Azarga

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Azarga 10 mg/ml + 5 mg/ml silmatilgad, suspensioon

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suspensiooni sisaldab 10 mg brinsolamiidi ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina).

Abiained:

Üks ml suspensiooni sisaldab 0,10 mg bensalkooniumkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Silmatilgad, suspensioon (silmatilgad)

Valge kuni tuhmvalge ühtlane suspensioon, pH 7,2 (umbes).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud patsientidel silmasisese rõhu (IOP) alandamiseks avatud nurga glaukoomi või

intraokulaarse hüpertensiooni puhul kui monoteraapiaga ei saavutata piisavat IOP langust (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel patsientidel

Annuseks on üks tilk Azargat haige(te) silma(de) konjunktivaalkotti kaks korda päevas.

Nina-pisarakanali tõkestamine või silmalau 2 minutiks sulgemine vähendab süsteemset imendumist.

See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada lokaalset toimet .

Kui kasutatakse rohkem kui ühte lokaalselt silma tilgutatavat ravimit, peab kahe ravimi manustamise

vahe olema vähemalt 5 minutit.

Kui manustatav annus jäetakse vahele, tuleb ravi jätkata järgmise annusega, nagu planeeritud. Annus

ei tohi ületada ühte tilka kahjustatud silma(de) kohta kaks korda päevas.

Kui mõni teine oftalmoloogiline glaukoomivastane ravim asendatakse Azargaga, tuleb ravimi

kasutamine lõpetada eelmisel päeval ja alustada ravi Azargaga järgmisest päevast.

Pediaatrilised patsiendid

Azargat pole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel, kuna selle vanuserühma kohta puuduvad

ohutuse ja efektiivsuse andmed.

Kasutamine maksa- ja neerukahjustustega patsientidel

Azarga ega timolool 5 mg/ ml silmatilkadega ei ole tehtud uuringuid neeru- või maksapuudulikkusega

patsientidel. Maksakahjustusega või kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja

annust muuta.

Azargat pole uuritud raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ega

hüperkloreemilise atsidoosiga patsientidel. Kuna brinsolamiid ja selle peamised metaboliidid eritatakse

põhiliselt neerude kaudu, on Azarga vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõik

4.3).

Manustamisviis

Intraokulaarne.

Öelge patsientidele, et nad enne kasutamist pudelit korralikult loksutaksid.

Et vältida tilguti otsa ja lahuse saastumist, tuleb hoolikalt jälgida, et tilguti ots ei puudutaks silmalauge,

sellega piirnevaid alasid või teisi pindu. Öelge patsientidele, et kui nad pudelit ei kasuta, tuleb see

hoida tihedalt suletuna.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

 Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes.

 Ülitundlikkus sulfoonamiidide suhtes (vt lõik 4.4).

 Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või varem põetud bronhiaalastma, raske

krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.

 Siinusbradükardia, sick-siinus sündroom, sinu-atriaalne blokaad, südamestimulaatoriga mitte

kontrollitav teise või kolmanda astme AV-blokaad. Väljendunud südamepuudulikkus,

kardiogeenne šokk.

 Äge allergiline riniit.

 Hüperkloreemiline atsidoos (vt lõik 4.2).

 Raske neerupuudulikkus.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Süsteemsed toimed

Sarnaselt teistele lokaalselt manustatavatele silmaravimitele, imenduvad ka brinsolamiid ja timolool

süsteemselt. Timolooli kui beeta-adrenergilise komponendi tõttu võivad lokaalsel manustamisel

tekkida samad kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja teised kõrvaltoimed, mida täheldatakse

beeta-adrenoblokaatorite süsteemsel manustamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast

lokaalset manustamist on väiksem kui süsteemsel manustamisel. Süsteemse imendumise vähenemise

kohta vt lõik 4.2.

Südame häired

Kardiovaskulaarsete haigustega (nt südame pärgarterite haigus, Prinzmetali stenokardia ja

südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientide puhul tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt

hinnata ja kaaluda ravi teiste toimeainetega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsientidel tuleb jälgida

haiguste süvenemise sümptomeid ja ravimi kõrvaltoimeid..

Beetablokaatorite negatiivse toime tõttu ülejuhte ajale tuleb neid manustada esimese astme AVblokaadiga

patsientidele ettevaatusega.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeersete vereringehäirete/-haigustega (nt Raynaud’ haiguse raske vorm või Raynaud’

sündroom) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Beetablokaatorid võivad maskeerida hüpertüreoidismi sümptomeid.

Hingamisteede häired

Pärast teatud oftalmiliste beetablokaatorite manustamist on teatatud hingamisteede reaktsioonidest, sh

astmaga patsientidel bronhospasmide tõttu tekkinud surmast.

Azargat tuleb kasutada ettevaatusega kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK)

patsientidel ja ainult siis, kui saadav kasu ületab võimaliku riski.

Hüpoglükeemia/diabeet

Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on risk spontaanse

hüpoglükeemia tekkeks või labiilse insuliinsõltuva diabeediga patsientidele, sest beetablokaatorid

võivad maskeerida ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Happe-leelis tasakaalu häired

Azarga sisaldab brinsolamiidi, mis on sulfoonamiid. Lokaalse manustamise korral võivad tekkida

sama tüüpi kõrvaltoimed mis sulfoonamiidide süsteemse kasutamise puhul. On teatatud suukaudsete

karboanhüdraasi inhibiitorite manustamise järgsest happe-leelis tasakaalu häiretest. Raskete

kõrvaltoimete või ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb ravimi kasutamine katkestada.

Vaimne ärksus

Suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid võivad olla takistuseks vaimset ärksust ja/või

koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul eakatel inimestel. Azarga imendub süsteemselt ja seetõttu

võib eespool nimetatu ilmneda ka lokaalse manustamise korral.

Anafülaktilised reaktsioonid

Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kelle anamneesis on atoopia või raske

anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida korduval kokkupuutel allergeenidega

tugevamini ja mitte reageerida anafülaksia puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Soonkesta irdumine

Soonkesta irdumisest on teatatud pärast filtratsiooni protseduuri vesivedeliku produktsiooni vähendava

ravi korral (nt timolool, atsetasolamiid).

Kirurgiline anesteesia

Beetablokeeriva toimega silmaravimid võivad blokeerida süsteemse beeta-agonistliku toime, nt

adrenaliini puhul. Kui patsient manustab timolooli, tuleb sellest anestesioloogi teavitada.

Samaaegne ravi

Toime silmasisesele rõhule või süsteemne beeta-blokaad võib tugevneda, kui timolooli manustatakse

patsientidele, kes kasutavad suukaudselt beetablokaatorit. Nende patsientide reaktsioone tuleb täpselt

jälgida. Kahe beetablokaatori või kahe lokaalse karboanhüdraasi inhibiitori samaaegne kasutamine ei

ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Azargat ja suukaudselt karboanhüdraasi inhibiitorit samal ajal kasutavatel patsientidel on tõenäosus

summeeruva toime tekkeks. Azarga ja suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite samaaegset

manustamist ei ole uuritud ja see ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Toimed silmas

Azargaga on vähe kogemusi pseudoeksfoliatiivse glaukoomi või pigmentglaukoomi ravis.

Neid haigeid tuleks ravida ettevaatusega ja sageli kontrollida silmasisest rõhku.

Azargat pole uuritud patsientidel, kellel on kitsa nurgaga glaukoom ja nendele ei soovitata kasutada.

Oftalmoloogilised β-blokaatorid võivad esile kutsuda silmade kuivust. Silma sarvkesta haigustega

patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Brinsolamiidi võimalikku toimet sarvkesta endoteelile ei ole uuritud kahjustatud sarvkestaga

patsientidel (eriti neil, kellel on endoteelirakkude vähesus). Täpsemalt ei ole uuritud kontaktläätsi

kandvaid ja brinsolamiidi kasutavaid patsiente. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest

karboanhüdraasi inhibiitorid võivad mõjutada sarvkesta hüdratsiooni ja kontaktläätsede kandmine võib

suurendada sarvkestaga seonduvaid riske. Kahjustatud sarvkestaga, nt suhkruhaigust põdevaid või

sarvkesta düstroofiaga patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

Bensalkooniumkloriid, mis on silmaravimites kasutusel säilitusainena, on põhjustanud

punktkeratopaatiat ja/või toksilist haavandilist keratopaatiat. Kuna Azarga sisaldab

bensalkooniumkloriidi, on sagedase või pikaajalise kasutamise ajal vajalik sage jälgimine.

Azarga sisaldab bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada ärritust silmas ja muuta pehmete

kontaktläätsede värvi. Kokkupuudet pehmete kontaktläätsedega tuleb vältida. Azarga tilgutamise ajaks

tuleb pehmed kontaktläätsed silmast ära võtta ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi ravimite koostoimeuuringuid ei ole Azargaga tehtud.

Azarga sisaldab karboanhüdraasi inhibiitorit brinsolamiidi, mis lokaalse manustamise korral , imendub

ka süsteemselt. On teatatud suukaudsete karboanhüdraasi inhibiitorite manustamise järgsest happealuse

tasakaalu häiretest. Azargat kasutavate patsientide puhul tuleb arvestada koostoimete

võimalusega.

Brinsolamiidi metabolismi eest vastutavate tsütokroom P-450 isoensüümide hulka kuuluvad

CYP3A4 (põhiline), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9. CYP3A4 inhibiitorid nagu

ketokonasool, itrakonasool, klotrimasool, ritonaviir ja troleandomütsiin pärsivad CYP3A4 kaudu

brinsolamiidi metabolismi. Kui samaaegselt manustatakse CYP3A4 inhibiitoreid, tuleb olla ettevaatlik.

Siiski ei ole brinsolamiidi akumuleerumine tõenäoline, kuna põhiliselt elimineeritakse seda neerude

kaudu. Brinsolamiid ei inhibeeri tsütokroom P-450 isoensüüme.

Kui oftalmoloogilisi beetablokaatoreid manustada samal ajal suukaudsete kaltsiumikanalite

blokaatoritega, beetablokaatoritega, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), südame glükosiidide,

parasümpatomimeetikumide või guanetidiiniga, on võimalik, et need ravimid üksteist potentseerivad

ning põhjustavad hüpotensiooni ja/või väljendunud bradükardiat.

Beetablokaatorid võivad potentseerida hüpertensiivset reaktsiooni klonidiini manustamise äkilisel

katkestamisel.

CYP2D6 inhibiitorite (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin) ja timolooli kooskasutamise ajal on

teatatud potentseeritud süsteemse beetablokaadi tekkest (südame löögisageduse vähenemine,

depressioon).

Beetablokaatorid võivad suurendada diabeedivastaste ravimite hüpoglükeemilist toimet.

Beetablokaatorid võivad maskeerida hüpoglükeemia nähtusid ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

Oftalmoloogiliste beetablokaatorite ja adrenaliini (epinefriin) samaaegse kasutamise ajal on esinenud

müdriaasi .

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puudub piisav informatsioon brinsolamiidi või timolooli kasutamise kohta rasedatel. Azargat ei tohiks

kasutada raseduse ajal ilma selge vajaduseta. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Epidemioloogilistes uuringutes beeta-blokaatorite suukaudsel kasutamisel ei tuvastatud väärarenguid,

kuid lootel ilmnes lrisk emakasiseseks kasvupeetuseks. Lisaks täheldati vastsündinutel beetablokaadi

nähte ja sümptomeid (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia) kui

beetablokaatoreid manustati kuni sünnituseni. Kui Azargat manustatakse kuni sünnituseni, tuleb

vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Imetamine

Ei ole teada, kas brinsolamiid eritub inimese rinnapiima. Loomkatsetes on ilmnenud brinsolamiidi

rinnapiima eritumist.

Beetablokaatorid erituvad rinnapiima. Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli

kogus oleks piisav, et rinnapiima sattununa põhjustaks imikul beeta-blokaad kliinilisi sümptomeid.

Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Fertiilsus

Mittekliinilised andmed ei näita ei brinsolamiidi ega timolooli toimet meeste või naiste fertiilsusele.

Azarga kasutamisel ei eeldata toimeid meeste või naiste fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Nagu teistegi silmatilkadega, võib pärast tilgutamist esineda ajutist nägemise ähmastumist või teisi

nägemishäireid, mis mõjutavad võimet juhtida liiklusvahendit ja töötada masinatega. Kui ilmnevad

nägemishäired pärast ravimi tilgutamist, peab patsient ootama selge nägemise taastumiseni, enne kui

alustab liiklusvahendi juhtimist või töötamist masinatega.

Suukaudsed karboanhüdraasi inhibiitorid võivad olla takistuseks vaimset ärksust ja/või

koordinatsiooni nõudvate tegevuste puhul eakatel inimestel (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kahes kliinilises uuringus, mis kestsid 6 ja 12 kuud ning hõlmasid 394 Azargaga ravitud patsienti,

esines kõrvaltoimetest kõige sagedamini (3,6%) mööduv nägemise hägustumine (paarist sekundist

kuni paari minutini) .

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabelina

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud järgmiste põhimõtete alusel: väga sage (≥1/10), sage

(≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv

(<1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis

on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem MedDRA eelistatud termin

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: unetus

Teadmata:depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: düsgeusia

Silma kahjustused Sage: hägus nägemine, silmavalu, silmaärritus, võõrkehatunne

silmades

Aeg-ajalt: kornea erosioon, punktkeratiit, silma kuivus, eritis

silmast, silma sügelus, silma hüpereemia, blefariit, allergiline

konjunktiviit, sarvkesta patoloogia, eeskambri hägustumine,

konjunktiivi hüpereemia, silmalau serva ketendus, astenoopia,

ebatavaline tunne silmas, silmalaugude sügelus, allergiline

blefariit, silmalau erüteem

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: vererõhu langus

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: krooniline obstruktiivne kopsuhaigus, valu neeluskõris,

rinorröa, köha

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Aeg-ajalt: juuste kahjustused, lame lihhen

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Düsgeusia (kibe või ebatavaline maitse suus pärast silmatilkade tilgutamist) oli üks Azarga sagedamini

esinenud kõrvaltoimeid kliinilistes uuringutes. Tõenäoliselt on selle põhjuseks brinsolamiidi sattumine

nina-pisarakanali kaudu ninaneelu. Nina-pisarakanali okluseerimine või silma õrn sulgemine pärast

tilgutamist võib seda toimet vähendada (vt lõik 4.2).

Azarga sisaldab brinsolamiidi, mis on sulfoonamiid, süsteemselt imenduv karboanhüdraasi inhibiitor.

Gastrointestinaalsed, närvisüsteemi, hematoloogilised, renaalsed ja metaboolsed toimed on enamasti

seotud süsteemsete karboanhüdraasi inhibiitoritega. Toopilisel manustamisel võivad tekkida sama

tüüpi kõrvaltoimeid, mida omistatakse süsteemsetele suukaudsetele karboanhüdraasi inhibiitoritele.

Azarga sisaldab brinsolamiidi ja timolooli (timoloolmaleaadina). Sarnaselt teiste lokaalselt

kasutatavate oftalmoloogiliste ravimitega imendub timolool süsteemsesse vereringesse. Võivad

ilmneda sarnased kõrvaltoimed nagu süsteemsete beetablokaatorite kasutamisel. Lisaks on ravimi

üksikkomponentidega täheldatud järgmisi allpool välja toodud kõrvaltoimeid, mis võivad tekkida

Azarga kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus lokaalsel silma manustamisel on

väiksem kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamiseks vt lõik 4.2.

Brinsolamiid 10 mg/ml Timolool 5 mg/ml

Organsüsteem MedDRA eelistatud termin

Infektsioonid ja infestatsioonid nasofarüngiit, farüngiit, sinusiit, riniit

Vere ja lümfisüsteemi häired vere punaliblede arvu vähenemine,

vere kloriidi sisalduse vähenemine

Immuunsüsteemi häired Süsteemsed allergilised

reaktsioonid, sh

angioödeem, urtikaaria,

lokaalne ja

generaliseerunud lööve,

sügelus, anafülaksia

Ainevahetus- ja toitumishäired Hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired apaatia, depressioon, meeleolu

langus, libiido vähenemine,

košmaarid, närvilisus

Õudusunenäod,

mälukaotus

Närvisüsteemi häired

somnolentsus, motoorne

düsfunktsioon, amneesia,

mäluhäired, paresteesiad, treemor,

hüpoesteesia, ageusia

Ajuisheemia, insult,

sünkoop, myasthenia

gravise nähtude ja

sümptomite tõus,

paresteesiad, peavalu,

pearinglus

Silma kahjustused

keratiit, keratopaatia, nägemisnärvi

cup/disk suhte suurenemine,

sarvkesta epiteeli defekt, sarvkesta

epiteeli kahjustus, silmasisese rõhu

tõus, deposiidid silmas, sarvkesta

värvumine, sarvkesta turse,

konjunktiviit, meibomiit, diploopia,

sätendus, fotofoobia, fotopsia,

nägemisteravuse langus, pterüügium,

silma düskomfort, kuiv

keratokonjunktiviit, silma

hüpoesteesia, skleerade

pigmenteerumine,

subkonjunktivaalne tsüst,

pisaravoolu suurenemine,

nägemishäired, silma turse, silma

allergia, madaroos, silmalau häired,

silmalau turse

Silmaärrituse nähud ja

sümptomid (nt

põletustunne, kipitus,

sügelus, pisaravool,

punetus), keratiit,

filtratsiooni operatsiooni

järgne soonkesta

irdumine (vt lõik 4.4

Hoiatused ja

ettevaatusabinõud

kasutamisel), sarvkesta

tundlikkuse alanemine,

silmalau allavaje,

diploopia

Kõrva ja labürindi kahjustused tinnitus, vertiigo

Südame häired

kardiorespiratoorne distress,

stenokardia, bradükardia,

ebaregulaarne südamerütm, arütmia,

palpitatsioonid, tahhükardia, südame

löögisageduse suurenemine

Bradükardia, valu rinnus

palpitatsioonid, ödeem,

arütmia, kongestiivne

südamepuudulikkus,

atrioventrikulaarne

blokaad, südameseiskus,

südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired hüpertensioon Hüpotensioon, Raynaud’

sündroom, külmad käed

ja jalad

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

düspnoe, astma, bronhide

hüperaktiivsus, epistaksis, kurgu

ärritus, ninakinnisus, ülemiste

hingamisteede turse, postnasaalne

eritis, aevastamine, nina kuivus

Bronhospasm (peamiselt

olemasoleva

bronhospastilise

haigusega patsiendid),

düspnoe

Seedetrakti häired

suukuivus, ösofagiit, oksendamine,

düspepsia, ebamugavustunne kõhus,

ebamugavustunne maos, kiire

peristaltika, seedetrakti häired,

suuõõne hüpoesteesia, suuõõne

Iiveldus, düspepsia,

diarröa, suukuivus,

kõhuvalu, oksendamine

paresteesia, flatulents

Maksa ja sapiteede häired kõrvalekalded maksafunktsiooni

testides

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

urtikaaria, maakulopapulloosne

lööve, generaliseerunud sügelus,

alopeetsia, naha tihkestumine,

dermatiit, erüteem

Alopeetsia,

psoriaasilaadne lööve või

psoriaasi, ägenemine,

nahalööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

seljavalu, lihasspasmid, müalgia,

artralgia, valu jäsemetes

Müalgia

Neerude ja kuseteede häired neeruvalu, pollakiuuria

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

erektsioonihäired Seksuaalne

düsfunktsioon, libiido

vähenemine

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

valu, asteenia, ebamugavustunne

rinnus, jõuetus, ebaloomulik tunne,

närviline olek, ärritatus, valu rinnus,

perifeersed tursed, vaevatud olek,

ravimijäägid

Asteenia/väsimus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri

tüsistused

võõrkeha silmas

Lapsed

Azargat pole soovitatav kasutada alla 18-aastastel lastel, kuna selle vanuserühma kohta puuduvad

ohutuse ja efektiivsuse andmed.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

Azarga silmatilkade üleannustamisel peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Tekkida võivad

elektrolüütide tasakaalu häired, atsidoos ja sümptomid kesknärvisüsteemi poolt. Jälgida tuleb seerumi

elektrolüütide (eriti kaaliumi) kontsentratsiooni ja vere pH-d. Uuringud on näidanud, et timolooli ei

ole kerge dialüüsi abil eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid

ATC-kood: S01ED51

Toimemehhanism

Azarga sisaldab kahte toimeainet: brinsolamiidi ja timoloolmaleaati. Mõlemad komponendid

alandavad kõrgenenud IOP- d kambrivedeliku sekretsiooni vähendamise teel, kuid seda erinevate

toimemehhanismide kaudu. Võrreldes eraldi kasutamisega saavutatakse nende kahe toimeaine

kombineerimise tulemusena suurem IOP vähenemine.

Brinsolamiid on inimese karboanhüdraas II (CA-II) (inimese silmas esinev isoensüüm) tugev inhibiitor.

Karboanhüdraasi inhibeerimine silma tsiliaarprotsessides vähendab vedeliku sekretsiooni, aeglustades

tõenäoliselt bikarbonaatioonide moodustumist, mistõttu väheneb naatriumi ja vedelike transport.

Timolool on mitteselektiivne adrenoblokaator, millel ei ole olulist sisemist sümpatomimeetilist toimet,

otsest toimet südamelihase pärssijana ega membraane stabiliseerivat aktiivsust. Tonograafilised ja

fluorofotomeetrilised uuringud inimesel lubavad arvata, et selle põhiline toime on seotud vesivedeliku

tekke vähenemisega ning väljavoolu kerge suurenemisega.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilised toimed:

12-kuulises kontrollitud kliinilises uuringus avatud nurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga

patsientidel, kel uurija arvates kombinatsioonravi võiks olla efektiivsem, ning kelle IOP algväärtus oli

25 kuni 27 mmHg, langetas Azarga kaks korda päevas manustatuna IOP-d keskmiselt 7 kuni 9 mmHg.

Azarga mitte-inferioorsus keskmise IOP vähendamisel võrreldes preparaadiga dorsolamiid

20 mg/ml + timolool 5 mg/ml esines kõikides ajapunktides ning kõikide visiitide ajal.

6-kuulises kontrollitud kliinilises uuringus avatud nurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooniga

patsientidel, kelle IOP algväärtus oli 25 kuni 27 mmHg, oli 2 korda päevas manustatava Azarga IOP-d

langetav toime 7 kuni 9 mmHg; see oli kuni 3 mmHg võrra suurem langus kui kaks korda päevas

manustataval brinsolamiidil 10 mg/ml ja kuni 2 mmHg võrra suurem langus kui kaks korda päevas

manustataval timoloolil 5 mg/ml. Statistiliselt suuremat keskmise IOP alanemist täheldati nii

brinsolamiidi kui timolooli grupiga võrreldes kõikidel ajahetkedel ja kõikide uuringuvisiitide ajal.

Kolmes kontrollitud kliinilises uuringus oli silma düskomfort Azarga manustamisel märkimisväärselt

madalam kui preparaadil dorsolamiid 20 mg/ml + timolool 5 mg/ml.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Lokaalselt silma manustamise järel imenduvad brinsolamiid ja timolool sarvkesta kaudu süsteemsesse

ringesse. Farmakokineetilises uuringus said terved vabatahtlikud suukaudset brinsolamiidi (1 mg) kaks

korda päevas 2 nädala jooksul (et vähendada aega, mis kulub stabiilse kontsentratsiooni saavutamiseks

enne Azarga manustamist). Pärast Azarga manustamist kaks korda päevas 13 nädala jooksul oli

brinsolamiidi kontsentratsioon punalibledes (RBC) 4., 10. ja 15. nädalal keskmiselt 18,8 3,29 μM,

18,1 2,68 μM ja 18,4 3,01 μM, mis näitab, et saavutatud oli brinsolamiidi stabiilne

püsikontsentratsioon punalibledes.

Pärast Azarga stabiilse kontsentratsiooni saavutamist olid timolooli keskmine plasma Cmax ja

AUC0-12h vastavalt 27% ja 28% madalamad (Cmax: 0,824 ±0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ±4,29 ng h/ml),

võrreldes 5 mg/ml timolooli manustamisega (Cmax: 1,13 ±0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ±3,18 ng h/ml).

Timolooli madalam süsteemne kontsentratsioon Azarga manustamise järel pole kliiniliselt oluline.

Pärast Azarga manustamist saabus timolooli keskmine Cmax 0,79 ±0,45 tunniga.

Jaotumine

Brinsolamiid seondub plasmavalkudega mõõdukalt (umbes 60%). Brinsolamiid sekvestreeritakse

punalibledes tänu selle suurele afiinsusele CA-II suhtes ning vähemal määral CA-I suhtes. Selle

aktiivne metaboliit N-desetüül akumuleerub punalibledes, kus see seondub peamiselt CA-I-ga.

Brinsolamiidi ja selle metaboliidi afiinsuse tõttu RBC ja kudede CA suhtes on brinsolamiidi

plasmakontsentratsioon madal.

Jaotumise andmed silma kudedes küülikutel näitavad, et timolooli leidub kehavedelikes kuni 48 tundi

pärast Azarga manustamist. Stabiliseerunud kontsentratsiooniga timolooli võib inimese plasmas

tuvastada kuni 12 tundi pärast Azarga manustamist.

Metabolism

Brinsolamiidi metabolism toimub N-desalküleerimise, O-desalküleerimise ja N-propüül-külgahela

oksüdatsiooni teel. N-desetüülbrinsolamiid on brinsolamiidi peamine metaboliit inimorganismis, see

seondub brinsolamiidi juuresolekul ka CA-I-ga ning akumuleerub punalibledes. In vitro uuringutest

nähtub, et brinsolamiidi metabolism hõlmab peamiselt CYP3A4, samuti vähemalt nelja teist

isoensüümi (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 ja CYP2C9).

Timolool metaboliseerub kahte teed pidi. Ühel juhul toodab tiadiasoolringist etanoolamiini külgahela

ning teise lõpptulemus on morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ning teine sarnane

karboksüülrühmaga lämmastiku külge seotud külgahel. Timolooli metabolismi vahendab peamiselt

CYP2D6.

Eritumine

Brinsolamiid eritub peamiselt neerude kaudu (u 60%). Umbes 20% annusest eritub uriini kaudu

metaboliitidena. Brinsolamiid ja N-desetüülbrinsolamiid on peamised komponendid uriinis koos

N-desmetoksüpropüül- ja O-desmetüülmetaboliitide vähese kogusega (<1%)

Timolool ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Umbes 20% timolooli annusest

eritatakse uriiniga muutumatul kujul ning ülejäänu eritub metaboliitidena. Timolooli plasma t1/2 on

pärast Azarga manustamist 4,8 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Brinsolamiid

Brinsolamiidi farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse

tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuring küülikutel, kes said brinsolamiidi suu kaudu annuses kuni

6 mg/kg/päevas (214-kordne soovitatav kliiniline päevane annus 28 μg/kg/päevas) ei näidanud mingit

mõju loote arengule, kuigi annus oli emasloomale märkimisväärselt toksiline. Sarnased uuringud

rottidel andsid tulemuseks kolju ja sternumi kergelt vähenenud luustumist loodetel, kui emasloomad

said brinsolamiidi annuses 18 mg/kg/päevas (642-kordne soovitatav kliiniline päevane annus), kuid

seda ei esinenud, kui annus oli 6 mg/kg/päevas. Need nähud ilmnesid annuste juures, mis põhjustasid

metaboolset atsidoosi, millega kaasnes emasloomade kaaluiibe vähenemine ning loote väiksem mass.

Annusest sõltuv loote kehakaalu vähenemine esines ka poegadel, kui emasloom oli saanud suu kaudu

brinsolamiidi annuses 2 mg/kg/päevas (vähenemine 5–6%) ja 18 mg/kg/päevas (vähenemine 14%).

Imetamise ajal ei ilmnenud järglastel kõrvaltoimeid kui annus oli 5 mg/kg/päevas.

Timolool

Timolooli farmakoloogilise ohutuse, korduvate annuste toksilisuse, genotoksilisuse ja

kartsinogeensuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel reproduktsioonitoksilisuse uuringutes timolooliga tuvastati loote ossifikatsiooniprotsesside

aeglustumist , kusjuures see ei mõjutanud postnataalset arengut (50 mg/kg/päevas ehk 3500-kordne

kliiniline päevane annus, mis on 14 mikrogrammi/kg/päevas) ning küülikutel loote resorptsioonide

suurenemist (90 mg/kg/päevas ehk 6400-kordne kliiniline soovitatav päevane annus).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid

Mannitool (E421)

Karbopool 974P

Tüloksapool

Dinaatriumedetaat

Naatriumkloriid

Hüdrokloorhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Destilleeritud vesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

4 nädalat pärast pudeli esmakordset avamist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravim ei vaja mingeid erilisi säilitamise tingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml ümar madala tihedusega polüetüleenist pudel jaotuskorgiga ning valge polüpropüleenist

keeratava korgiga (DROP-TAINER), sisaldab 5 ml suspensiooni.

Pakend sisaldab 1 või 3 pudelit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Alcon Laboratories Ltd. (Ühendkuningriik)

Pentagon Park

Boundary Way

Hemel Hempstead

Herts HP2 7UD

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/482/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 25.11.2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel