Binocrit

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Binocrit 1000 RÜ/0,5 ml süstelahus süstelis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml lahust sisaldab 2000 RÜ alfaepoetiini*, mis vastab 16,8 mikrogrammile/ml

Üks 0,5 ml süstel sisaldab 1000 rahvusvahelist ühikut (RÜ), mis vastab 8,4 mikrogrammile

alfaepoetiinile. * Toodetud CHO rakuliinis rekombinantse DNA tehnoloogia abil

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus süstelis (süstevedelik)

Selge, värvitu lahus

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkusega seotud sümptomaatilise aneemia ravi täiskasvanutel ja lastel.

- Kroonilisest neerupuudulikkusest põhjustatud aneemia ravi hemodialüüsitavatel lastel ja

täiskasvanutel ning peritoneaaldialüüsitavatel täiskasvanud patsientidel (vt lõik 4.4).

- Neeruhaigusest põhjustatud raskekujulise ja kliiniliste sümptomitega kulgeva aneemia ravi

neerupuudulikkusega täiskasvanutel, kes ei ole veel dialüüsiravil (vt lõik 4.4).

Aneemia ravi ja vereülekannete vajaduse vähendamine soliidtuumori, maliigse lümfoomi või

hulgimüeloomiga täiskasvanud patsientidel, kes saavad keemiaravi ja kellel on oma üldseisundi tõttu

risk vereülekanneteks (nt kardiovaskulaarne seisund, aneemia olemasolu enne keemiaravi alustamist).

Binocriti võib kasutada autoloogse verehulga suurendamiseks patsientidel eelneva kogumise

programmi käigus. Ravimi kasutamine selle näidustuse puhul peab olema tasakaalustatud

trombembooliliste nähtude väljaselgitatud riskiga. Ravimit võib manustada ainult mõõduka aneemiaga

patsientidele (hemoglobiin (Hb) 10-13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l), rauavaeguseta), kui

veresäästmisprotseduure ei ole võimalik kasutada või on need ebapiisavad olukorras, kus

suuremahuliseks plaaniliseks operatsiooniks vajatakse suurel hulgal verd (naistel 4 või rohkem

vereühikut ja meestel 5 või rohkem vereühikut).

Binocriti võib kasutada allogeense vereülekande vajaduse vähendamiseks enne ulatuslikku

ortopeedilist lõikust patsientidel, kellel ei esine rauadefitsiiti ja on suurenenud risk vereülekannetega

seotud tüsistuste tekkeks. Kasutamine on näidustatud mõõduka aneemiaga patsientidel (nt Hgb

10-13 g/dl või 6,2-8,1 mmol/l), kui autoloogse vere kogumine pole võimalik ja eeldatav mõõdukas

verekaotus on 900 kuni 1800 ml.

Perioperatiivselt tuleb alati juhinduda headest verekäitlemistavadest.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Binocrit-ravi peab alustama ülalnimetatud näidustustega patsientide ravimises kogenud arstide

järelevalve all.

Annustamine

Sümptomaatilise aneemia ravi kroonilise neerupuudulikkusega täiskasvanutel ja lastel:

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidele tuleb ravimit manustada veenisiselt (vt lõik 4.4).

Aneemia sümptomid ja tagajärjed võivad olla erinevad sõltuvalt vanusest, soost ja kaasuvatest

haigusseisunditest; igal individuaalsel juhul on vajalik arstipoolne hinnang konkreetse patsiendi

kliinilisele kulule ja seisundile.

Eesmärgiks on saavutada täiskasvanutel hemoglobiinisisaldus 10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l); lastel peab

hemoglobiinisisaldus jääma vahemikku 9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Vältida tuleb hemoglobiinisisalduse püsimist üle 12 g/dl (7,5 mmol/l). Kui hemoglobiinisisaldus

tõuseb ühe kuu kohta rohkem kui 2 g/dl (1,25 mmol/l) või kui püsiv hemoglobiinisisaldus on üle

12 g/dl (7,5 mmol/l), vähendage alfaepoetiini annust 25% võrra. Kui hemoglobiinisisaldus on üle

13 g/dl (8,1 mmol/l), katkestage ravi, kuni hemoglobiinisisaldus langeb alla 12 g/dl (7,5 mmol/l) ja

taasalustage ravi alfaepoetiiniga varasemast 25% väiksema annusega.

Ühel patsiendil mõõdetavate hemoglobiinisisalduste varieeruvuse tõttu võib ette tulla nii soovitust

kõrgemaid kui ka madalamaid registreeritud väärtusi.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida veendumaks, et neil esineva aneemia ja aneemia sümptomite

adekvaatseks raviks kasutatakse madalaimat vajalikku alfaepoetiini annust.

Seerumi rauasisaldust tuleb määrata enne ravi ja ravi ajal ning vajadusel rakendada asendusravi

rauapreparaatidega. Lisaks tuleb enne ravi alustamist alfaepoetiiniga välistada teised aneemia

põhjused, nagu B12-vitamiini või foolhappe defitsiit. Puudulik ravivastus alfaepoetiinile võib olla

tingitud raua-, foolhappe- või B12-vitamiini defitsiidist, alumiiniumimürgistusest, põletikust või

traumast, varjatud verekaotusest, hemolüüsist või mistahes põhjusel tekkinud luuüdi fibroosist.

Hemodialüüsitavad täiskasvanud patsiendid:

Ravi on kaheastmeline.

Korrektsioonifaas

50 RÜ/kg, 3 korda nädalas intravenoosselt. Kui on vajalik annuse kohandamine, tuleb seda teha

vähemalt 4-nädalaste intervallidega. Annust tuleb suurendada või vähendada igal etapil 25 RÜ/kg

kaupa, 3 korda nädalas.

Säilitusfaas

Annust kohandatakse vastavalt soovitavale hemoglobiinisisaldusele: Hgb kontsentratsioon on 10–

12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l).

Soovituslik annus on 75–300 RÜ/kg nädalas intravenoosselt.

Olemasolevad kliinilised andmed näitavad, et väga madala hemoglobiinisisaldusega (< 6 g/dl ehk

< 3,75 mmol/l) patsiendid võivad vajada suuremaid säilitusannuseid kui need, kelle ravieelne aneemia

on mõõdukam (Hgb > 8 g/dl ehk > 5 mmol/l).

Hemodialüüsitavad lapsed:

Ravi on kaheastmeline.

Korrektsioonifaas

50 RÜ/kg, 3 korda nädalas veenisiseselt. Kui on vajalik annuse kohandamine, tuleb seda teha

vähemalt 4-nädalaste intervallidega; annust tuleb kohandada igal etapil 25 RÜ/kg kaupa, 3 korda

nädalas kuni soovitud ravivastuse saavutamiseni.

Säilitusfaas

Annust kohandatakse vastavalt soovitavale hemoglobiinisisaldusele: Hgb kontsentratsioon on

9,5-11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Üldiselt vajavad alla 30 kg kehakaaluga lapsed suuremat säilitusannust kui üle 30 kg kehakaaluga

lapsed ja täiskasvanud.

Järgnevaid säilitusfaasi annuseid täheldati kliinilises uuringus pärast 6-kuulist raviperioodi:

Annus (RÜ/kg 3 korda nädalas)

Kaal (kg) Mediaan Tavaline säilitusannus

< 10 100 75-150

10-30 75 60-150

> 30 33 30-100

Olemasolevad kliinilised andmed näitavad, et väga madala hemoglobiinisisaldusega (< 6,8 g/dl ehk

< 4,25 mmol/l) lapsed võivad vajada suuremaid säilitusannuseid kui need, kelle ravieelne

hemoglobiinisisaldus on suurem (> 6,8 g/dl ehk > 4,25 mmol/l).

Täiskasvanud peritoneaaldialüüsitavad patsiendid:

Ravi on kaheastmeline.

Korrektsioonifaas

Algannus on 50 RÜ/kg 2 korda nädalas intravenoosselt.

Säilitusfaas

Annust kohandatakse vastavalt soovitavale hemoglobiinisisaldusele: Hgb kontsentratsioon on

10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Säilitusannus on 25-50 RÜ/kg, 2 korda nädalas (manustatuna 2 võrdse

süstena).

Kroonilise neerupuudulikkusega täiskasvanud patsiendid, kes ei ole veel dialüüsravil:

Ravi on kaheastmeline.

Korrektsioonifaas

Algannus on 50 RÜ/kg, 3 korda nädalas intravenoosselt. Kui on vajalik annuse kohandamine, tuleb

seda teha vähemalt 4-nädalaste intervallidega; annust tuleb kohandada igal etapil 25 RÜ/kg kaupa,

3 korda nädalas kuni soovitud ravivastuse saavutamiseni.

Säilitusfaas

Annust kohandatakse vastavalt soovitavale hemoglobiinisisaldusele: Hgb kontsentratsioon on

10-12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Säilitusannus on 17-33 RÜ/kg, 3 korda nädalas intravenoosselt.

Maksimaalne annus ei tohi ületada 200 RÜ/kg, 3 korda nädalas.

Keemiaravist põhjustatud aneemiaga patsiendid

Aneemiaga patsientidele (nt hemoglobiini kontsentratsiooniga ≤10 g/dl ehk 6,2 mmol/l) tuleb

alfaepoetiini manustada subkutaanselt. Aneemia sümptomid ja tagajärjed võivad olla erinevad

sõltuvalt vanusest, soost ja haiguse raskusastmest; igal individuaalsel juhul on vajalik arstipoolne

hinnang konkreetse patsiendi kliinilisele kulule ja seisundile.

Ühel patsiendil mõõdetavate hemoglobiinisisalduste varieeruvuse tõttu võib ette tulla nii soovitust

kõrgemaid kui ka madalamaid registreeritud väärtusi. Hemoglobiini varieeruvust tuleb reguleerida

annuse muutmise kaudu, võttes arvesse hemoglobiinisisalduse soovitavat vahemikku 10 g/dl

(6,2 mmol/l) kuni 12 g/dl (7,5 mmol/l). Vältida tuleb hemoglobiinisisalduse püsimist üle 12 g/dl

(7,5 mmol/l); juhiseid annuste reguleerimise kohta 12 g/dl (7,5 mmol/l) ületavate

hemoglobiinisisalduste korral on kirjeldatud allpool.

Ravi alfaepoetiiniga peab kestma vähemalt üks kuu pärast keemiaravi lõppu.

Algannus on 150 RÜ/kg subkutaanselt 3 korda nädalas. Alternatiivina võib alfaepoetiini algannusena

manustada 450 RÜ/kg subkutaanselt üks kord nädalas.

- Kui hemoglobiinisisaldus on pärast neljandat ravinädalat suurenenud esialgsega võrreldes

vähemalt 1 g/dl (0,62 mmol/l) või on retikulotsüütide arv suurenenud ≥ 40 000 raku/μl võrreldes

algväärtusega, tuleb jätkata annusega 150 RÜ/kg kolm korda nädalas või 450 RÜ/kg üks kord

nädalas.

- Kui hemoglobiinisisaldus on suurenenud < 1 g/dl (0,62 mmol/l) ja retikulotsüütide arv suurenenud

< 40000 raku/μl esialgsega võrreldes, tuleb annust suurendada kuni 300 RÜ/kg kolm korda

nädalas. Kui pärast täiendavat 4 ravinädalat annuses 300 RÜ/kg on hemoglobiinisisaldus

suurenenud ≥ 1 g/dl (≥ 0,62 mmol/l) või on retikulotsüütide arv suurenenud ≥ 40000 raku/μl,

jätkatakse ravi annusega 300 RÜ/kg 3 korda nädalas. Juhul, kui hemoglobiinisisalduse

suurenemine on väiksem kui 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulotsüütide arv suurenenud

< 40000 raku/μl esialgsega võrreldes, on ravivastus alfaepoetiinile ebatõenäoline ja ravi tuleb

katkestada.

Alloleval skeemil on toodud soovituslik annustamisrežiim.

150 RÜ/kg 3 korda nädalas

või 450 RÜ/kg üks kord nädalas

4 nädalat

Retikulotsüütide arvu suurenemine ≥ 40000/μl Retikulotsüütide arvu suurenemine

< 40000/μl

või Hgb sisalduse suurenemine ≥ 1 g/dl ja Hgb sisalduse suurenemine < 1 g/dl

Hgb ravieesmärk 300 RÜ/kg

(≤12 g/dl) 3 korda nädalas

4 nädalat

Retikulotsüütide arvu suurenemine ≥ 40000/μl

või Hgb sisalduse suurenemine ≥ 1 g/dl

Retikulotsüütide arvu suurenemine

< 40000/μl

ja Hgb sisalduse suurenemine < 1 g/dl

Ravi katkestamine

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida veendumaks, et neil esineva aneemia sümptomite adekvaatseks raviks

kasutatakse madalaimat vajalikku alfaepoetiini annust.

Annuse kohandamine hemoglobiini kontsentratsiooni säilitamiseks vahemikus 10 g/dl-12 g/dl

(6,2-7,5 mmol/l).

Kui hemoglobiinisisaldus tõuseb ühe kuu kohta rohkem kui 2 g/dl (1,25 mmol/l) või kui

hemoglobiinisisaldus ületab 12 g/dl (7,5 mmol/l), vähendage alfaepoetiini annust ligikaudu 25 kuni

50%. Kui hemoglobiinisisaldus ületab 13 g/dl (8,1 mmol/l), katkestage ravi, kuni hemoglobiinisisaldus

langeb alla 12 g/dl (7,5 mmol/l) ja seejärel taasalustage ravi alfaepoetiiniga varasemast 25% väiksema

annusega.

Täiskasvanud operatsioonieelsed patsiendid autoloogse vere eelneva kogumise programmi käigus:

Binocriti manustatakse intravenoosselt.

Vere kogumisel tuleb Binocriti manustada pärast vere kogumise lõpetamist.

Kerge aneemiaga patsientidele (hematokrit 33-39%), kellel on vaja eelnevalt säilitamiseks

võtta ≥ 4 ühikut verd, tuleb manustada Binocriti annuses 600 RÜ kehakaalu kg kohta 2 korda nädalas

3 nädala vältel enne operatsiooni. Sellise ravirežiimi puhul oli võimalik võtta ≥ 4 ühikut verd 81%-lt

alfaepoetiiniga ravitud patsientidelt vs 37%-lt platseeboravi saanud patsientidelt. Alfaepoetiinravi

saanutel langes kokkupuuteoht homoloogse verega 50% võrreldes patsientidega, kellele ei manustatud

alfaepoetiini.

Kõik patsiendid, keda ravitakse Binocritiga, peavad saama kogu ravi jooksul piisavalt rauda

sisaldavaid toidulisandeid (nt 200 mg suukaudset elementaarset rauda päevas). Rauda sisaldavate

toidulisandite kasutamist tuleb alustada võimalikult varakult, isegi mitu nädalat enne autoloogse vere

võtmist säilitamiseks, et rauatase oleks enne ravi alustamist Binocritiga kõrge.

Täiskasvanud patsiendid enne plaanilist ortopeedilist operatsiooni

Ravimit tuleb manustada subkutaanselt.

Alfaepoetiini soovituslik annus on 600 RÜ/kg nädalas 3 nädala vältel – 21., 14. ja 7. operatsioonieelsel

päeval, samuti operatsioonipäeval (0-päev). Juhtudel, kui operatsioonieelne raviperiood peab

meditsiinilistel põhjustel olema lühem kui kolm nädalat, manustatakse 300 RÜ/kg ööpäevas 10 päeva

vältel enne operatsiooni, operatsioonipäeval ja järgneva 4 päeva vältel. Kui hemoglobiinisisaldus

suureneb preoperatiivse perioodi vereanalüüsides üle 15 g/dl (9,38 mmol/l), tuleb ravi alfaepoetiiniga

katkestada.

Ravi alustamisel tuleb tagada, et patsientidel ei esineks rauadefitsiiti.

Kõik alfaepoetiiniga ravitavad patsiendid peavad kogu ravi kestel saama adekvaatses koguses

rauapreparaate (nt asendusravi suukaudsete rauapreparaatidega 200 mg Fe2+ ööpäevas). Asendusravi

rauapreparaatidega tuleb võimaluse korral alustada vahetult enne ravi alustamist alfaepoetiiniga, et

tagada piisavad rauavarud organismis.

Manustamisviis

Nagu mis tahes süstitava preparaadi puhul, veenduge, et lahus ei sisalda osakesi ja et selle värv ei ole

muutunud. Binocrit on steriilne, kuid säilitusaineteta ravim ning on mõeldud ainult ühekordseks

kasutamiseks. Manustage nõutav kogus. Seda ravimit ei tohi manustada intravenoosse infusioonina

ega segada teiste ravimitega (lisateave vt lõik 6.6).

Intravenoosne süstimine: süstida vähemalt ühe kuni viie minuti jooksul, olenevalt manustatavast

annusest; hemodialüüsitavatele patsientidele võib ravimit manustada boolusena dialüüsi ajal sobiva

venoosse tee kaudu dialüüsimehhanismis. Samuti võib ravimit manustada dialüüsiseansi lõppedes

fistulinõela kaudu, järgnevalt süstida süsteemi 10 ml isotoonilist naatriumkloriidi lahust, et süsteemi

loputada ja tagada ravimi jõudmine vereringesse.

Aeglasemat manustamist soovitatakse neile patsientidele, kes reageerivad ravile gripitaoliste

sümptomite ilmnemisega.

Subkutaanne süstimine: korraga ei tohi ühte süstekohta süstida üle 1 ml. Kui ettenähtud kogus on

suurem, tuleb süstida mitmesse kohta.

Süstitakse jäsemete piirkonda või kõhu eesseina.

Olukordades, kus arst otsustab, et patsient või hooldaja võib ohutult ja efektiivselt Binocriti

subkutaanselt manustada, tuleb nõustada õige annuse ja manustamise juhiste osas.

„Kuidas Binocriti endale ise süstida“ on ära toodud pakendi infolehe lõpus.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

- Patsientidele, kel varasema erütropoetiinravi käigus on tekkinud isoleeritud erütrotsütaarne

aplaasia (PRCA), ei ole lubatud manustada Binocriti ega teisi erütropoetiine (vt lõik 4.4 –

isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia).

- Ravile raskesti alluv hüpertensioon.

- Kirurgilised patsiendid, kellel ei ole mingil põhjusel võimalik rakendada antitrombootilist

profülaktikat.

- Alfaepoetiini kasutavate patsientide puhul tuleb arvestada kõigi autoloogse vere

eeldoonorlusprogrammiga seonduvate vastunäidustustega.

Alfaepoetiini kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on kavas plaaniline ortopeediline

operatsioon ilma autoloogse donatsioonita ning kel esineb raske koronaartõbi, perifeersete, karotiidvõi

ajuarterite ateroskleroos, sh hiljuti läbipõetud müokardiinfarkt või ajuinsult.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldist

Kõigil alfaepoetiini saavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel korrigeerida vererõhku.

Alfaepoetiini tuleb kasutada ettevaatlikult, kui patsiendil on ravimata, ebapiisavalt ravitud või raskesti

ravile alluv hüpertensioon. Vajadusel tuleb lisada raviskeemile hüpertensioonivastane ravim või

suurendada selle annust. Kui vererõhku ei õnnestu kontrolli alla saada, tuleb ravi alfaepoetiiniga

katkestada.

Alfaepoetiini tuleb ettevaatusega kasutada epilepsia ja kroonilise maksapuudulikkuse korral.

Alfaepoetiini saavatel kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel ja vähipatsientidel tuleb mõõta

regulaarselt hemoglobiinisisaldust kuni selle stabiilse taseme saavutamiseni ja seejärel perioodiliselt.

Kõigil patsientidel tuleb hoolikalt jälgida hemoglobiinitaset, kuna näidustatust suurema

hemoglobiinitasemega patsiendi ravimisel suureneb trombembooliliste tüsistuste ja surma oht.

Sõltuvalt alfaepoetiini annusest võib mõõdukalt suureneda trombotsüütide arv, mis jääb enamasti

normväärtuste piiridesse. Trombotsüütide arv ravi jätkamisel tavaliselt väheneb. Lisaks sellele on

teatatud normi piire ületava trombotsüteemia juhtudest. Trombotsüütide arvu soovitatakse määrata

regulaarselt esimese 8 ravinädala jooksul.

Enne alfaepoetiiniga ravi alustamist tuleb välistada ning vajadusel kõrvaldada teised aneemia põhjused

(raua, foolhappe või B12-vitamiini vaegus, hemolüüs, verekaotus). Enamasti väheneb ferritiini sisaldus

seerumis samaaegselt rakkude summaarse mahu suurenemisega. Optimaalse ravivastuse

saavutamiseks tuleb tagada piisav rauadepoo:

- suukaudset raua manustamist (nt 200-300 mg Fe2+ ööpäevas (lastele 100-200 mg)) soovitatakse

kroonilise neerupuudulikkusega haigetele, kelle seerumi ferritiinisisaldus on alla 100 ng/ml;

- suukaudset raua manustamist 200-300 mg Fe2+ ööpäevas soovitatakse kõikidele pahaloomulise

kasvajaga haigetele, kelle transferriini saturatsioon on alla 20%.

Enne alfaepoetiini annuse suurendamist pahaloomulise kasvajaga patsiendil tuleb arvesse võtta kõiki

aneemiaga seonduvaid faktoreid.

Alfaepoetiiniravi saavatel patsientidel on väga harva täheldatud porfüüria teket või ägenemist.

Porfüüriaga patsientide puhul tuleb alfaepoetiini kasutamisel olla ettevaatlik.

Erütropoeesi stimuleerivate ainete (ESA-de) jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatud ESA nimetus

patsiendi haiguslukku korrektselt sisse kanda (üles märkida).

Patsientidel kasutatavate ESA-de väljavahetamine peab toimuma ainult kohase järelevalve all.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia (PRCA)

Väga harvadel juhtudel on teatatud antikehade poolt vahendatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia

(PRCA) tekkest pärast kuid kuni aastaid kestnud ravi subkutaanselt manustatava erütropoetiiniga, seda

põhiliselt kroonilise neerukahjustusega patsientidel. PRCA juhtudest on teatatud ka interferoon- ja

ribaviriinravi saavatel C-hepatiidiga patsientidel epoetiinide samaaegsel manustamisel. Binocrit ei ole

heaks kiidetud C-hepatiidiga seotud aneemia raviks.

Haigetel, kel ravi muutub järsku ebaefektiivseks, väljendudes hemoglobiini languse (1 kuni 2 g/dl või

0,62 kuni 1,25 mmol/l kuus) ja transfusioonivajaduse tõusuga, tuleb määrata retikulotsüütide hulk ning

välistada teised aneemia põhjused (nt raua, B12-vitamiini või foolhappe defitsiit,

alumiiniumimürgistus, infektsioon või põletik, verekaotus ja hemolüüs).

Hemoglobiini taseme paradoksaalsel vähenemisel ja retikulotsüütide väikese arvuga tõsise aneemia

tekkimisel tuleb Binocriti ravi katkestada ja määrata antierütropoetiini antikehad. PRCA

diagnoosimiseks tuleb kaaluda ka luuüdi uuringut.

Ristreaktsiooni ohu tõttu ei tohi alustada ravi mitte ühegi muu ESA-ga.

Sümptomaatilise aneemia ravi kroonilise neerupuudulikkusega täiskasvanutel ja lastel

Puuduvad piisavad andmed immunogeensuse kohta Binocriti subkutaansel kasutamisel patsientidel,

kellel on oht antikehade indutseeritud PRCA tekkeks, s.t renaalse aneemiaga patsientidel. Seetõttu

tuleb renaalse aneemiaga patsientidele ravimit manustada veenisiseselt.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel peab hemoglobiinisisaldus tõusma umbes 1 g/dl

(0,62 mmol/l) kuus ja ei tohi ületada 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuus, et vähendada hüpertensiooni

suurenemise ohtu.

Hemoglobiini kontsentratsioon

Kroonilise neerukahjustusega patsientidel tuleb säilitada hemoglobiini kontsentratsiooni, mis ei

ületaks eesmärgiks seatud hemoglobiini kontsentratsiooni, mida soovitatakse lõigus 4.2. Kliinilistes

uuringutes täheldati suurenenud surmariski ja tõsiseid kardiovaskulaarseid või tserebrovaskulaarseid

nähte, sh insulti, kui ESA’d manustati eesmärgiga tõsta hemoglobiini tase kõrgemale kui 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Kontrollitud kliinilistes ravimuuringutes ei ole täheldatud epoetiinide manustamisega seotud olulist

kliinilist kasu olukordades, kus hemoglobiinisisaldus on kõrgem kui see on vajalik aneemia

sümptomite kontrolliks, samuti vereülekande vältimisel.

Hemodialüüsi patsientidel, eeskätt madala vererõhu eelsoodumusega või arteriovenoosse fistuli

komplikatsioonidega (nt stenoosid, aneurüsmid) patsientidel võib tekkida šundi tromboos. Nendel

patsientidel soovitatakse varast šundirevisiooni ja tromboosiprofülaktikat nt atsetüülsalitsüülhappega.

Üksikutel juhtudel on täheldatud hüperkaleemiat, kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks määratud.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel tuleb jälgida seerumi elektrolüüte. Seerumi

kaaliumisisalduse tõusu või selle tendentsi korral, tuleb lisaks sobivale hüperkaleemia ravile kaaluda

alfaepoetiini manustamise katkestamist kuni seerumi kaaliumisisalduse korrigeerimiseni.

Kuna alfaepoetiiniga ravi käigus võib suureneda rakkude summaarne maht, on ravi kestel sageli

vajalik suurendada hemodialüüsi ajal manustatava hepariini annust. Ebapiisava heparinisatsiooni

korral võib ette tulla dialüüsisüsteemi ummistumist.

Olemasolevate andmete põhjal ei saa väita, et aneemia korrigeerimine alfaepoetiiniga kiirendab

neerupuudulikkuse progressiooni patsientidel, kes vaatamata neerupuudulikkusele ei ole veel

dialüüsravil.

Kemoteraapiast tingitud aneemiaga patsientide ravi

Erütropoetiinid on kasvufaktorid, mis stimuleerivad peamiselt erütrotsüütide produktsiooni.

Erütropoetiini retseptoreid võib esineda mitmesuguste kasvajarakkude pinnal. Sarnaselt teistele

kasvufaktoritele esineb ka epoetiinide korral oht, et need võivad stimuleerida tuumorite kasvu. Mitmes

kontrollitud uuringus on näidatud, et vähiga seotud aneemiaga patsientidel ei suurenda epoetiinid

üldist elulemust ega vähenda vähi progresseerumise riski.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on alfaepoetiini ja teiste ESA-de kasutamine näidanud, et:

- väheneb lokaalregionaalne kontroll pea- ja kaelapiirkonna kaugelearenenud vähiga patsientidel,

kes said kiiritusravi ja kelle puhul hemoglobiinisisalduse ravieesmärk ületas 14 g/dl

(8,7 mmol/l);

- langeb üldine elulemus ja tõuseb letaalsus haiguse progresseerumise tagajärjel 4 kuu jooksul

metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kes said keemiaravi ja kelle puhul hemoglobiinisisalduse

ravieesmärk oli 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l);

- tõuseb letaalsusrisk aktiivse pahaloomulise haigusega patsientidel, kes ei saanud ei keemia- ega

kiiritusravi ning kelle puhul hemoglobiinisisalduse ravieesmärk oli 12 g/dl (7,5 mmol/l). ESA-d

ei ole näidustatud sellel patsiendigrupil kasutamiseks.

Ülalnimetatut arvestades peab mõnedel kliinilistel juhtudel kasvajaga patsientide aneemia kontrolli all

hoidmiseks eelistama vereülekannet. Rekombinantsete erütropoetiinide manustamise otsus peab

põhinema kasu/riski vahekorra hindamisel koos patsiendiga, võttes arvesse ka konkreetset kliinilist

konteksti. Hindamisel tuleb arvestada järgmisi tegureid: kasvaja tüüp ja aste, aneemia aste, elu

eeldatav kestus, keskkond, kus patsienti ravitakse ja patsiendi eelistus (vt lõik 5.1).

Pahaloomulise kasvajaga haigetel, kes saavad kemoteraapiat, tuleb arvestada 2-3 nädalase viivitusega

alfaepoetiini manustamise ja erütropoetiini poolt indutseeritud punavereliblede tekke vahel enne, kui

hinnata epoteiin alfaga ravi sobivust (patsiendil esineb transfusioonirisk).

Kuna pahaloomulise kasvajaga patsientidele erütropoeesi stimuleerivate ainete manustamisel suureneb

trombembooliliste tüsistuste (TVE) esinemissagedus (vt lõik 4.8), tuleb enne ravi alustamist

(alfaepoetiiniga) kaaluda, kas ravist saadav kasu ületab võimalikke ohtusid eriti neil vähipatsientidel,

kellel on suurenenud trombembooliliste tüsistuste oht, nt seoses rasvumisega või anamneesis oleva

trombemboolilise episoodiga (nt süvaveenitromboos või kopsuarteri trombemboolia). Metastaasidega

rinnavähki põdevate naiste hulgas läbiviidud uuringu (BEST-uuring) eesmärgiks oli teha kindlaks, kas

ravi alfaepoetiiniga ka pärast aneemia paranemist võib parandada ravitulemusi. Selles uuringus oli

fataalsete trombembooliliste tüsistusjuhtude arv võrreldes platseebot saavate patsientidega suurem

patsientidel, kes said alfaepoetiini (vt lõik 5.1)..

Autoloogse vere eeldoonorlusprogrammis osalevad kirurgilised patsiendid

Tuleb järgida kõiki autoloogse vere eelneva kogumise programmiga seotud hoiatusi ja

ettevaatusabinõusid, eelkõige veremahu rutiinse asendamise suhtes.

Patsiendid enne suuremat plaanilist ortopeedilist operatsiooni

Enne suuremat plaanilist ortopeedilist operatsiooni tuleb aneemia põhjus välja selgitada ja kõrvaldada

võimalusel enne ravi alustamist alfaepoetiiniga. Seoses sellega, et neil patsientidel on suurem

trombembooliliste tüsistuste oht, tuleb riski/kasulikkuse suhet enne ravi alustamist hoolikalt kaaluda.

Olulise ortopeedilise operatsiooni plaanilises järjekorras olevad patsiendid peavad saama adekvaatset

antitrombootilist profülaktikat, kuna kirurgilistel (iseäranis kaasuva kardiovaskulaarse haigusega)

patsientidel on suurenenud oht trombootiliste ja vaskulaarsete kahjustuste tekkeks. Lisaks peab olema

eriti ettevaatlik patsientide korral, kellel on eelsoodumus süvaveenitromboosi (DVT) tekkeks. Samuti

ei saa välistada, et hemoglobiini algväärtuste > 13 g/dl (> 8,1 mmol/l) korral võib ravi alfaepoetiiniga

olla seotud postoperatiivsete trombootiliste/vaskulaarsete tüsistuste suurenenud tekkeohuga. Seetõttu

ei ole ravimi kasutamine lubatud patsientidel, kelle hemoglobiinisisaldus on ravieelselt > 13 g/dl

(> 8,1 mmol/l).

Abiained

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) süsteli kohta, see tähendab põhimõtteliselt

„naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Puuduvad tõendid selle kohta, et alfaepoetiin mõjutab teiste ravimite metabolismi.

Kuna tsüklosporiin seondub punalibledega, on aine koostoimevõimalus siiski olemas. Kui

alfaepoetiini manustatakse koos tsüklosporiiniga, tuleb jälgida viimase kontsentratsiooni seerumis ja

hematokriti tõusu korral tsüklosporiini annust muuta.

Puuduvad tõendid selle kohta, et alfaepoetiini koostoime granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva

faktori (G-CSF) või granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktoriga (GM-CSF)

mõjutab kasvaja biopsiamaterjali hematoloogilist diferentseerumist või proliferatsiooni in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Alfaepoetiini kasutamise kohta rasedatel on andmeid piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Sellest lähtuvalt:

- kroonilise neerukahjustusega rasedatele patsientidele võib Binocriti manustada ainult juhul, kui

ravist oodatav kasu ületab võimaliku ohu lootele.

- rasedatel autoloogse vere eeldoonorlusprogrammis osalevatel kirurgilistel patsientidel ei ole

alfaepoetiini kasutamine soovitatav.

Imetamine

Ei ole teada, kas eksogeenne alfaepoetiin eritub rinnapiima.

Imetavatel naistel tuleb alfaepoetiini kasutamisel olla ettevaatlik. Rinnaga toitmise

jätkamine/katkestamine või ravi jätkamine/katkestamine alfaepoetiiniga tuleb otsustada arvestades

imetamise kasu lapsele ja alfaepoetiinravi kasu naisele.

Imetavatel autoloogse vere eeldoonorlusprogrammis osalevatel kirurgilistel patsientidel ei ole

alfaepoetiini kasutamine soovitatav.

Fertiilsus

Andmed fertiilsuse kohta puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Binocritil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Vähipatsientidel ja kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel on alfaepoetiin-ravi korral kõige

sagedamaks kõrvaltoimeks annusest sõltuv vererõhu tõus või juba olemasoleva hüpertensiooni

süvenemine. Soovitatakse jälgida, eeskätt ravi algusfaasis, patsientide vererõhku (vt lõik 4.4). Teised

alfaepoetiiniga läbiviidud kliinilistes uuringutes täheldatud tavalised kõrvalnähud on

süvaveenitromboos, kopsuemboolia, krambid, kõhulahtisus, iiveldus, peavalu, gripilaadsed

sümptomid, püreksia, nahalööve ja oksendamine. Gripilaadsed sümptomid, sealhulgas peavalud,

artralgia, müalgia ja püreksia võivad tekkida eriti ravi algusfaasis. Esinemissagedus võib olla erinev

sõltuvalt näidustusest (vt allpool toodud tabelit).

Tõsiste kõrvaltoimetena võivad tekkida venoossed ja arteriaalsed tromboosid ning embolism (mõnedel

juhtudel surmaga lõppenud), näiteks süvaveenitromboos, kopsuembolid, arteriaalne tromboos

(sealhulgas müokardiinfarkt ja müokardi isheemia), reetina tromboos ja šundi tromboos (sealhulgas

dialüüsiseadmetega seotud). Lisaks on alfaepoetiini kliinilistes uuringutes täheldatud

tserebrovaskulaarseid häireid (ajuinfarkt ja aju hemorraagia) ning transitoorset isheemilist atakki.

Täheldatud on aneurüsme.

Täheldatud on ülitundlikkusreaktsioone, sh nahalöövet, urtikaariat, anafülaksiat ja angioödeemi.

Ravieelselt normaalse või madala vererõhuga patsientide ravimisel alfaepoetiiniga on esinenud

hüpertensiivset kriisi koos entsefalopaatia ja krampidega, mille korral on vajalik kohene raviarsti

tähelepanu ja intensiivne ravi. Erilist tähelepanu tuleb pöörata migreenitaolisele tugevale peavalule kui

võimalikule ohusignaalile.

Alfaepoetiini puhul on kuude- või aastatepikkuse ravi järel väga harva (< 1/10000 juhtumit patsiendi

kohta aastas) täheldatud antikehade poolt vahendatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) teket

(vt lõik 4.4).

Alfaepoetiini üldist ohutusprofiili hinnati 142 kroonilise neerupuudulikkusega patsiendil ja 765

vähipatsiendil, kes osalesid platseeboga kontrollitud topeltpimedates kliinilistes uuringutes. Ravimi

kõrvaltoimed, mida täheldati ≥0,2% alfaepoetiiniga ravitud patsiendil, kes osalesid nimetatud

uuringutes, täiendavates kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgse kogemuse alusel, on toodud allpool

elundkondade ja esinemissageduse põhjal.

Kõrvaltoimete tabel

Esinemissagedus on määratletud järgmiselt: Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired Aeg-ajalt Trombotsüteemia

(vähipatsientidel)

Esinemissagedus teadmata Isoleeritud erütrotsütaarne

aplaasia1

Trombotsüteemia (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Immuunsüsteemi häired Esinemissagedus teadmata Anafülaktiline reaktsioon

Ülitundlikkus

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu (vähipatsientidel)

Sage Krambid (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Peavalu (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Insult

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Aeg-ajalt Aju hemorraagia2

Krambid (vähipatsientidel)

Esinemissagedus teadmata Tserebraalparalüüs2

Hüpertensiivne entsefalopaatia

Transitoorsed isheemilised

atakid

Silma kahjustused Esinemissagedus teadmata Reetina tromboos

Südame häired Esinemissagedus teadmata Müokardi infarkt

Vaskulaarsed häired Sage Süvaveenitromboos2

(vähipatsientidel)

Hüpertensioon

Esinemissagedus teadmata Süvaveenitromboos2 (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Arteriaalne tromboos

Hüpertensiivne kriis

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage Kopsuemboolia2

(vähipatsientidel)

Esinemissagedus teadmata Kopsuemboolia2 (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus

Sage Kõhulahtisus (vähipatsientidel)

Oksendamine

Aeg-ajalt Kõhulahtisus (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Sage Nahalööve

Esinemissagedus teadmata Angioneurootiline ödeem

Urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Artralgia (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Sage Artralgia (vähipatsientidel)

Aeg-ajalt Müalgia (vähipatsientidel)

Esinemissagedus teadmata Müalgia (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Kaasasündinud,

perekondlikud ja geneetilised

häired

Esinemissagedus teadmata Porfüüria

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage Püreksia (vähipatsientidel)

Gripilaadsed sümptomid

(kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Sage Gripilaadsed sümptomid

(vähipatsientidel)

Esinemissagedus teadmata Aine ebatõhusus

Perifeerne ödeem

Püreksia (kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

Manustamiskoha reaktsioon

Uuringud Esinemissagedus teadmata Erütropoetiini antikeha

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Üldist positiivne1

Vigastus, mürgistus ja

protseduuri tüsistused

Sage Šunditromboos, sealhulgas

dialüüsiseadmetega seotud

(kroonilise

neerupuudulikkusega

patsientidel)

1Esinemissagedust ei ole võimalik kliiniliste uuringute põhjal hinnata.

2 Sealhulgas surmaga lõppenud juhud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kroonilise neerupuudulikkusega patsiendid

Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel võib hemoglobiinisisaldust üle 12 g/dl (7,5 mmol/l)

seostada suurema kardiovaskulaarsete häirete tekke ohuga, sealhulgas surmaga (vt lõik 4.4).

Madala vererõhu eelsoodumusega või arteriovenoosse fistuli komplikatsioonidega (nt stenoosid,

aneurüsmid) patsientidel võib tekkida šundi tromboos (vt lõik 4.4).

Vähipatsiendid

ESA, sealhulgas alfaepoetiini saavatel vähipatsientidel on teatatud trombemboolsete häirete

sagenemisest (vt lõik 4.4).

Kirurgiliselt ravitavad patsiendid

Plaanilises korras olulist ortopeedilist operatsiooni ootavatel patsientidel, kelle hemoglobiinisisaldus

oli ravieelselt 10-13 g/dl (6,2-8,1 mmol/l), oli trombootiliste/vaskulaarsete tüsistuste (enamik neist

DVT) esinemissagedus kõikide kliiniliste uuringute lõikes alfaepoetiin-ravigruppides ja

platseebogrupis sarnane; kliiniline kogemus on siiski piiratud.

Samuti ei saa välistada, et hemoglobiini algväärtuste > 13 g/dl (8,1 mmol/l) korral võib ravi

alfaepoetiiniga olla seotud postoperatiivsete trombootiliste/vaskulaarsete tüsistuste suurenenud

tekkeohuga.

4.9 Üleannustamine

Alfaepoetiini terapeutiline laius on väga suur. Alfaepoetiini üleannustamine võib põhjustada

sümptomeid, mis on seotud antud hormooni farmakoloogilise toimega. Väga kõrge hemoglobiini- või

hematokritisisalduse tekkimise korral võib osutuda vajalikuks flebotoomia. Täiendav toetav ravi

vastavalt vajadusele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised aneemiavastased ained, ATC-kood: B03XA01

Binocrit on sarnane ravimpreparaat. Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

Toimemehhanism

Erütropoetiin on glükoproteiin, mis stimuleerib erütrotsüütide formeerumist tüvirakkudest, toimides

mitoose stimuleeriva ja rakkude diferentseerumist mõjustava faktorina.

Erütropoetiini molekulkaal on 32 000...40 000 daltonit. Molekuli valguline osa moodustab sellest

umbes 58% ning koosneb 165 aminohappest. Neli karbohüdraatset ahelat on molekuli valgulise osaga

seotud kolme N-glükosiidse ja ühe O-glükosiidse sidemega. Alfaepoetiin, mida toodetakse

geenitehnoloogia baasil, on glükoseerunud molekul ning on oma aminohappelise ja süsivesikulise

koostise poolest identne inimese endogeense erütropoetiiniga, mis on isoleeritud aneemiaga haigete

uriinist.

Binocrit on hetkevõimalusi arvestades kõrgeima võimaliku puhtuseastmega, mis iseäranis väljendub

selles, et ravimi tootmiseks kasutatavate rakukultuuride jääke pole inimesel kasutatavate

ravimikontsentratsioonide puhul võimalik tuvastada.

Farmakodünaamilised toimed

Alfaepoetiini bioloogilist toimet on demonstreeritud erinevatel loommudelitel in vivo (normaalsed ja

aneemilised rotid, polütsüteemilised hiired). Pärast alfaepoetiini manustamist suureneb erütrotsüütide

arv, hemoglobiini tase, retikulotsüütide arv ja 59Fe-seotuse tase.

In vitro (hiire põrnarakkude kultuur) on leitud, et erütroidsete tuumadega põrnarakkudes sisaldub

pärast alfaepoetiiniga inkubeerimist rohkem 3H-tümidiini.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Inimese luuüdi rakukultuuri abil on näidatud, et alfaepoetiin stimuleerib valikuliselt erütropoeesi ja ei

mõjuta leukopoeesi. Alfaepoetiini tsütotoksilist toimet luuüdi rakkudele ei ole tõestatud.

Kolmes platseebokontrollitud uuringus osales 721 pahaloomulise kasvajaga (plaatina mittesisaldaval)

kemoteraapial haiget, 389 patsienti hematoloogilise vähiga (221 hulgimüeloomiga, 144 mitte-

Hodgkini lümfoomiga ja 24 teiste hematoloogiliste vähkidega) ja 332 soliidtuumoriga (172 rinna-,

64 günekoloogilise, 23 kopsu-, 22 eesnäärme-, 21 gastrointestinaalse ja 30 teiste kasvajatega). Kahes

suures avatud uuringus osales 2697 vähihaiget, kes said plaatinat mittesisaldavat kemoteraapiat,

1895 soliidtuumoriga (683 rinna-, 260 kopsu-, 174 günekoloogilise, 300 gastrointestinaalse, 478 teise

kasvajaga) ja 802 hematoloogilise vähiga.

Prospektiivses randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus

375 aneemiaga patsiendil, kellel esines mitte-müeloidne vähk ja kes said plaatinat mittesisaldavat

kemoteraapiat, täheldati olulist aneemia sümptomaatika (väsimus, energialangus, aktiivsuse

vähenemine) taandumist mõõdetuna järgnevate skaalade abil: FACT-An üldine skaala (Functional

Assessment of Cancer Therapy – Anaemia), FACT-An väsimusskaala ja CLAS-skaala (Cancer Linear

Analogue Scale). Kahes väiksemas randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilises uuringus ei

õnnestunud näidata elukvaliteedi paranemist EROTC-QLQ-C30 ja CLAS skaalade alusel.

Alfaepoetiin on kasvufaktor, mis stimuleerib erütrotsüütide produktsiooni. Erütropoetiini retseptoreid

võib esineda mitmesuguste kasvajarakkude pinnal.

Elulemust ja tuumori progresseerumist on uuritud viies suures kontrollitud uuringus, mis hõlmasid

kokku 2833 patsienti. Viiest uuringust neli olid topeltpimedad platseebokontrolliga uuringud ja üks

avatud protokolliga uuring. Need uuringud hõlmasid kas keemiaravi saavaid patsiente (kaks uuringut)

või kasutasid patsientide populatsioone, kellele erütropoeesi stimuleerivad ravimid ei ole näidustatud:

aneemia vähktõvega patsientidel, kes ei saa keemiaravi ning kiiritusravi saavatel pea- ja

kaelapiirkonna vähiga patsientidel. Eesmärgiks seatud hemoglobiinisisaldus oli kahes uuringus

>13 g/dl (8,1 mmol/l), ülejäänud kolmes uuringus aga 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l). Avatud

protokolliga uuringus ei täheldatud üldise elulemuse erinevust inimese rekombinantset erütropoetiini

saanud patsientide ja kontrollrühma vahel. Neljas platseebokontrolliga uuringus oli üldise elulemuse

riskisuhe (ingl hazard ratio) vahemikus 1,25-2,47 kontrollrühma kasuks. Need uuringud on näidanud,

et kontrollrühmaga võrreldes esineb püsiv, teadmata põhjustega ja statistiliselt oluline suremuse tõus

erinevate sageliesinevate kasvajatega patsientidel, kes kaasuva aneemia tõttu saavad raviks inimese

rekombinantset erütropoetiini. Erinevused tromboosi ja teiste seotud tüsistuste tekkesageduses inimese

rekombinantset erütropoetiini saanud patsientide ja kontrollrühma vahel ei anna rahuldavat seletust

üldist elulemust puudutavatele tulemustele nendes ravimuuringutes.

Patsienditasemel andmete analüüs on tehtud enam kui 13 900 vähihaige patsiendi kohta (kes said

kemoteraapia, kiiritusravi, kemoteraapia ja kiiritusravi kombinatsiooni või ei saanud üldse ravi), kes

osalesid mitmete epoetiinidega seotud 53 kontrollitud kliinilises uuringus. Üldise elulemuse andmete

metaanalüüs näitas, et hinnanguline riskimäärade suhe 1,06 oli kontrollrühma kasuks (95% CI: 1,00,

1,12; 53 uuringut ja 13 933 patsienti) ja kemoteraapiat saavatel vähihaigetel patsientidel oli üldise

elulemuse riskimäärade suhe 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 uuringut ja 10 441 patsienti).

Metaanalüüsid näitasid järjepidevalt ka trombembooliliste tüsistuste märkimisväärselt suurenenud

suhtelist ohtu vähihaigetel patsientidel, kes said samaaegselt ravi inimese erütropoetiiniga (vt lõik 4.4).

Randomiseeritud, topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus said 4 038 dialüüsi mittesaavat

kroonilise neerupuudulikkusega teist tüüpi diabeediga patsienti, kellel oli hemoglobiini sisaldus

≤ 11 g/dl, raviks kas darbepoetiin alfat, et saavutada hemoglobiini tasemeks 13 g/dl või platseebot (vt

lõik 4.4). Uuring ei täitnud kumbagi primaarset eesmärki näitamaks kõikidest põhjustest tekitatud

suremuse, kardiovaskulaarse haigestumise või lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) vähenemise riski.

Liittulemusnäitaja üksikkomponentide analüüs näitas järgmist riskisuhet HR (95% CI): surmad 1,05

(0,92, 1,21), insult 1,92 (1,38, 2,68), südame paispuudulikkus (CHF) 0,89 (0,74, 1,08),

müokardiinfarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitaliseerimine müokardi isheemia tõttu 0,84 (0,55, 1,27),

ESRD 1,02 (0,87, 1,18).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Subkutaanselt süstitava alfaepoetiini biosaadavus on palju väiksem kui intravenoosselt süstitava

ravimpreparaadi oma: ligikaudu 20%.

Eritumine

Intravenoosne manustamine

Tervetel vabatahtlikel tehtud uuringutes selgus, et alfaepoetiini poolväärtusaeg korduvate veenisiseste

manustamiste järgselt on keskmiselt 4 tundi ning neerupuudulikkusega haigetel mõnevõrra pikenenud,

keskmiselt 5 tundi. Lastel on alfaepoetiini poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi.

Subkutaanne manustamine

Subkutaansel manustamisel on alfaepoetiini kontsentratsioon seerumis palju väiksem kui veenisüsti

korral. Kontsentratsioon suureneb aeglaselt ja saavutab maksimumi 12...18 manustamisjärgse tunni

jooksul. Maksimaalne väärtus on alati väiksem kui veenisüsti korral (umbes 1/20).

Kumulatsiooni ei esine: kontsentratsioon jääb samaks sõltumata sellest, kas määrata 24 tundi pärast

esimest või 24 tundi pärast viimast süsti.

Alfaepoetiini poolväärtusaega subkutaanse süstimise korral on raske määrata, seda hinnatakse umbes

24 tunnile.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mõnedes prekliinilistes toksilisuse uuringutes koerte ja rottidega (ent mitte ahvidega) seostati

alfaepoetiin-ravi subkliinilise luuüdi fibroosiga (luuüdi fibroos on kroonilise neerupuudulikkuse üks

teadaolevaid tüsistusi ning võib olla seotud sekundaarse hüperparatüreoosiga või muude (seni

teadmata) põhjustega. Luuüdi fibroosi esinemissagedus ei suurenenud hemodialüüsi patsientidel, keda

raviti alfaepoetiiniga 3 aastat, võrreldes kontrollgrupiks olnud dialüüsipatsientidega, kes

alfaepoetiiniga ravi ei saanud).

Loomuuringutes on näidatud, et alfaepoetiin vähendab loote kehakaalu, aeglustab luustumist ja

suurendab lootesuremust annustes (nädala kohta), mis ületavad ligikaudu 20 korda inimesele

soovituslikku annust nädala kohta. Muutusi lootel põhjendatakse emaslooma langenud kaaluiibega.

Alfaepoetiini mutageensusetestides ei täheldatud muutusi ei bakteriaalsetes ega ka imetajate

rakukultuurides, samuti ei ole täheldatud mutageensust hiirtel in vivo läbiviidud mikronukleuse katses.

Pikaajalisi kartsinogeensusuuringuid ei ole seni läbi viidud. Kirjanduses esineb vastukäivaid andmeid

selle kohta, kas erütropoetiinid võivad olulisel määral mõjutada kasvajarakkude proliferatsiooni.

Andmed põhinevad inimese kasvajakoe uuringutel in vitro, mille tähtsus kliinilises praktikas ei ole

teada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Dinaatriumfosfaatdihüdraat

Naatriumkloriid

Glütsiin

Polüsorbaat 80

Süstevesi

Soolhape (pH reguleerimiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2°C…8°C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida originaalmahutis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorsel kasutamisel võib Binocriti võtta külmkapist välja ja hoida seda temperatuuril kuni

25°C ühekordselt kuni 3 ööpäeva vältel.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 ml lahust süstelis (klaasi tüüp I), nõelakaitsega või ilma, koos kolviga (tefloniga kaetud kummi),

pakendatud blisterisse.

Pakendi suurused: 1 või 6 süstelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Binocriti ei tohi kasutada ja see tuleb hävitada:

- kui vedelik on hägune või kui selles on näha hõljuvaid osakesi,

- kui pakendi kinnitus on katkine,

- kui on teada või arvata, et lahus on kogemata sügavkülmutatud, või

- kui külmiku töös on toimunud rike.

Süstelid on kasutusvalmis (vt lõik 4.2). Süstelit ei tohi loksutada. Süstelitele on pressitud mõõduringid,

et vajadusel võimaldada osalist kasutamist. Iga mõõduring vastab mahule 0,1 ml. Toode on ainult

ühekordseks kasutamiseks. Võtke igast süstelist ainult üks Binocriti annus ja visake kasutamata jääv

lahus ära enne süstimist.

Nõelakaitsega süsteli kasutamine

Nõelakaitse katab nõela pärast süstimist nõelatorkega vigastuste tekitamise vältimiseks. See ei mõjuta

süsteli tavapärast kasutamist. Vajutage kolb aeglaselt ja sujuvalt alla, kuni kogu annus on manustatud

ja kolb on lõpuni jõudnud. Kolvi all hoides tõmmake süstel patsiendi nahast välja. Kolvi vabastamisel

katab nõelakaitse nõela.

Nõelakaitseta süsteli kasutamine

Manustage annus vastavalt tavapärastele ravijuhistele.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz GmbH

Biochemiestr. 10

A-6250 Kundl

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/410/001

EU/1/07/410/002

EU/1/07/410/027

EU/1/07/410/028

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. august 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel