheldatud.

Nukleosiidi analoogide kasutamisel on täheldatud laktatsidoosi juhtusid (mis on mõnikord lõppenud surmaga), millega tavaliselt kaasneb steatoosiga kulgev hepatomegaalia (vt lõik 4.4).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine näol ja perifeerias, selle lisandumine kõhusiseselt ja siseelunditel, rindade hüpertroofia ja rasva kogunemine seljale-kaelale.

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lamivudiin:

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt : neutropeenia ja aneemia (mõnikord raskekujulised), trombotsütopeenia.

Väga harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus.

Väga harv: perifeerne neuropaatia (või paresteesia).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: köha, nasaalsümptomid.

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või -krambid, kõhulahtisus.

Harv: pankreatiit, seerumi amülaasisisalduse suurenemine.

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse mööduv suurenemine.

Harv: hepatiit.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: angioödeem.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: liigesvalu, lihashäired.

Harv: rabdomüolüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sageli: väsimus, halb enesetunne, palavik.

Zidovudiin:

Täiskasvanutel ja noorukitel on kõrvaltoimete profiil sarnane. Kõige raskemad kõrvaltoimed on aneemia (mis võib vajada vereülekandeid), neutropeenia ja leukopeenia. Need esinevad sagedamini suurte annuste (1200...1500 mg ööpäevas) manustamisel ja kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral (eriti kui enne ravi on väike luuüdi reserv) ning eriti patsientidel, kellel on CD4 rakkude arv alla 100/mm3 (vt lõik 4.4).

Neutropeenia esinemissagedus on suurem patsientidel, kellel on enne zidovudiini manustamist madal neutrofiilide hulk, hemoglobiini väärtus ja B12-vitamiini plasmakontsentratsioon.

Järgnevalt on organsüsteemide ja absoluutse esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille seos raviga on vähemalt võimalik. Esinemissagedus on esitatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia, neutropeenia ja leukopeenia.

Aeg-ajalt: trombotsütopeenia ja pantsütopeenia (koos luuüdi hüpoplaasiaga).

Harv: ainult erütrotsüütide aplaasia.

Väga harv: aplastiline aneemia.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Harv: laktoatsidoos hüpokseemiata, isutus.

Psühhiaatrilised häired

Harv: ärevus ja depressioon.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu.

Sage: pearinglus.

Harv: unetus, tundehäired, unisus, vaimne loidus, krambid.

Südame häired

Harv: kardiomüopaatia.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: hingeldus.

Harv: köha.

Seedetrakti häired

Väga sage: iiveldus.

Sage : oksendamine, kõhuvalu ja kõhulahtisus.

Aeg-ajalt: kõhupuhitus.

Harv: suulimaskesta pigmentatsioon, maitsetundlikkuse muutused ja düspepsia. Pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Harv: steatoosiga kulgev raske hepatomegaalia.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: lööve ja sügelus.

Harv: küünte ja naha pigmentatsioon, urtikaaria ja higistamine.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia.

Aeg-ajalt: müopaatia.

Neerude ja kuseteede häired

Harv: sagenenud urineerimine.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harv: günekomastia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: halb enesetunne.

Aeg-ajalt: palavik, üldine valusündroom ja asteenia.

Harv: külmavärinad, valu rindkeres ja gripitaoline sündroom.

Nii platseebokontrolliga kui avatud uuringutest saadud andmed näitavad, et iivelduse ja teiste sageli kirjeldatud kõrvaltoimete esinemissagedus väheneb järjest aja jooksul esimesel paaril zidovudiinravi nädalal.

4.9 Üleannustamine

Combivir’i üleannustamise juhtumeid on teada vähe. Lamivudiini ja zidovudiini ägeda üleannustamise spetsiifilisi sümptomeid või nähte ei ole tuvastatud, peale nende, mida on loetletud kõrvaltoimetena. Surmajuhtumeid ei ole esinenud ja kõik patsiendid on paranenud.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida toksilisuse ilmnemise suhtes (vt lõik 4.8) ning vajadusel rakendada standardset sümptomaatilist ravi. Kuna lamivudiin on dialüüsitav, peaks üleannustamise raviks kasutama pidevat hemodialüüsi, kuigi seda ei ole uuritud. Hemodialüüsil ja peritoneaaldialüüsil paistab olevat piiratud toime zidovudiini eliminatsioonile, kuid kiirendav toime metaboliidi glükuroniidi eliminatsioonile. Üksikasjalikuma informatsiooni saamiseks peaksid arstid tutvuma lamivudiini ja zidovudiini ravimi omaduste kokkuvõttega

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Viirusevastased ravimid HIV infektsioonide raviks, kombinatsioonid, ATC-kood: J05AR01

Lamivudiin ja zidovudiin on nukleosiidi analoogid, millel on toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) vastu. Lisaks on lamivudiinil toime ka hepatiit B viiruse (HBV) vastu. Mõlemad ravimid metaboliseeruvad rakusiseselt aktiivseteks metaboliitideks lamivudiin-5’-trifosfaadiks ja zidovudiin-5’-trifosfaadiks. Nende põhiline toimemehhanism seisneb viiruse pöördtranskriptsiooniahela katkestamises. Lamivudiintrifosfaat ja zidovudiintrifosfaat inhibeerivad selektiivselt HIV-1 ja HIV-2 replikatsiooni in vitro, lamivudiin toimib ka zidovudiini suhtes resistentsetele HIV-tüvedele. Lamivudiin toimib koos zidovudiiniga sünergistlikult rakukultuuris HIV replikatsiooni inhibeerides.

HIV-1 resistentsus lamivudiini suhtes on seotud M184V aminohappe muutuse tekkega viiruse pöördtranskriptaasi (RT) aktiivtsentri lähedal. See muutus tekib nii in vitro kui ka HIV-1-ga infitseeritud patsientidel, kes saavad lamivudiini sisaldavat retroviiruste vastast ravi. M184V mutantidel on oluliselt vähenenud tundlikkus lamivudiini suhtes ning langenud viiruse replikatsioonivõime in vitro. In vitro uuringud näitavad, et zidovudiini suhtes resistentsed viiruse tüved võivad muutuda zidovudiinile tundlikuks, kui nad samaaegselt omandavad resistentsuse lamivudiini suhtes. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole aga kindlaks tehtud.

In vitro andmed näitavad, et lamivudiinravi jätkamine osana retroviirusevastasest raviskeemist vaatamata M184V tekkele võib tagada retroviirusevastase jääktoime (tõenäoliselt viiruse replikatsioonivõime languse kaudu). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole kindlaks tehtud. Olemasolevad kliinilised andmed on tõepoolest väga vähesed ega võimalda usaldusväärsete järelduste tegemist. Kõigil juhtudel tuleb lamivudiinravi jätkamisele alati eelistada ravi alustamist tundlike nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI-d). Seetõttu tuleks lamivudiinravi jätkamist M184V mutatsiooni tekkele vaatamata kaaluda vaid juhul, kui puuduvad teised aktiivsed nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

M184V RT poolt põhjustatud ristuv resistentsus piirdub retroviiruste vastaste ravimite nukleosiidi inhibiitorite rühmaga. Zidovudiini ja stavudiini retroviiruste vastane toime säilib lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu. Abakaviir säilitab oma retroviiruste vastase toime lamivudiinile resistentse HIV-1 vastu, mis sisaldab ainult M184V mutatsiooni. M184V RT mutandi tundlikkus didanosiini suhtes on alla 4 korra vähenenud; nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. In vitro tundlikkusteste ei ole standardiseeritud ja tulemused võivad varieeruda vastavalt metodoloogilistele teguritele.

In vitro on lamivudiini tsütotoksilisus perifeerse vere lümfotsüütide, lümfotsüütide ja monotsüütide-makrofaagide rakuliinide ning mitmesuguste luuüdi eelrakkude suhtes madal. Resistentsust tümidiini analoogide suhtes (siia kuulub ka zidovudiin) on hästi iseloomustatud ja see on tingitud kuni kuue spetsiifilise mutatsiooni järkjärgulisest kuhjumisest HIV pöördtranskriptaasi koodonites 41, 67, 70, 210, 215 ja 219. Viirused omandavad fenotüübilise resistentsuse tümidiini analoogide suhtes mutatsioonide kombineerumise teel koodonites 41 ja 215 või kuuest mutatsioonist vähemalt nelja kuhjumisel. Need mutatsioonid üksinda ei põhjusta ristuvat resistentsust teiste nukleosiididega, võimaldades teiste registreeritud pöördtranskriptaasi inhibiitorite järgnevat kasutamist.

Mitme ravimi suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone on kahte tüüpi, esimest iseloomustavad mutatsioonid HIV pöördtranskriptaasi koodonites 62, 75, 77, 116 ja 151 ning teine hõlmab T69S mutatsiooni pluss 6-aluselise paari lisandumist samas positsioonis, mille tulemuseks on fenotüübiline resistentsus zidovudiini ning samuti teiste nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite suhtes. Mõlemad mutatsioonide tüübid limiteerivad oluliselt tulevasi ravivõimalusi.

Kliiniline kogemus

Kliinilised uuringud on näidanud, et lamivudiini ja zidovudiini kombinatsioon vähendab HIV-1 hulka ja suurendab CD4 rakkude arvu. Kliinilised andmed osutavad, et lamivudiin kombinatsioonis zidovudiiniga vähendab oluliselt haiguse progresseerumise ja suremuse riski.

Lamivudiini ja zidovudiini on laialdaselt kasutatud retroviiruste vastase kombineeritud ravi komponentidena koos teiste sama rühma (nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) või erinevate rühmade (proteaasi inhibiitorid, mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid) retroviiruste vastaste ravimitega.

Lamivudiini sisaldav kombineeritud ravi on efektiivne nii eelnevat retroviiruste vastast ravi mittesaanud patsientidel kui patsientidel, kelle viirused sisaldavad M184V mutatsioone.

Kliiniliste uuringute tulemused näitavad, et lamivudiini kombinatsioon zidovudiiniga lükkab edasi zidovudiinile resistentsete isolaatide tekkimise isikutel, kes ei ole varem retroviiruste vastast ravi saanud. Patsientidel, kes saavad lamivudiini ja zidovudiini koos või ilma samaaegse retroviiruste 13

vastase ravita ja kellel juba esineb M184V mutantviirus, viibib ka nende mutatsioonide teke, mis põhjustavad resistentsust zidovudiinile ja stavudiinile (tümidiini analoogmutatsioonid; TAM).

HIV in vitro tundlikkus lamivudiini ja zidovudiini suhtes ning kliiniline vastus lamivudiini/zidovudiini sisaldavale ravile – seost nende vahel uuritakse.

Lamivudiin annuses 100 mg üks kord ööpäevas on efektiivne kroonilise HBV infektsiooniga täiskasvanud patsientide ravis (kliiniliste uuringute andmed võib leida ZEFFIXi ravimi omaduste kokkuvõttest). Ainult HIV-infektsiooni ravimisel on efektiivseks osutunud lamivudiini 300 mg ööpäevane annus (kombinatsioonis teiste retroviiruste vastaste ravimitega).

Lamivudiini kasutamist ei ole eraldi uuritud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel esineb kaasuv HBV-infektsioon.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine. Lamivudiin ja zidovudiin imenduvad seedetraktist hästi. Suu kaudu manustatud lamivudiini biosaadavus on täiskasvanutel tavaliselt 80…85% ja zidovudiini biosaadavus 60…70%.

Bioekvivalentsusuuringus võrreldi Combivir’i ning koos manustatud lamivudiini 150 mg ja zidovudiini 300 mg tablette. Uuriti ka toidu mõju imendumise kiirusele ja ulatusele. Combivir oli bioekvivalentne lamivudiini 150 mg ja zidovudiini 300 mg tablettidega, kui neid manustati tühja kõhuga.

Pärast Combivir’i ühekordse annuse manustamist olid tervetel vabatahtlikel keskmised (CV) lamivudiini ja zidovudiini Cmax (maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas) vastavalt 1,6 μg/ml (32%) ja 2,0 μg/ml (40%) ja vastavad AUC väärtused olid 6,1 μg h/ml (20%) ja 2,4 μg h/ml (29%). Maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja (tmax) mediaan (vahemik) oli lamivudiinil 0,75 (0,50...2,00) tundi ja zidovudiinil 0,50 (0,25...2,00) tundi. Lamivudiini ja zidovudiini imendumise ulatus (AUC∞) ja poolväärtusajad olid pärast Combivir’i koos toiduga manustamist sarnased tühja kõhuga manustamisel saadud väärtustele, kuigi imendumise kiirus (Cmax, tmax) vähenes. Nende andmete põhjal võib Combivir’i manustada koos toiduga või ilma.

Purustatud tablettide manustamine koos väikese koguse pooltahke toidu või vedelikuga ei tohiks mõjutada farmatseutilist kvaliteeti ega muuta seeläbi kliinilist toimet. See järeldus põhineb farmakokineetilistel omadustel ja füüsikalis-keemilistel omadustel vees eeldusel, et patsient purustab ja segab 100% tabletist ning neelab selle otsekohe.

Jaotumine. Lamivudiini ja zidovudiini intravenoosse manustamise uuringud näitasid, et keskmine jaotusruumala on vastavalt 1,3 ja 1,6 l/kg. Terapeutilises annusevahemikus on lamivudiinil lineaarne farmakokineetika ning tema seonduvus põhilise plasmavalgu albumiiniga on vähene (seonduvus seerumi albumiiniga in vitro <36%). Zidovudiini seonduvus plasmavalkudega on 34...38%. Combivir’i kasutamisel ei ole oodata koostoimeid, mille põhjuseks on väljatõrjumine seosest plasmavalkudega.

Lamivudiin ja zidovudiin tungivad kesknärvisüsteemi ja jõuavad tserebrospinaalvedelikku. 2…4 tundi pärast lamivudiini ja zidovudiini suukaudset manustamist on nende kontsentratsioonide suhe tserebrospinaalvedelikus ja vereplasmas vastavalt 0,12 ja 0,5. Lamivudiini tõeline kesknärvisüsteemi tungimise ulatus ning selle seos kliinilise toimega ei ole teada.

Metabolism. Lamivudiin metaboliseerub vähesel määral ja eritub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu. Lamivudiini puhul on koostoimete tekkimise tõenäosus väike, kuna tema metabolism (5...10%) ja seonduvus plasmavalkudega on vähesed.

Zidovudiin eritub uriiniga, märkimisväärne osa tubulaarse sekretsiooni teel. 50…80% zidovudiinist eritub uriiniga metaboliitidena, millest peamine on zidovudiin-5’-glükuroniid. Pärast intravenoosset manustamist leitud zidovudiini metaboliit on 3’-amino-3’-deoksütümidiin (AMT).

 

Eliminatsioon. Lamivudiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on 5…7 tundi. Lamivudiini keskmine süsteemne kliirens on ligikaudu 0,32 l/h/kg, valdav on renaalne kliirens (>70%) orgaanilise katioonse transportsüsteemi kaudu. Uuringud neerupuudulikkusega patsientidel on näidanud, et neerufunktsiooni häirete korral on lamivudiini eritumine häiritud. Kui kreatiniini kliirens on alla 50 ml/min, tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2 ).

Zidovudiini intravenoosse manustamise uuringutes oli keskmine terminaalne plasma poolväärtusaeg 1,1 tundi ja keskmine süsteemne kliirens 1,6 l/h/kg. Zidovudiini renaalne kliirens on 0,34 l/h/kg, mis näitab glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivset tubulaarset sekretsiooni neerudes. Kaugelearenenud neerupuudulikkusega patsientidel zidovudiini kontsentratsioon suureneb.

Farmakokineetika lastel. Lastel vanuses üle 5...6 kuu on zidovudiini farmakokineetiline profiil sarnane täiskasvanute omaga. Zidovudiin imendub hästi soolest ning kõigi täiskasvanutel ja lastel uuritud annuste puhul jäi biosaadavus vahemikku 60...74% (keskmine 65%). Cssmax väärtused olid 4,45 μM (1,19 μg/ml) pärast zidovudiini annuse 120 mg/m2 kehapinna kohta (lahusena) ja 7,7 μM (2,06 μg/ml) pärast 180 mg/m2 kehapinna kohta manustamist. Annuse 180 mg/m2 neli korda päevas manustamisel lastele saadi sarnased süsteemse ekspositsiooni väärtused (24-tunni AUC 40,0 h μM või 10,7 h μg/ml) nagu annuse 200 mg kuus korda päevas manustamisel täiskasvanutele (40,7 h μM või 10,9 h μg/ml).

Kuuel HIV-infektsiooniga lapsel vanuses 2...13 aastat hinnati zidovudiini farmakokineetikat ajal, mil nad said 120 mg/m2 zidovudiini kolm korda päevas, ja uuesti pärast üleminekut 180 mg/m2 kaks korda päevas manustamisele. Ravimi kaks korda päevas manustamisel olid süsteemse ekspositsiooni (ööpäevase AUC ja Cmax) väärtused plasmas samaväärsed nagu sama ööpäevase koguannuse manustamisel kolm korda päevas.

Üldiselt on lamivudiini farmakokineetika lastel sarnane täiskasvanute omaga. Alla 12-aastastel lastel on absoluutne biosaadavus vähenenud (umbes 55…65%). Lisaks sellele on lastel suuremad süsteemse kliirensi väärtused, mis vähenevad vanuse suurenedes ja lähenevad täiskasvanu väärtustele umbes 12. eluaasta vanuses. Nimetatud erinevuste tõttu on lamivudiini soovitatav annus lastele (vanus üle 3 kuu ja kehakaal alla 30 kg) 4 mg/kg kaks korda ööpäevas. Selle annuse järgselt saavutatav keskmine AUC0-12 jääb vahemikku ligikaudu 3800...5300 ng t/ml. Hiljutised leiud näitavad, et ravimi ekspositsioon võib <6-aastastel lastel väheneda umbes 30% võrreldes teiste vanusegruppidega. Praegu oodatakse selle kohta täiendavaid andmeid. Praegu ei viita olemasolevad andmed lamivudiini väiksemale efektiivsusele antud vanusegrupis.

Farmakokineetika raseduse ajal. Lamivudiini ja zidovudiini farmakokineetika oli samasugune nagu mitterasedatel naistel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Lamivudiini ja zidovudiini kombineeritud kasutamisel esinevad kliiniliselt olulised toimed on aneemia, neutropeenia ja leukopeenia.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Uuringutes bakteritega lamivudiini ega zidovudiini puhul mutatsioone tekitavat toimet ei leitud, kuid sarnaselt teiste nukleosiidi analoogidega inhibeerisid nad tsellulaarset DNA replikatsiooni in vitro imetajate uuringutes, nt hiire lümfoomitestis.

Lamivudiin ei olnud in vivo genotoksiline annuste kasutamisel, mille tulemusena saavutatud plasmakontsentratsioonid olid umbes 40...50 korda suuremad terapeutilisest plasmatasemest. Suukaudse korduva annuse mikrotuumatestis hiirtel oli zidovudiinil klastogeenne toime. Zidovudiinravi saavate AIDSipatsientide perifeerse vere lümfotsüütides on täheldatud rohkem kromosoomi murdumisi. 15

Pilootuuring näitas, et nendel täiskasvanute ja rasedatel naistel kes võtavad zidovudiini HIV-1 infektsiooni raviks või viiruse emalt lapsele ülekandmise profülaktikaks, kuulub zidovudiin leukotsüütide tuuma DNA koosseisu. Zidovudiin kuulus nabaväädi vere leukotsüütide koosseisu lastel, kelle emad said ravi zidovudiiniga. Transplatsentaarse toksilisuse uuringus ahvidel võrreldi zidovudiini monoteraapiat zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga ekspositsioonides, mis vastasid inimesel kasutatavatele. Uuring näitas, et loodetel, kes olid in utero eksponeeritud kombinatsioonile, toimus nukleosiidi analoog-DNA inkorporeerumine mitmetes looteorganites suuremal määral ja neil esines rohkem telomeeri lühenemist kui neil, kes olid eksponeeritud ainult zidovudiinile. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

Lamivudiini ja zidovudiini kombinatsiooni kartsinogeenset toimet ei ole uuritud.

Pikaajalistes uuringutes rottide ja hiirtega lamivudiini kartsinogeenset toimet ei leitud.

Hiirtel ja rottidel teostatud zidovudiini suukaudsetes kartsinogeensusuuringutes täheldati hilistekkelisi tupeepiteeli kasvajaid. Järgnev intravaginaalne kartsinogeensusuuring kinnitas hüpoteesi, et tupekasvajad tekkisid näriliste tupeepiteeli pikaajalise kokkupuute tagajärjel suurtes kontsentratsioonides uriinis sisalduva metaboliseerumata zidovudiiniga. Teisi ravimiga seotud kasvajaid kummalgi liigil ei täheldatud.

Lisaks sellele on hiirtel teostatud kaks transplatsentaarset kartsinogeensusuuringut. Ühes uuringus manustati zidovudiini tiinetele hiirtele maksimaalsetes talutavates annustes 12. kuni 18. gestatsioonipäevani. Üks aasta pärast sündi täheldati järglastel, kelle emadele manustati suurimat annust (420 mg/kg kehakaalu kohta), kopsu-, maksa- ja emasloomade reproduktiivsüsteemi kasvajate esinemissageduse suurenemist.

Teises uuringus manustati hiirtele zidovudiini annustes kuni 40 mg/kg 24 kuu vältel alates 10. gestatsioonipäevast. Raviga seotud leiud piirdusid hilistekkeliste tupeepiteeli kasvajatega, mida täheldati sarnase esinemissageduse ja avaldumisajaga kui standardses kartsinogeensusuuringus. Seega ei selgunud teisest uuringust tõendeid selle kohta, et zidovudiin on transplatsentaarne kartsinogeen.

Kuigi nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata, lubavad need andmed arvata, et ravist saadav võimalik kasu ületab kartsinogeense riski inimestele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes on lamivudiin põhjustanud embrüo varajast hukkumist küülikutel suhteliselt madala süsteemse kontsentratsiooni juures, mis on võrreldav inimestel saavutatuga. Rottidel ei põhjustanud ravim vastavat toimet ka väga suurte annuste kasutamisel. Zidovudiinil on sarnane toime mõlemale liigile, kuid vaid väga suurte annuste kasutamisel. Lamivudiin ei olnud loomkatsetes teratogeenne. Emasloomale toksiliste zidovudiini annuste manustamine rottidele organogeneesi perioodil viis väärarengute esinemissageduse suurenemiseni, seda ei täheldatud aga väiksemate annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos (E460),

naatriumtärklisglükollaat,

kolloidne ränidioksiid,

magneesiumstearaat.

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464),

titaandioksiid (E171),

makrogool 400,16

polüsorbaat 80.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbis on läbipaistmatud polüvinüülkloriidist/fooliumist blisterpakendid või lastekindla korgiga varustatud valge suure tihedusega polüetüleenist pudel. Pakendis on 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/98/058/001

EU/1/98/058/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

13. veebruar 2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV