Celsentri
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
CELSENTRI 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid.
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
2.1 Üldine kirjeldus
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg maravirokit.
2.2 Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis
Üks 150 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 0,84 mg sojaletsitiini.
Abiained
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
Sinised, kaksikkumerad, ovaalsed õhukese polümeerikattega tabletid, millele on reljeefselt kirjutatud “MVC 150”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
CELSENTRI on kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega näidustatud ainult CCR5ga seonduva HIV-1 avastatava infektsiooni raviks täiskasvanutel, kes on juba eelnevalt vastavat ravi saanud (vt lõik 4.2).
Näidustus põhineb ohutus ja tõhususandmetel, mis saadi topeltpimedatest platseebokontrollitud uuringutest patsientidega, kes olid saanud eelnevalt HIV vastast ravi (vt lõik 5.1).
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravis kogenud arst.
Enne CELSENTRI võtmist tuleb hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades värskelt võetud vereproovis kindlaks teha, et tuvastatav on ainult CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad). CELSENTRI kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Praegu hinnatakse teisi fenotüübi ja genotüübi määramise teste. Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.
Praegu ei ole andmeid CELSENTRI korduva kasutamise kohta patsientidel, kellel antud momendil on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi, kuid kellel on varem ravi CELSENTRIga (või teiste CCR5 antagonistidega) CXCR4ga seonduvate või duaalse/segatüüpi tropismiga viiruste puhul ebaõnnestunud. Ei ole andmeid teise retroviiruse vastasesse klassi kuuluvalt ravimilt CELSENTRIle ülemineku kohta viroloogilise supressiooniga patsientidel. Tuleks kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi.
Täiskasvanud: soovitatav CELSENTRI annus on 150 mg, 300 mg või 600 mg kaks korda ööpäevas sõltuvalt koostoimetest samaaegselt manustatavate retroviiruse vastaste ravimite ja muude ravimitega (vt tabelit 2 lõigus 4.5). CELSENTRIt võib võtta koos toiduga või ilma.
Lapsed: CELSENTRIt ei soovitata kasutada lastel ohutuse, tõhususe ja farmakokineetiliste andmete puudumise tõttu (vt lõik 5.2).
Eakad patsiendid: kogemus ravimi kasutamise kohta patsientidel vanuses >65 aastat on piiratud (vt lõik 5.2), seetõttu tuleb CELSENTRIt sellel patsientide populatsioonil kasutada ettevaatusega.
Neerukahjustusega patsiendid:
• proteaasi inhibiitorid (v.a tipranaviir/ritonaviir), annuse kohandamine on vajalik vaid nendel neerukahjustusega patsientidel, kes saavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, nagu
• ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, telitromütsiin.
CELSENTRIt tuleb kasutada ettevaatlikult raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min), kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <80 ml/min), sealhulgas dialüüsravi saavatel terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega (ESRD) patsientidel tuleb CELSENTRI annust ja annustamisintervalle kohandada (vt tabel 1 allpool). Toodud annustamisjuhised põhinevad lisaks erineva neerukahjustuse astmega patsientide farmakokineetiliste andmete modelleerimisele ka neerukahjustusega patsientidel läbi viidud uuringu andmetel (vt lõik 5.2).
Tabel 1. Annuse ja annustamisintervallide kohandamine neerukahjustusega patsientidel
CELSENTRI soovitatav annustamisintervall
Kreatiniini kliirens
<80 ml/min
Manustamisel ilma tugevate CYP3A4 inhibiitoriteta või manustamisel koos tipranaviiri/ritonaviiriga
Annustamisintervalle ei ole vaja muuta
Manustamisel koos fosamprenaviiri/ritonaviiriga
CELSENTRI 150 mg iga 12 tunni järel
Manustamisel koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, nagu sakvinaviir/ritonaviir, lopinaviir/ritonaviir, darunaviir/ritonaviir, atasanaviir/ritonaviir, ketokonasool
CELSENTRI 150 mg iga 24 tunni järel
Maksakahjustusega patsiendid: maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta on andmed piiratud, seetõttu tuleb CELSENTRIt sellel patsientide populatsioonil kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine, maapähkli, soja või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
CELSENTRIt tuleb võtta ühe osana retroviirusevastasest raviskeemist. CELSENTRIt tuleb optimaalselt kombineerida teiste retroviirusevastaste ravimitega, millele patsiendi viirus on tundlik (vt lõik 5.1).
CELSENTRIt tohib kasutada ainult siis, kui hästi valideeritud ja tundlikku määramismeetodit kasutades on tuvastatav vaid CCR5ga seonduv HIV-1 tüvi (st CXCR4 või duaalse/segatüüpi tropismiga viirused ei ole tuvastatavad) (vt lõigud 4.1, 4.2 ja 5.1). CELSENTRI kliinilistes uuringutes kasutati Monogram Trofile testi. Praegu hinnatakse teisi fenotüübi ja genotüübi määramise teste. Viiruse tropismi ei saa haigusloo ja seisnud vereproovide põhjal täpselt ennustada.
HIV-1 nakkusega patsientidel esineb aja jooksul viiruse tropismi muutumine. Seetõttu tuleb patsientidel ravi alustada kohe pärast tropismi testimist.
On näidatud, et väikese viiruse populatsiooni varem tuvastamata CXCR4ga seonduval viirusel on resistentsus teistesse klassidesse kuuluvate retroviiruse vastaste ainete suhtes samasugune kui CCR5ga seonduval viirusel.
CELSENTRIt ei soovitata kasutada varem mitteravitud patsientidel selles populatsioonis läbi viidud kliinilise uuringu alusel (vt lõik 5.1).
Annuse kohandamine: kui CELSENTRIt manustatakse koos CYP3A4 inhibiitorite ja/või indutseerijatega, peavad arstid CELSENTRI annust vastavalt kohandama, sest need ravimid võivad mõjutada maraviroki kontsentratsioone ja ravitoimet (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Selle ravimi kombineerimisel teiste retroviirusevastaste ravimitega tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda ka nende ravimite omaduste kokkuvõtetega.
Teave patsientidele: patsiente tuleb hoiatada, et ei ole tõestatud retroviirusevastaste ravimite, sealhulgas CELSENTRI ennetav toime HIV ülekandumisriskile teistele inimestele sugulisel teel või nakatunud vere kaudu. Inimesed peavad jätkama sobivate kaitsevahendite kasutamist. Patsiente tuleb teavitada ka sellest, et CELSENTRI ei ravi HIV-1 infektsiooni.
Posturaalne hüpotensioon: kui uuringute käigus tervetel vabatahtlikel manustati CELSENTRIt suuremates annustes kui soovitatav annus, täheldati neil posturaalset hüpotensiooni sagedamini kui platseeborühmas. Samas oli III faasi uuringutes, mille käigus CELSENTRIt manustati soovitatavates annustes HIV nakkusega patsientidele, posturaalse hüpotensiooni esinemissagedus võrreldav platseebogrupis täheldatuga (ligikaudu 0,5%). Ettevaatlik tuleb olla CELSENTRI manustamisel patsientidele, kelle anamneesis on posturaalne hüpotensioon või kes kasutavad samaaegselt vererõhku langetavaid ravimeid.
Võimalik toime immuunsusele: CCR5 antagonistid võivad potentsiaalselt nõrgendada immuunvastust mõnedele nakkustele. Seda tuleb arvestada eriti selliste nakkuste ravimisel, nagu aktiivne tuberkuloos ja invasiivsed seennakkused. AIDSiga kaasnevate nakkuste esinemissagedus oli pöördelise tähtsusega uuringutes CELSENTRI ja platseeborühmas sarnane.
Kardiovaskulaarne ohutus: CELSENTRI kasutamise kohta tõsise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel on andmed piiratud, seetõttu tuleb nende patsientide ravimisel CELSENTRIga olla ettevaatlik. Pöördelise tähtsusega uuringutes varem ravitud patsientidel (MOTIVATE) esines südamepärgarteritõbe sagedamini CELSENTRIga ravitud patsientidel kui nendel, kes said platseebot (jälgimisajal 11 juhtu 609 patsiendiaasta jooksul vs. 0 juhtu 111 patsiendiaasta jooksul). Varem ravimata patsientide uuringus (MERIT) esines selliseid nähte sama vähesel määral nii CELSENTRI kui ka kontrollravimi (efavirensi) kasutamise puhul.
Kui CELSENTRIt manustati tervetele vabatahtlikele soovitatavast suuremates annustes, täheldati neil sümptomaatilist posturaalset hüpotensiooni sagedamini kui platseeborühmas. Samas oli III faasi uuringutes, kus CELSENTRIt manustati soovitatavates annustes HIV-infektsiooniga patsientidele, posturaalse hüpotensiooni esinemismäär võrreldav platseebo või võrdlusravimi puhul täheldatuga. Ettevaatlik tuleb olla CELSENTRI manustamisel patsientidele, kelle anamneesis on posturaalne hüpotensioon või kes kasutavad samal ajal ravimeid, mis teadaolevalt langetavad vererõhku.
Latentsete infektsioonide reaktivatsiooni sündroom: raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võivad retroviirusevastase kombineeritud ravi (combination antiretroviral therapy – CART) alustamisel tekkida põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või organismis esinevate oportunistlike patogeenidega ja põhjustada raskeid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist. Tavaliselt täheldatakse selliseid reaktsioone CART-ravi alustamise esimeste nädalate või kuude jooksul. Olulised näited on tsütomegaloviirusest põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakterite infektsioonid ning Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud kopsupõletik. Ükskõik millist põletikusümptomit tuleb hinnata ja alustada vajadusel ravi.
Osteonekroos: kuigi etioloogiat peetakse mitmeteguriliseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suur kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosi juhtudest kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel ja/või pikaajalise kombineeritud retroviiruse vastase ravi (CART) puhul. Patsientidele tuleb soovitada arsti poole pöördumist, kui neil esinevad liigesevalud, liigeste jäikus või liikumisraskused.
Ohutus maksale: CELSENTRI ohutust ja tõhusust ei ole märkimisväärse maksatalitluse häirega patsientidel spetsiifiliselt uuritud.
CELSENTRI kasutamisega seoses on teatatud allergilise iseloomuga maksatoksilisuse ja maksapuudulikkuse juhtudest. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus on teatatud allergilise iseloomuga maksatoksilisuse esinemise juhust, mis võis olla põhjustatud CELSENTRIst. Peale selle täheldati varem ravitud HIV-nakkusega isikutel läbi viidud uuringutes CELSENTRI kasutamisel maksa kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, kuigi maksatalitluse testide tulemustes ei leitud 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) kõrvalekallete üldist suurenemist (vt lõik 4.8). Maksa ja sapiteede häireid täheldati varem ravimata patsientidel aeg-ajalt ja need olid erinevate ravirühmade võrdlemisel tasakaalus (vt lõik 4.8). Olemasoleva maksahaigusega, sealhulgas aktiivse kroonilise hepatiidiga patsientidel võib kombineeritud retroviiruse vastase ravi ajal sagedamini esineda maksatalitluse häireid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale.
Kui nendel patsientidel täheldatakse ägeda hepatiidi nähte ja sümptomeid, eriti kui kahtlustatakse ravimiga seotud ülitundlikkust või koos maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisega kaasneb lööve või teised võimalikule ülitundlikkusele viitavad süsteemsed sümptomid (nt sügelev lööve, eosinofiilia või IgE sisalduse suurenemine), peab tõsiselt kaaluma CELSENTRI-ravi katkestamist.
Et andmed kaasneva B- või C-hepatiidi infektsiooniga patsientide kohta on väga piiratud, tuleb neid patsiente CELSENTRIga ravides olla eriti ettevaatlik. Samaaegse B- ja/või C-hepatiidiviiruse vastase ravi korral saab viidata ka nende ravimite kohta käivale olulisele teabele.
Ravimi kasutamise kogemus nõrgenenud maksafunktsiooniga patsientidel on piiratud ja seetõttu peavad sellised patsiendid kasutama CELSENTRIt ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Neerukahjustus: Tõsise neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad ravi proteaasi inhibiitorite löökannuste ja CELSENTRIga, on suurem risk posturaalse hüpotensiooni tekkeks. See risk tuleneb maraviroki maksimaalsete plasmakontsentratsioonide potentsiaalsest suurenemisest CELSENTRI samaaegsel manustamisel koos proteaasi inhibiitorite löökannustega. Posturaalse hüpotensiooni tekkerisk on kõrgeim CELSENTRI samaaegsel manustamisel koos proteaasi inhibiitoritega, millel on kõige tugevam CYP3A4 inhibeeriv toime (sakvinaviir/ritonaviir, darunaviir/ritonaviir, lopinaviir/ritonaviir). Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võivad sageli kaasuvana esineda kardiovaskulaarsüsteemi haigused, mistõttu võib neil olla suurenenud risk posturaalse hüpotensiooni poolt vallandatavate kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeks. Raske neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, ei ole uuringuid läbi viidud. Annuse kohandamise soovitused põhinevad modelleerimisel ja simulatsioonidel (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2).
Sojaletsitiin: CELSENTRI sisaldab sojaletsitiini. Kui patsient on ülitundlik maapähkli või sojaoa suhtes, ei tohi CELSENTRIt kasutada.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Maravirok on tsütokroom P450 CYP3A4 substraat. CELSENTRI samaaegne manustamine ensüümi CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada maraviroki kontsentratsiooni ja nõrgendada tema ravitoimet. CELSENTRI koosmanustamine CYP3A4 inhibiitoritega võib maraviroki plasmakontsentratsiooni suurendada. CELSENTRI samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitorite ja/või indutseerijatega on soovitatav CELSENTRI annuste kohandamine. Täpsemad detailid samaaegselt manustatavate ravimite kohta on toodud allpool (vt tabel 2).
Inimese maksa mikrosoomide ja rekombinantsete ensüümsüsteemidega läbi viidud uuringud on näidanud, et maravirok kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei inhibeeri enamikke P450 ensüümisüsteemi ensüüme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4). Maravirokil ei olnud kliiniliselt olulist toimet midasolaami, suukaudselt manustatavate etinüülöstradioolil ja levonorgestreelil põhinevate kontratseptiivide farmakokineetikale ega 6β-hüdroksükortisooli/kortisooli suhtele uriinis, mis viitab sellele, et see ravim ei inhibeeri ega indutseeri in vivo ensüümi CYP3A4. Suuremate maraviroki kontsentratsioonide puhul ei saa välistada võimalikku CYP2D6 inhibeerimist. In vitro ja kliinilistel uuringutel põhinevad andmed näitavad, et maraviroki mõju samaaegselt manustatavate ravimite farmakokineetikale on nõrk.
Renaalne kliirens moodustab ligikaudu 23% maraviroki täielikust kliirensist, kui maraviroki manustatakse ilma CYP3A4 inhibiitoriteta. Et toimub nii passiivne kui ka aktiivne elimineerimine, on võimalik, et tekib konkurents ainult neerude kaudu elimineeruvate ravimitega. Samas ei mõjutanud maraviroki farmakokineetikat CELSENTRI samaaegne manustamine tenofoviiri (eritub neerude kaudu) ja kotrimoksasooliga (sisaldab trimetoprimi, renaalset katioonide transpordi inhibiitorit). Lisaks ei mõjutanud maravirok CELSENTRI manustamisel koos lamivudiini/zidovudiiniga lamivudiini (peamine renaalne kliirens) ega zidovudiini (ei metaboliseeru P450 ensüümsüsteemi abil ja eritub neerudega) farmakokineetikat. In vitro tulemused näitavad, et maravirok võib inhibeerida P-glükoproteiini sooletraktis ja seeläbi mõjutada teatud ravimite biosaadavust.
Tabel 2. Koostoimed teiste ravimitega ja annustamise soovitused
Ravim ja terapeutiline valdkond (uuringus kasutatud CELSENTRI annus)
Toime ravimi sisaldusele
Geomeetriliste keskmiste muutus, kui ei ole teisiti määratletud
Soovitused seoses koosmanustamisega
NAKKUSEVASTASED RAVIMID
Retroviiruse vastased ravimid
NRTId
Lamivudiin 150 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Lamivudiini AUC12: ↔ 1,13
Lamivudiini Cmax: ↔ 1,16
Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
Olulisi koostoimeid ei ole täheldatud/ei arvata olevat. CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja NRTIsid võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
Tenofoviir 300 mg üks kord ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↔ 1,03
Maraviroki Cmax: ↔ 1,03
Tenofoviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat).
Zidovudiin 300 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Zidovudiini AUC12: ↔ 0,98
Zidovudiini Cmax: ↔ 0,92
Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
Integraasi inhibiitorid
Raltegraviir 400 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↓ 0,86
Maraviroki Cmax: ↓ 0,79
Raltegraviiri AUC12: ↓ 0,63
Raltegraviiri Cmax: ↓ 0,67
Raltegraviiri C12: ↓ 0,72
Olulisi koostoimeid ei ole täheldatud. CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja raltegraviiri võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
NNRTId
Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas
(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↓ 0,55
Maraviroki Cmax: ↓ 0,49
Efavirensi kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat).
CELSENTRI annust tuleb suurendada 600 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos efavirensiga ilma
Etraviriin 200 mg kaks korda ööpäevas tugeva CYP3A4 inhibiitorita. Eraldi soovitused Efavirensi kombinatsioon PIga, vt allpool.
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↓ 0,47
Maraviroki Cmax: ↓ 0,40
Etraviriini AUC12: ↔ 1,06
Etraviriini Cmax: ↔ 1,05
Etraviriin C12: ↔ 1,08
Etraviriini võib kasutada koos ainult võimendatud proteaasi inhibiitoritega. Etraviriini kombinatsioon PIga, vt allpool.
Nevirapiin 200 mg kaks kord ööpäevas
(maravirok 300 mg ühekordse annusena)
Maraviroki AUC12: ↔ võrrelduna teiste ravimitega
Maraviroki Cmax: ↑ võrrelduna teiste ravimitega
Nevirapiini kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
Võrdlemine teiste ravimitega kinnitab, et CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja nevirapiini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
PId
Atasanaviir 400 mg üks kord ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 3,57
Maraviroki Cmax: ↑ 2,09
Atasanaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos PIga, va kombinatsioonis tipranaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiriga,
Maravirok ei mõjuta oluliselt PIde sisaldust. mille puhul peab CELSENTRI annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas.
Atasanaviir/ritonaviir 300 mg/100 mg üks kord ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 4,88
Maraviroki Cmax: ↑ 2,67
Atasanaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
Lopinaviir/ritonaviir 400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 3,95
Maraviroki Cmax: ↑ 1,97
Lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
Sakvinaviir/ritonaviir 1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 9,77
Maraviroki Cmax: ↑ 4,78
Sakvinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
Darunaviir/ritonaviir 600 mg/100 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 150 mg kaks korda päevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 4,05
Maraviroki Cmax: ↑ 2,29
Darunaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid olid vastavuses teiste ravimitega saadud andmetega.
Nelfinaviir
Manustamise kohta koos nelfinaviiriga on andmed piiratud. Nelfinaviir on tugev CYP3A4 inhibiitor ja suurendab arvatavasti maraviroki kontsentratsiooni.
Indinaviir
Manustamise kohta koos indinaviiriga on andmed piiratud. Indinaviir on tugev CYP3A4 inhibiitor kontsentratsiooni. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs III faasi uuringutes näitas, et maraviroki annuse vähendamine manustamisel koos indinaviiriga annab maraviroki vajaliku süsteemse toime.
Fosamprenaviir/ritonaviir
Fosamprenaviir on mõõdukas CYP3A4 inhibiitor. Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et maraviroki annust ei ole vaja kohandada.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja tipranaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
Tipranaviir/ritonaviir 500 mg/200 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 150 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↔ 1,02
Maraviroki Cmax: ↔ 0,86
Tipranaviiri/ritonaviiri kontsentratsioonid olid vastavuses teiste ravimitega saadud andmetega.
NNRTI + PI
Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas + lopinaviir/ritonaviir 400 mg/100 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 2,53
Maraviroki Cmax: ↑ 1,25
Efavirensi, lopinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos efavirensi ja PIga(va fosamprenaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas või tipranaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 600 mg kaks korda ööpäevas).
Efavirens 600 mg üks kord ööpäevas + sakvinaviir/ritonaviir 1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 5,00
Maraviroki Cmax: ↑ 2,26
Efavirensi, sakvinaviiri/ritonaviiri kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
Efavirens ja atasanaviir/ritonaviir või darunaviir/ritonaviir
Ei ole uuritud. Atasanaviiri/ritonaviiri või darunaviiri/ritonaviiri inhibeeriva toime ulatuse põhjal efavirensi puudumisel võib oodata süsteemse toime tugevnemist.
Etraviriin ja darunaviir/ritonaviir
(maravirok 150 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↑ 3,10
Maraviroki Cmax: ↑ 1,77
Etraviriini AUC12: ↔ 1,00
Etraviriini Cmax: ↔ 1,08
Etraviriini C12: ↓ 0,81
Darunaviiri AUC12: ↓ 0,86
Darunaviiri Cmax: ↔ 0,96
Darunaviiri C12: ↓ 0,77
Ritonaviiri AUC12: ↔ 0,93
Ritonaviiri Cmax: ↔ 1,02
Ritonaviiri C12: ↓ 0,74
CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos
Etraviriin ja lopinaviir/ritonaviir, sakvinaviir/ritonaviir või atasanaviir/ritonaviir etraviriini ja PIga (va fosamprenaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas.
Ei ole uuritud. Lopinaviiri/ritonaviiri, sakvinaviiri/ritonaviiri või atasanaviiri/ritonaviiri inhibeeriva toime ulatuse põhjal etraviriini puudumisel võib oodata süsteemse toime tugevnemist.
Antibiootikumid
Sulfametoksasool/trimetoprim 800 mg/160 mg kaks korda ööpäevas
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC12: ↔ 1,11
Maraviroki Cmax: ↔ 1,19
Sulfametoksasooli/trimetoprimi kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja sulfametoksasooli/trimetoprimi võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
Rifampitsiin 600 mg üks kord ööpäevas
(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUC: ↓ 0,37
Maraviroki Cmax: ↓ 0,34
Rifampitsiini kontsentratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
CELSENTRI annust tuleb suurendada 600 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos rifampitsiiniga tugeva
CYP3A4 inhibiitori puudumisel.
Rifampitsiin + efavirens Seda annuse kohandamist ei ole HIV-patsientidel uuritud. Vt ka lõik 4.4.
Kahe indutseerija kombinatsiooni ei ole uuritud. Seetõttu on oht, et kontsentratsioon väheneb suboptimaalsele tasemele, mis võib viia viroloogilise vastuse kadumiseni ning võimaliku resistentsuse tekkeni.
CELSENTRI kasutamine koos rifampitsiini + efavirensiga ei ole soovitav.
Rifabutiin + PI
Ei ole uuritud. Rifabutiin on nõrgem indutseerija kui rifampitsiin. Kui rifabutiini kombineeritakse proteaasi inhibiitoritega, mis on tugevad CYP3A4 inhibiitorid, võib see maraviroki toime täielikult inhibeerida.
CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos rifabutiini ja PIga (v.a tipranaviir/ritonaviir või fosamprenaviir/ritonaviir, mille puhul peab annus olema 300 mg kaks korda ööpäevas). Vt ka lõik 4.4.
Klaritromütsiin
Telitromütsiin
Ei ole uuritud, kuid mõlemad on tugevad CYP3A4 inhibiitorid ja suurendavad tõenäoliselt maraviroki kontsentratsiooni.
CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos klaritromütsiini ja telitromütsiiniga.
Seentevastased ravimid
Ketokonasool 400 mg üks kord ööpäevas
(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)
Maraviroki AUCtau: ↑ 5,00
Maraviroki Cmax: ↑ 3,38
Ketokonasooli kontsetratsioone ei määratud, toimet ei arvata olevat.
CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos ketokonasooliga.
Itrakonasool
Ei ole uuritud. Itrakonasool on tugev CYP3A4 inhibiitor ja suurendab tõenäoliselt maraviroki süsteemset toimet.
CELSENTRI annust tuleb vähendada 150 mg-ni kaks korda ööpäevas manustamisel koos intrakonasooliga.
Flukonasool
Flukonasool on keskmise tugevusega CYP3A4 inhibiitor. Populatsiooni farmakokineetilised uuringud näitasid, et maraviroki annust ei ole vaja kohandada.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas tuleb manustamisel koos flukonasooliga kasutada ettevaatusega.
Viirusevastased ravimid
HCV vastased ravimid
Pegüülitud interferooni ja ribaviriini ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja pegüülitud interferooni või ribaviriini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
Narkomaaniavastased ravimid
Metadoon
Ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja metadooni võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
Buprenorfiin
Ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja buprenorfiini võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
LIPIIDIDE SISALDUST LANGETAVAD RAVIMID
Statiinid
Ei ole uuritud, koostoimeid ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja statiine võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
SUUKAUDSED RASESTUMISVASTASED VAHENDID
Etinüülöstradiool 30 μg üks kord ööpäevas
(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)
Etinüülöstradiooli AUCt: ↔ 1,00
Etinüülöstradiooli Cmax: ↔ 0,99
Maraviroki kontsentratsioone ei ole määratud, koostoimet ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja etinüülöstradiooli võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
Levonorgestreel 150 μg üks kord ööpäevas
(maravirok 100 mg kaks korda ööpäevas)
Levonorgestreeli AUC12: ↔ 0,98
Levonorgestreeli Cmax: ↔ 1,01
Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, koostoimet ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja levonorgestreeli võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
RAHUSTID
Bensodiasepiinid
Midasolaam 7,5 mg ühekordse annusena
(maravirok 300 mg kaks korda ööpäevas)
Midasolaami AUC: ↔ 1,18
Midasolaami Cmax: ↔ 1,21
Maraviroki kontsentratsioone ei määratud, koostoimet ei arvata olevat.
CELSENTRIt 300 mg kaks korda ööpäevas ja midasolaami võib manustada koos ilma annuseid kohandamata.
RAVIMTAIMEDE TOOTED
Naistepuna
Maraviroki ja naistepuna koosmanustamisel võib väheneda maraviroki kontsentratsioon suboptimaalsele tasemele, mis võib viia viroloogilise vastuse kadumiseni ning võimaliku resistentsuse tekkeni maraviroki suhtes.
Maravirokit ja naistepuna (Hypericum perforatum) või naistepuna sisaldavaid tooteid ei soovitata koos kasutada.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Puuduvad kliinilised andmed ravimi kasutamise kohta raseduse ajal. Katsetes rottidel ja küülikutel esines suurte annuste kasutamisel reproduktiivset toksilisust. Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) oli neil liikidel piiratud (vt lõik 5.3). CELSENTRIt võib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui sellest oodatav kasu emale kaalub üles võimalikud ohud lootele.
Imetavate rottidega tehtud katsed näitavad, et maravirok eritub ulatuslikult ka rottide rinnapiima. Primaarne farmakoloogiline aktiivsus (CCR5 retseptori afiinsus) oli neil liikidel piiratud. Ei ole teada, kas maravirok eritub inimese rinnapiima. Emad peavad CELSENTRI manustamise ajal imetamisest hoiduma, sest on oht HIV nakkuse ülekandmiseks ja teiste kõrvaltoimete avaldumiseks imikul.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. CELSENTRI võib põhjustada pearinglust. Patsientidele tuleb öelda, et pearingluse tekkimisel peavad nad potentsiaalselt ohtlikke tegevusi (nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine) vältima.
4.8 Kõrvaltoimed
CELSENTRI ohutusprofiil põhineb HIV-1 infektsiooniga 1374 patsiendi andmetel, kes said IIb/III faasi kliiniliste uuringute käigus vähemalt ühe annuse CELSENTRIt. See hõlmab kaks korda ööpäevas soovitatava 300 mg annuse saanud 426 varem ravitud patsienti ja 360 varem ravimata patsienti ning täiendavalt 588 varem ravitud patsienti ja varem ravimata patsienti, kes said ravimit annuses 300 mg üks kord ööpäevas. Raviga seotud kõrvaltoimete hindamine põhineb kahe IIb/III faasi uuringu koondatud andmetel varem ravitud täiskasvanud patsientide (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) kohta ja ühe uuringu andmetel varem ravimata patsientide (MERIT) kohta, kes olid nakatunud CCR5-troopse HIV-1 viirusega (vt lõigud 4.4 ja 5.1).
IIb/III faasi uuringutes olid kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed iiveldus, kõhulahtisus, väsimus ja peavalu. Need kõrvaltoimed esinesid sageli (≥1/100 kuni <1/10). Kõrvaltoimete esinemissagedus ja ravi katkestamise määr mainitud kõrvaltoimete tõttu oli IIb/III faasi uuringutes ühesugune nii CELSENTRIt kui ka võrdlusravimit saanud patsientidel.
Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi ja sageduse alusel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Sagedused on defineeritud kui väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja harv (≥1/10 000 kuni <1/1000). Allpool loetletud kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate kõrvalekalded ei ole kohandatud ravi kestuse järgi.
Järgnevas tabelis on toodud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, mille raskusaste oli mõõdukas või mille esinemismäär oli IIb/III faasi uuringutes CELSENTRIt saanud patsientidel suurem kui nendel, kes said võrdlusravimit.
N.B.Tabelis 3 toodud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeid hindasid uuringu läbiviijad tõenäoliselt seotuks uuringuravimiga.
* Turuletuleku järgsete spontaansete teadete põhjal
Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võivad tekkida retroviirusevastase kombineeritud ravi (CART) alustamisel põletikureaktsioonid asümptomaatiliste või latentsete oportunistlike infektsioonide tõttu (vt lõik 4.4).
Tabelis 4 on ilma baasväärtusteta näidatud laboratoorsete parameetrite väärtuste 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumite kohaselt) maksimaalsed kõrvalekalded, mille esinemissagedus oli ≥1%.
Kõrvalekalded laboratoorsetes parameetrites
* Protsendid põhinevad kõigil patsientidel, kellel hinnati igat laboratoorset parameetrit
Varem ravimata patsientidel oli 3. kuni 4. astme (ACTG kriteeriumide järgi) laboratoorsete kõrvalekallete esinemissagedus CELSENTRI ja efavirensi rühmas ühesugune.
On teatatud osteonekroosi juhtudest, eriti üldiselt teadvustatud riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikaajalist kombineeritud retroviiruse vastast ravi (CART) saanud patsientidel. Sagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).
4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes oli suurimaks manustatud annuseks 1200 mg. Annuse suurendamist takistavaks kõrvaltoimeks oli posturaalne hüpotensioon.
Koertel ja ahvidel täheldati QT intervalli pikenemist vastavalt 6- ja 12-korda kõrgemate plasmakontsentratsioonide korral, võrreldes plasmakontsentratsiooniga inimestel maksimaalse soovitatava annuse (300 mg kaks korda ööpäevas) kasutamisel. Samas ei täheldatud maraviroki soovitatavate annuste kasutamisel kliiniliselt olulist QT intervalli pikenemist võrreldes ainult OBTga III faasi kliinilistes uuringutes ega spetsiaalsetes farmakokineetika uuringutes, kus sooviti hinnata CELSENTRI mõju QT intervalli pikenemisele.
Spetsiifilist antidooti CELSENTRI üleannustamise puhul ei ole. Üleannustamise ravi peab koosnema üldistest toetavatest meetmetest, sh tuleb patsient panna selili lamama ja hinnata hoolikalt tema elulisi näitajaid, vererõhku ning EKGd.
Näidustusel võib imendumata aktiivse maraviroki eliminatsiooni esile kutsuda oksendamise või maoloputusega. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib manustada ka aktiivsütt. Et maravirok seondub valkudega vähesel määral, võib dialüüsist ravimi eemaldamisel abi olla.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ravimid süsteemseks kasutamiseks, muud viirusevastased ravimid. ATC-kood: J05AX09
Maravirok kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse CCR5 antagonistideks. Maravirok seondub selektiivselt inimese kemokiini CCR5 retseptoriga ja takistab CCR5ga seonduva HIV-1 tungimist rakkudesse.
Toimemehhanism:
Maravirokil puudub in vitro viirusevastane toime viiruste vastu, mis saavad kasutada CXCR4 oma sisenemise koretseptorina (mõlema retseptoriga seonduvad või CXCR4ga seonduvad viirused, mida kokku nimetatakse „CXCR4 kasutavateks“ viirusteks). Seerumi järgi kohandatud EC90 väärtus 43 primaarses HIV-1 kliinilises isolaadis oli 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, kusjuures erinevate testitud alatüüpide vahel olulisi muutusi ei esinenud. Maraviroki viirusevastast toimet HIV-2 vastu ei ole hinnatud. Üksikasjalikumat teavet saab aadressil
Viirusevastane toime in vitro:
http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.
Kasutatuna rakukultuuris koos teiste retroviiruse vastaste ravimitega ei täheldatud maraviroki kombinatsiooni NRTIde, NNRTIde, PIde või HIV fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi suhtes antagonistlikku toimet.
Viirus pääseb maraviroki käest kahel teel: viiruse valik, mis saab kasutada CXCR4 sisenemise koretseptorina (CXCR4-kasutavad viirused) või viiruse valik, mis jätkab CCR5 (CCR5ga seonduvad viirused) kasutamist.
Resistentsus:
Pärast kahe CCR5-troopse viirusega (0 laboratoorset tüve, 2 kliinilist isolaati) läbi viidud katseseeriaid in vitro on valitud maraviroki suhtes vähenenud tundlikkusega HIV-1 alatüübid. Maravirok-resistentsed viirused seondusid siiski CCR5ga ja CCR5ga seonduv viirus ei transformeerunud CXCR4 kasutavaks viiruseks.
In vitro:
Fenotüübiline resistentsus: analüüside käigus, kus kasutati maraviroki lahjenduste seeriat, iseloomustati maravirok-resistentsete viiruste kontsentratsiooni-karakteristikkaari fenotüübist lähtudes ja kasutades kõveraid, mille puhul 100% inhibeerumist ei saavutatud. Traditsiooniline IC50/IC90 suhte muutus ei olnud sobiv parameeter fenotüübilise resistentsuse mõõtmiseks, sest need väärtused olid mõnikord muutumatud hoolimata oluliselt vähenenud tundlikkusest.
Genotüübiline resistentsus: leiti, et mutatsioonid kuhjuvad gp120 ümbrik-glükoproteiinis (viiruse valk, mis seondub CCR5 koretseptoriga). Nende mutatsioonide paiknemine ei olnud erinevates isolaatides samasugune. Seetõttu ei ole nende mutatsioonide olulisus maraviroki tundlikkuse jaoks teistes viirustes teada.
Rakukultuuris olid maravirokile tundlikud HIV-1 kliinilised isolaadid, mis olid resistentsed nii nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI), mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NNRTI), proteaasi inhibiitorite (PI) kui ka enfuvirtiidi suhtes. In vitro tekkinud
Ristuv resistentsus in vitro:
maravirok-resistentsed viirused olid tundlikud fusiooni inhibiitori enfuvirtiidi ja proteaasi inhibiitori sakvinaviiri suhtes.
Varem ravitud patsiendid
In vivo:
Pöördelise tähtsusega uuringutes (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2) esines 7,6% patsientidest tropismi muutus CCR5lt CXCR4le või duaalne/segatüüpi tropism sõeluuringu ja uuringu alguse vahel (4…6-nädalane periood).
CXCR4-kasutavad viirused tuvastati CELSENTRI-ravi ebaõnnestumise puhul umbes 60% patsientidest võrreldes 6% patsientidega OBT ravirühmas, kellel ravi ebaõnnestus. Selleks, et uurida raviaegsete CXCR4-kasutavate viiruste võimalikku päritolu, teostati 20 väljavalitud patsiendil (16 patsienti CELSENTRI rühmast ja 4 patsienti ainult OBT ravirühmast), kellel ravi ebaõnnestumisel tuvastati CXCR4-kasutavad viirused, viirustele üksikasjalik klonaalne analüüs. See analüüs näitas, et CXCR4-kasutavad viirused pärinesid pigem juba enne olemas olnud CXCR4-kasutavatest viirustest, mida ei avastatud enne ravi, kui algtasemel esinenud CCR5ga seonduvate viiruste mutatsioonidest. Tropismi analüüs pärast CELSENTRI-ravi ebaõnnestumist CXCR4-kasutavate viiruste tõttu patsientidel, kellel algselt oli tegemist CCR5 viirusega näitas, et 33 patsiendil kokku 36 patsiendist pöördus viirusepopulatsioon enam kui 35 päeva möödudes tagasi CCR5ga seondumise juurde.
Ravi ebaõnnestumine CXCR4-kasutavate viiruste tõttu:
Ravi ebaõnnestumise ajal näis CXCR4-kasutatavate viiruste puhul kättesaadavate andmete põhjal resistentsuse profiil teiste retroviiruse vastaste ravimite suhtes olevat samasugune kui CCR5ga seonduval viirusepopulatsioonil algtasemel. Siiski tuleb raviskeemi valimisel eeldada, et viirustel, mis on osaks varem tuvastamata CXCR4-kasutatava populatsioonist (st väike viirusepopulatsioon), on samasugune resistentsuse profiil kui CCR5ga seonduval populatsioonil.
Fenotüübiline resistentsus: CCR5ga seonduva viirusega patsientide puhul esines CELSENTRI-ravi ebaõnnestumisel 22 patsiendil 58-st viirus, millel oli vähenenud tundlikkus maraviroki suhtes. Ülejäänud 36 patsiendil ei täheldatud viiruse tundlikkuse vähenemist, määratuna eksperimentaalsete viroloogiliste analüüsidega valitud patsientide rühmal. Viimases rühmas oli markereid, mis viitasid ravijuhiste halvale järgimisele (väike ja varieeruv ravimisisaldus plasmas ja kõrge arvutatud OBT residuaalse tundlikkuse skoor). Ainult R5-viirusega patsientidel, kes ei ole ravile reageerinud, võib maravirok olla endiselt aktiivne juhul, kui maksimaalse inhibeerimise protsendi (MPI) väärtus on ≥95% (Phenosense Entry analüüs). In vivo residuaalne aktiivsus viiruste suhtes, mille MPI väärtus on <95%, ei ole teada.
Ravi ebaõnnestumine CCR5ga seonduvate viiruste tõttu:
Genotüübiline resistentsus: peamisi mutatsioone (V3-ling) ei saa V3 järjestuse suure varieeruvuse ja analüüsitud proovide väikese arvu tõttu esile tuua.
Kliinilised tulemused
CELSENTRI kliinilist mõju (kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega) vereplasma HIV RNA tasemetele ja CD4+ rakkude arvule uuriti kahes pöördelise tähtsusega käimasolevas randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus (MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2, n=1076) patsientidel, kes olid nakatunud CCR5ga seonduva HIV-1-ga, vastavalt määramisele Monogram Trofile testi abil.
Uuringud patsientidel, kelle viirus seondus CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud:
Patsiendid, kes sobisid käesolevatesse uuringutesse, puutusid eelnevalt kokku vähemalt kolme antiretroviraalse ravimiklassiga [≥1 nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NRTI), ≥1 mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorit (NNRTI), ≥2 proteaasi inhibiitorit (PI) ja/või enfuvirtiidi] või kellel dokumenteeriti resistentsus vähemalt ühe ravimi suhtes igast klassist. Patsiendid randomiseeriti suhtes 2:2:1 saama CELSENTRIt 300 mg (annuse samasus) üks kord ööpäevas, kaks korda ööpäevas või platseebot kombineerituna optimeeritud baasraviga, mis koosnes kolmest kuni
kuuest retroviirusevastasest ravimist (välja arvatud väikeses annuses ritonaviir). OBT valiti isiku varasema ravianamneesi ja esialgse genotüübilise ja fenotüübilise viirusresistentsuse mõõtmiste alusel.
Pöördelise tähtsusega kliinilistes uuringutes osales peale heledanahaliste patsientide teistest etnilistest gruppidest piiratud arvul patsiente, seetõttu on nende patsientide populatsioonide kohta kättesaadavaid andmeid väga vähe.
Keskmine CD4+ rakkude arvu suurenemine võrreldes baasväärtusega patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus seondumise muutumise tõttu seondumiseks mõlema retseptori või CXCR4ga, oli suurem CELSENTRI 300 mg kaks korda päevas + OBT (+56 rakku/mm3) rühmas, kui patsientidel, kelle ravi ebaõnnestus ainult OBT-ga (+13,8 rakku/mm3) sõltumata seondumisest.
CELSENTRI 300 mg kaks korda ööpäevas + OBT ületas ainult OBT-d kõigis analüüsitud patsientide alarühmades (vt tabel 7). Patsientidel, kellel CD4+-rakkude algväärtus oli väga väike (st <50 rakku/μl), saavutati vähem soodsad ravitulemused. Sellel alarühmal oli halbade prognostiliste markerite, st laiaulatuslik resistentsus ja suur viiruse koormus algtasemel, tase kõrgem. Siiski oli ravi CELSENTRIga ikkagi märgatavalt edukam kui ainult OBTga (vt tabelit 7).
A4001029 näol oli tegu avastava uuringuga, mis viidi läbi patsientidel, kelle HIV-1 infektsioon seondus kahe retseptoriga või oli segatüüpi või seondus CXCR4ga, ja oli samasuguse ülesehitusega kui uuringud MOTIVATE 1 ja MOTIVATE 2. Selles uuringus ei näidatud paremust ega halvemust võrreldes ainult OBTga, kuigi ei esinenud ebasoodsaid tulemusi viiruskoormusele või CD4+ arvule.
Uuringud patsientidel, kelle viirus ei seondunud CCR5ga ja kes olid eelnevalt ravi saanud:
Käimasolev randomiseeritud topeltpime uuring (MERIT) hindab CELSENTRIt võrreldes efavirensiga, mõlemad kombineeritud zidovudiini/lamivudiiniga (n=721, 1:1). Pärast 48-nädalast ravi ei saavutanud CELSENTRI ei paremust ega halvemust võrreldes efavirensiga HIV-1 RNA <50 koopiat/ml tulemusnäitaja osas (vastavalt 65,3 vs 69,3 %, alumine usalduspiir –11,9%). Rohkem CELSENTRIga ravitud patsiente katkestas ravi tõhususe puudumise tõttu (43 vs 15) ja ravitõhususe puudumisega patsientide hulgas oli NRTI resistentsuse (peamiselt lamivudiin) omandanud patsientide proportsioon suurem CELSENTRI rühmas. Vähem patsiente lõpetas CELSENTRI kasutamise kõrvaltoimete tõttu (15 vs 49).
Uuringud varem mitteravitud patsientidel:
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine: maraviroki imendumine on erinev mitmete maksimumidega. Tervetel vabatahtlikel saabus maraviroki keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 2 tundi (ulatus 0,5…4 tundi) pärast 300 mg müügiloleva tableti ühekordset suukaudset manustamist. Soovitatavate annuste kasutamisel ei ole suukaudselt manustatud maraviroki farmakokineetika annusest sõltuv. 100 mg annuse puhul on absoluutne biosaadavus 23% ja 300 mg annuse puhul eeldatavalt 33%. Maravirok on väljavoolu transportija P-glükoproteiini substraat.
300 mg tableti samaaegne manustamine koos suure rasvasisaldusega hommikusöögiga vähendas tervetel vabatahtlikel maraviroki Cmax-i ja AUCd 33% võrra. Maraviroki ohutuse ja tõhususe näitamiseks läbi viidud uuringutes ei leitud mingeid toiduaineid, mida ei tohi samaaegselt kasutada (vt lõik 5.1). Seetõttu võib CELSENTRIt soovitatavates annustes võtta söögiaegadest sõltumatult (vt lõik 4.2).
Jaotumine: maravirok seondub inimese plasmavalkudega (ligikaudu 76% ulatuses) ja omab vähest afiinsust albumiini ja alfa-1-happe glükoproteiini suhtes. Maraviroki jaotusruumala on umbes 194 l.
Metabolism: inimestel läbi viidud uuringud, in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidel ja ekspresseerunud ensüümidel näitasid, et maravirok metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 ensüümisüsteemi kaudu ning selle tagajärjel tekivad metaboliidid, millele HIV-1 suhtes toimet ei ole. In vitro uuringud viitavad sellele, et peamiselt vastutab maraviroki metaboliseerumise eest ensüüm CYP3A4. In vitro uuringutest nähtub ka, et polümorfsed ensüümid CYP2C9, CYP2D6 ja CYP2C19 ei mõjuta oluliselt maraviroki metaboliseerumist.
Pärast 300 mg ravimi manustamist suu kaudu on peamine vereringes leiduv komponent maravirok (ligikaudu 42% radioaktiivse märgisega ravimist). Inimestel on kõige olulisem vereringes leiduv metaboliit sekundaarne amiin (ligikaudu 22% radioaktiivsusest), mis tekib N-dealküülimise tagajärjel. Sellel polaarsel metaboliidil ei ole märkimisväärset farmakoloogilist aktiivsust. Teised metaboliidid tekivad monooksüdatsiooni tulemusel ja moodustavad plasmas leiduvast radioaktiivsusest ainult väikese osa.
Eliminatsioon: massi tasakaalu ja eritumise uuring viidi läbi, kasutades ühekordset 300 mg 14C-märgistatud maraviroki annust. 168 tunni jooksul pärast manustamist leiti ligikaudu 20% radioaktiivse märgisega ravimist uriinist ja 76% väljaheitest. Peamine uriinis (keskmiselt 8% manustatud annusest) ja väljaheites (keskmiselt 25% manustatud annusest) leiduv komponent oli maravirok. Ülejäänud ravim eritati metaboliitidena. Pärast intravenoosset manustamist (30 mg) oli maraviroki poolväärtusaeg 13,2 tundi, 22% annusest eritus muutumatult uriiniga ja kogu kliirensi ning renaalse kliirensi väärtused olid vastavalt 44,0 l/h ja 10,17 l/h.
Lapsed: lastel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõik 4.2).
Eakad patsiendid: 1/2a ja 3. faasi uuringute (vanus 16…65 aastat) populatsioonianalüüs on läbi viidud ja mingit vanuse mõju pole täheldatud (vt lõik 4.2).
Neerukahjustusega patsiendid: Uuringus võrreldi CELSENTRI ühekordse 300 mg annuse farmakokineetikat raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min, n=6) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (ESRD) tervete vabatahtlikega (n=6). CELSENTRI kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUCinf) geomeetrilised keskmised (CV%) olid järgmised: terved vabatahtlikud (normaalne neerufunktsioon) 1348,4 ng·h/mL (61%), raske neerupuudulikkusega patsiendid 4367,7 ng·h/mL (52%), terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel pärast dialüüsi) 2677,4 ng h/mL (40%) ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsiendid (manustamisel enne dialüüsi) 2805,5 ng h/mL (45%). Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) (CV%) oli 335,6 ng/ml (87%) tervetel vabatahtlikel (normaalne neerufunktsioon), 801,2 ng/ml (56%) raske neerupuudulikkusega patsientidel, 576,7 ng/ml (51%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel pärast dialüüsi) ja 478,5 ng/ml
(38%) terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel (manustamisel enne dialüüsi). Terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli dialüüsil vaid minimaalne mõju ravimi ekspositsioonile. Ravimi ekspositsioon tõsise neerupuudulikkusega patsientidel ja terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega patsientidel oli samas suurusjärgus kui CELSENTRI 300 mg annuse ühekordsel manustamisel normaalse neerufunktsiooniga tervetele vabatahtlikele. Seetõttu ei ole vaja neerukahjustusega patsientidel, kes saavad CELSENTRIt ilma tugeva CYP3A4 inhibiitorita, vaja CELSENTRI annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).
Lisaks sellele võrreldi uuringus CELSENTRI mitmekordse annustamise farmakokineetikat kasutamisel koos sakvinaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga (1000 mg/100 mg kaks korda ööpäevas; tugev CYP3A4 inhibiitor) 7 päeva vältel kerge neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens >50...≤80 ml/min, n=6) ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥30...≤50 ml/min, n=6) tervete vabatahtlikega (n=6). Uuritavatele manustati erineva sagedusega CELSENTRI 150 mg annuseid (terved vabatahtlikud – iga 12 tunni järel; kerge neerukahjustus – iga 24 tunni järel; mõõdukas neerukahjustus – iga 48 tunni järel). CELSENTRI keskmine plasmakontsentratsioon (Cavg) 24 tunni vältel oli normaalse neerufunktsiooniga, kerge neerukahjustusega ja mõõduka neerukahjustusega patsientidel vastavalt 445,1 ng/ml, 338,3 ng/ml ja 223,7 ng/ml. CELSENTRI Cavg 24…48 tundi pärast manustamist oli mõõduka neerukahjustusega patsientidel väike (Cavg: 32,8 ng/ml). Seetõttu võib pikema kui 24-tunnise annustamisintervalli korral neerukahjustusega patsientidel ravimi ekspositsioon ajavahemikus 24…48 tundi pärast manustamist olla ebapiisav.
Neerukahjustusega patsientidel, kes saavad samal ajal tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb CELSENTRI annust kohandada (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).
Maksakahjustus: maravirok metaboliseerub ja elimineerub peamiselt maksas. Ühes uuringus võrreldi CELSENTRI 300 mg üksikannuse farmakokineetikat kerge (Child-Pugh klass A, n=8) ja mõõduka (Child-Pugh klass B, n=8) maksakahjustuse korral võrreldes tervete isikutega (n=8). Geomeetrilised Cmax ja AUClast keskmised suhted olid vastavalt 11% ja 25% suuremad kerge maksakahjustusega ja 32% ja 46% suuremad mõõduka maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. Toimet mõõduka maksakahjustuse puhul võidakse alahinnata piiratud andmete tõttu patsientide kohta, kellel on vähenenud metabolismivõime, sest nendel on renaalne kliirens suurem. Neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole maraviroki farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Rass: olulist erinevust europiidsete, aasia ja negroidsete patsientide vahel ei ole täheldatud. Farmakokineetikat ei ole teistel rassidel hinnatud.
Sugu: olulisi erinevusi farmakokineetikas ei ole täheldatud.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Primaarne farmakoloogiline toime (CCR5 retseptori afiinsus) esines ahvidel (100% retseptori hõivatusest) ja piiratud määral hiirtel, rottidel, küülikutel ning koertel. Hiirtel ja inimestel, kellel puuduvad CCR5 retseptorid geneetiliselt, ei ole teatatud olulistest kõrvalmõjudest.
In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et maravirokil on võime pikendada QTc intervalli supraterapeutilistes annustes ilma arütmiat tekitamata.
Korduvad annuse toksilisuse uuringud rotil identifitseerisid maksa kui peamise mürgisuse sihtorgani (suurenes transaminaaside aktiivsus, sapijuha hüperplaasia, nekroos).
Maraviroki kartsinogeenset potentsiaali hinnati 6 kuud kestvas uuringus transgeensete hiirtega ja 24-kuulises uuringus rottidega. Hiirtel ei teatatud mingit tüüpi kasvajate esinemissageduse statistiliselt olulisest suurenemisest süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas ekspositsiooni inimesel 7…39 korda (seostumata AUC 0…24 tunni mõõtmised) annuse puhul 300 mg kaks korda ööpäevas. Rottidel põhjustas maraviroki manustamine süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas 21 korda inimestel
eeldatavat ekspositsiooni, kilpnäärme adenoome, mida seostati adaptiivsete muutustega maksas. Seda peeti inimestel ebaoluliseks. Peale selle esines uuringus rottidel süsteemse ekspositsiooni korral, mis ületas vähemalt 15 korda inimestel eeldatavat süsteemset ekspositsiooni, pahaloomulist sapijuhakasvajat (cholangiocarcinoma) (2 isasel 60-st annusega 900 mg/kg) ja healoomulist sapijuhakasvajat (cholangioma) (1 emasel 60-st annusega 500 mg/kg).
In vitro ja in vivo katseseeriates (sh bakteriaalse pöördmutatsiooni testis ja inimese lümfotsüütide ning rottide luuüdi mikrotuumade kromosoomaberratsiooni uuringutes) ei avaldanud maravirok mutageenset ega genotoksilist toimet.
Maraviroki manustamine annustes kuni 1000 mg/kg ei mõjutanud emaste/isaste rottide viljakust ega isaste seemnerakke. Selliste annuste puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel.
Rottidel ja küülikutel läbi viidud embrüo/loote arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 39 ja 34 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Küülikutel esines väliseid väärarendeid 7 lootel emasloomale toksiliste annuste korral ja keskmise annuse korral 75 mg/kg 1 lootel.
Rottidega tehtud pre- ja postnataalse arengu katsetes kasutati ravimit annustes, mille puhul oli ravimi kontsentratsioon 27 korda suurem kui eeldatav AUC tavatingimustes kliinilise maksimumannuse (300 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel. Esines motoorse aktiivsuse kerge suurenemine nii noortel kui ka täiskasvanud isastel rottidel, kes said ravimit suurtes annustes. Emastel loomadel kõrvaltoimeid ei täheldatud. Maraviroki manustamisel emasloomadele ei muutunud teised järglaste arengut iseloomustavad parameetrid, sh viljakus ja reproduktiivne võimekus.
6. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Mikrokristalne tselluloos
Tableti sisu:
Kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)
Naatriumtärklisglükolaat
Magneesiumstearaat
Polüvinüülalkohol
Õhuke polümeerikate:
Titaandioksiid
Makrogool 3350
Talk
Sojaletsitiin
Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
4 aastat.
6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
180 õhukese polümeerikattega tabletti suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudelites, millel on polüpropüleenist lastekindlad korgid ja alumiiniumfooliumist/polüetüleenist isoleerkiht.
Pappkarp alumiiniumfooliumist tagaosaga polüvinüülkloriidist (PVC) blistritega, mis sisaldavad 30, 60, 90 õhukese polümeerkattega tabletti ja mitmikpakendid, mis sisaldavad 180 (2 x 90) õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7. MÜÜGILOA HOIDJA
ViiV Healthcare UK Ltd
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Ühendkuningriik
8. MÜÜGILOA NUMBRID
EU/1/07/418/001
EU/1/07/418/002
EU/1/07/418/003
EU/1/07/418/004
EU/1/07/418/005
9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
18 September 2007
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel