Angiox

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Angiox 250 mg pulber süste- või infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Viaal sisaldab 250 mg bivalirudiini.

Valmislahuse 1 ml sisaldab 50 mg bivalirudiini.

Lahjendatud valmislahuse 1 ml sisaldab 5 mg bivalirudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber süste- või infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Valge või kollakasvalge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Angiox on näidustatud antikoagulantraviks täiskasvanud patsientidel, kellel teostatakse perkutaanse koronaarse interventsiooni protseduur (PKI), k.a ST elevatsiooniga müokardi infarktiga (STEMI) patsiendid, kes saavad esmast PKI-d.

Angiox on näidustatud ka ebastabiilse stenokardia/mitte-ST elevatsiooniga müokardi infarktiga (UA/NSTEMI) täiskasvanud patsientide raviks, kellel plaanitakse erakorralist või varast interventsiooni protseduuri.

Angiox’i tuleb manustada koos aspiriini ja klopidogreeliga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Angiox’i tohib manustada üksnes arst, kellel on kogemus ägeda koronaarsündroomi ravis või koronaarse interventsiooni protseduuride läbiviimisel.

Annustamine

Angiox’i soovitatav annus PKI-d saavatel patsientidel on 0,75 mg/kg kehakaalu kohta intravenoosse boolussüstena, millele järgneb koheselt intravenoosne infusioon kiirusega 1,25 mg/kg kehakaalu kohta tunnis vähemasti protseduuri kestuse vältel. Infusiooni võib jätkata kuni 4 tundi PKI järel arstliku järelevalve all. Pärast 1,75 mg/kg kehakaalu kohta tunnis infusiooni lõpetamist võib kliinilise vajaduse korral jätkata vähendatud doosiga infusiooniga kiirusega 0,25 mg/kg kehakaalu kohta tunnis 4 – 12 tunni vältel.

PKI-d, k.a esmast PKI-d saavad patsiendid

Pärast esmast PKI-d tuleb patsiente hoolikalt jälgida südamelihase isheemiale vastavate nähtude ja sümptomite osas.

Angiox’i soovitatav algannus ÄKS-ga patsientidel on 0,1 mg/kg kehakaalu kohta intravenoosse boolussüstena, millele järgneb intravenoosne infusioon kiirusega 0,25 mg/kg kehakaalu kohta tunnis. Arstide järelevalve alla jäävatel patsientidel võib infusiooni jätkata kiirusega 0,25 mg/kg kehakaalu kohta tunnis kuni 72 tunni vältel pärast.

Ebastabiilse stenokardiaga/mitte-ST elevatsiooniga mükardi infarktiga (ES/NSTEMI)patsiendid

Kui patsiendil on näidustatud PKI, manustatakse enne protseduuri intravenoosse boolussüstena veel bivalirudiini 0,5 mg/kg kehakaalu kohta ning infusiooni kiirus tõstetakse 1,75 mg/kg kehakaalu kohta tunnis kogu protseduuri ajaks.

Pärast PKI protseduuri võib kliinilise vajaduse korral jätkata 4-12 tunni vältel infusiooni kiirusega 0,25 mg/kg kehakaalu kohta tunnis.

Kui patsiendil on näidustatud ilma kunstliku vereringeta südame pärgarterite šunteerimine, tuleb bivalirudiini intravenoosset (IV) infusiooni jätkata kuni operatsiooni alguseni. Vahetult enne operatsiooni manustatakse intravenoosse boolussüstena veel 0,5 mg/kg kehakaalu kohta ning jätkatakse intravenoosse infusiooniga annuses 1,75 mg/kg kehakaalu kohta tunnis kogu operatsiooni vältel.

Kui patsiendil on näidustatud kunstliku vereringega südame pärgarterite šunteerimine, tuleb bivalirudiini intravenoosset infusiooni jätkata kuni 1 tund enne operatsiooni algust. Seejärel tuleb bivalirudiini infusioon lõpetada ja patsiendil kasutada fraktsioneerimata hepariini.

Ainult Angiox’i boolusannuse manustamise ohutust ja efektiivsust ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud ja see pole soovitatav, seda isegi juhul, kui ette on näha lühiaegne PKI protseduur.

Bivalirudiini toime hindamiseks võib kasutada aktiveeritud koagulatsiooniaega (ACT).

Et vähendada madalate ACT väärtuste esinemisvõimalust, tuleb lahustatud ja lahjendatud valmislahust enne manustamist hoolikalt segada ning boolusannus manustada kiire intravenoosse süstena.

5 minutit pärast bivalirudiini boolussüstet on ACT väärtus keskmiselt 365 ±100 sekundit. Kui 5 minuti möödudes ACT on alla 225 sekundi, tuleb teise boolussüstena manustada 0,3 mg/kg bivalirudiini.

Kui ACT väärtus on üle 225 sekundi, ei ole seda enam vaja monitoorida juhul, kui 1,75 mg/kg infusioonannus on õieti manustatud.

Arteriaalse kanüüli võib eemaldada 2 tundi pärast bivalirudiini infusiooni lõpetamist, ilma et oleks vaja edaspidi ACT väärtusi monitoorida.

Neerupuudulikkus

Raske neerupuudulikkusega (glomerulaarfiltratsioon < 30 ml/min) ja dialüüsravi vajavatel patsientidel on Angiox vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei tohi ägeda koronaarsündroomi raviks kasutatavat annust (0,1 mg/kg boolussüstena/0,25 mg/kg/tunnis infusioonina) vähendada.

PKI läbiviimisel mõõduka neerupuudulikkuse korral (glomerulaarfiltratsioon 30-59 ml/min), sõltumata sellest kas bivalirudiini kasutatakse ägeda koronaarsündrioomi raviks või mitte, tuleb infusiooni kiirust vähendada 1,4 mg/kg/tunnis. Angiox’i boolusannus ei erine ülalpoolkirjeldatud ägeda koronaarsündroomi või PKI aegsest annustamisest.

PKI ajal tuleb on neerupuudulikkusega patsientidel soovitatav jälgida hüübimisaega, nagu näiteks ACT-d.

ACT väärtust tuleb kontrollida 5 minutit pärast boolusannuse manustamist. Kui ACT väärtus on alla 225 sekundi, tuleb manustada teine 0,3 mg/kg boolusannus ja ACT väärtust 5 minutit pärast teise boolusannuse manustamist uuesti kontrollida.

Maksakahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik. Farmakokineetilistest uuringutest on ilmnenud, et bivalirudiini metaboliseerumine maksas on tagasihoidlik, seetõttu ei ole bivalirudiini ohutust ja efektiivsust maksakahjustusega haigetel spetsiaalselt uuritud.

Eakad patsiendid

Vanusest tingitud neerufunktsiooni vähenemise tõttu tuleks eakate patsientide puhul ettevaatlik olla.

Lapspatsiendid

Angiox’i kasutamiseks alla 18-aastastel lastel puudub näidustus.

Kasutamine koos teiste antikoagulantsete ravimitega

Esmast PKI-d saavate STEMI patsientide puhul peaks standardne hospitaliseerimiseelne täiendav teraapia sisaldama klopidogreeli ja võib sisaldada fraktsioneerimata hepariini varajast manustamist (vt lõik 5.1).

Angiox’i manustamist võib alustada 30 minutit pärast fraktsioneerimata hepariini intravenoosse manustamise lõpetamist või 8 tundi pärast madalmolekulaarse hepariini subkutaanse manustamise lõpetamist.

Angiox’i võib kasutada samaaegselt koos GPIIb/IIIa inhibiitoriga. Täiendav informatsioon bivalirudiini kasutamise kohta koos või ilma GPIIb/IIIa inhibiitori(ga)ta on toodud lõigus 5.1.

Angiox on mõeldud intravenoosseks (IV) kasutamiseks.

Manustamisviis

Angiox tuleb esmalt lahustada, saamaks 50 mg/ml bivalirudiini lahuse. Seejärel tuleb lahustatud aine lahjendada 50 ml-s, saamaks 5 mg/ml bivalirudiini lahuse.

Lahustatud ja lahjendatud valmislahust tuleb enne manustamist hoolikalt segada.

Manustamisviisi puudutavate põhjalike juhiste saamiseks vt lõik 6.6.

Angioxi manustatakse kehakaalul põhineva režiimi järgi, mis hõlmab esialgset boolust (kiire IV süst) ja IV infusiooni.

4.3 Vastunäidustused

Angiox on vastunäidustatud:

- teadaoleva ülitundlikkuse korral toimeaine või ravimi mistahes abiaine suhtes, või hirudiinide suhtes;

- patsientidel, kellel on aktiivne verejooks või verejooksu oht hemostaasi häirete ja/või pöördumatute hüübivushäirete tõttu;

- raske ravimata hüpertensiooniga patsientidel

- alaägeda bakteriaalse endokardiidiga patsientidel

- raske neerupuudulikkusega (glomerulaarfiltratsioon <30 ml/min) ja dialüüsravi vajavatel patsientidel.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Angiox ei ole mõeldud intramuskulaarseks kasutamiseks. Ravimit ei tohi intramuskulaarselt manustada.

Verejooks

Ravi ajal tuleb patsiente hoolikalt jälgida verejooksu sümptomite ja nähtude suhtes, eriti kui bivalirudiini kombineeritakse mõne muu antikoagulandiga (vt lõik 4.5). Ehkki enamikul juhtudest tekib bivalirudiini manustamisega seonduv verejooks perkutaanse koronaarse interventsiooni protseduuride korral arteripunktsiooni kohas, võib verejooks ravi ajal tekkida mistahes piirkonnas. Ebaselge põhjusega hematokriti väärtuse, hemoglobiinisisalduse või vererõhu langus võib viidata verejooksule. Verejooksu tekkel või selle kahtluse korral tuleb bivalirudiini manustamine katkestada.

Antidooti bivalirudiinile ei ole teada, ent ravimi toime möödub kiiresti (T1/2 on 35...40 minutit).

Trombotsüütide inhibiitorite või antikoagulantide samaaegne manustamine

Antikoagulantide kombineerimine suurendab verejooksude riski (vt lõik 4.5). Kui bvalirudiini kombineeritakse trombotsüütide inhibiitori või antikoagulandiga, tuleb hemostaasi kliinilisi ja bioloogilisi parameetreid regulaarselt kontrollida.

Varfariini ja bivalirudiini samaaegselt kasutavatel patsientidel tuleb kaaluda INR-i (International Normalised Ratio) jälgimist, veendumaks et INR pärast bivalirudiinravi lõpetamist ravieelsele tasemele naaseb.

Kliinilistes uuringutes täheldati aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni ≤ 1/100) allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone. Seetõttu tuleb kasutusele võtta vastavad meetmed, et neid vajadusel adekvaatselt ravida. Patsiente tuleb informeerida ülitundlikkusreaktsioonide varastest nähtudest, nagu näiteks nahalööve, generaliseerunud urtikaaria, survetunne rinnus, õhupuudustunne, hüpotensioon ja anafülaksia. Šoki korral tuleb rakendada tänapäeva meditsiinilistele standarditele vastavat šokiravi. Registreerimisjärgselt on väga harva (≤ 1/10 000) esinenud anafülaksiat, sealhulgas letaalse lõppega anafülaktilist šokki (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus

Manustamise järgselt tekkivaid bivalirudiini antikehi on täheldatud harva ja need ei ole olnud seotud kliiniliselt sedastavate allergiliste või anafülaktiliste reaktsioonidega. Ettevaatlik tuleb olla patsientide puhul, kes on varasemalt saanud lepirudiini ja kellel on tekkinud lepirudiini antikehad.

STEMI-ga patsientidel, kel teostati primaarne PKI ja tehti sihtveresoone revaskulariseerimine (TVR) (vt lõigud 4.8 ja 5.1), on täheldatud ägedat stendi tromboosi (<24 hours). Need patsiendid peaksid vähemalt 24 tunniks jääma meditsiiniasutusse, kus osatakse ravida isheemilisi komplikatsioone ning neid tuleks primaarse PKI järgselt hoolikalt jälgida müokardi isheemiale viitavate nähtude ja sümptomite suhtes.

Äge stendi tromboos

Gamma-brahhüteraapia protseduuride korral on Angiox’i kasutamisel täheldatud protseduuri ajal trombi teket.

Brahhüteraapia

Beeta-brahhüteraapia protseduuride ajal tuleb Angiox’i kasutada ettevaatlikult.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed Koostoimeuuringud on läbi viidud trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoritega, sealhulgas atsetüülsalitsüülhappe, tiklopidiini, klopidrogeeli, abtsiksimabi, eptifibatiidi ja tirofibaaniga. Antud uuringutest ei ole ilmnenud farmakodünaamilisi koostoimeid bivalirudiini ja ülalnimetatud ravimite vahel.

Arvestades ravimite toimemehhanismi, võib eeldada, et bivalirudiini kasutamine koos vere hüübivust vähendavate ravimitega (hepariin, varfariin, trombolüütikumid või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid) suurendab verejooksu tekkeriski.

Juhul, kui bivalirudiini kasutatakse samaaegselt koos trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite või antikoagulantidega, tuleb regulaarselt jälgida vere hüübivuse kliinilisi ja bioloogilisi parameetreid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Bivalirudiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad või on väga vähe andmeid. Loomkatsete põhjal ei saa välistada toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Rasedus

Angiox’i ei tohi kasutada raseduse ajal, väljaarvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi bivalirudiiniga.

On teadmata, kas bivalirudiin eritub inimese rinnapiima. Angiox’i kasutamisse rinnaga toitvatel emadel tuleb suhtuda ettevaatusega.

Rinnaga toitmine

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõikides kliinilistes uuringutes koguti andmeid verejooksu kohta eraldi andmetest ravimi kõrvaltoimete kohta ning nende kokkuvõte on esitatud Tabelis 8 koos iga uuringu raames kasutatud verejooksu definitsioonidega.

HORIZONS-uuring (STEMI-ga patsiendid, kes said esmast PKI-d)

Järgmised andmed kõrvaltoimete kohta põhinevad bivalirudiini kliinilisel uuringul, mis viidi läbi esmast PKI-d saavatel STEMI-ga patsientidel. 1800 patsienti valiti juhuslikul meetodil ainult bivalirudiini gruppi ja 1802 valiti juhuslikul meetodil hepariini + GP IIb/IIIa inhibiitori gruppi. Tõsiseid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini hepariini + GP IIb/IIIa grupis kui bivalirudiini saanud grupis.

Kokku 55,1% bivalirudiini saanud patsientidest koges vähemalt ühte kõrvaltoimet ja 8,7% koges ravimi kõrvaltoimet. Bivalirudiini ravimi kõrvaltoimed on loetletud organisüsteemi klassis Tabelis 1. Stendi tromboosi esines esimese 24 tunni jooksul 1,5%-l bivalirudiini saanud patsientidest võrrelduna 0,3%-ga fraktsioneerimata hepariini + GP IIb/IIIa inhibiitorit (p=0,0002) saanud patsientidega. Esines kaks surmajuhtu pärast ägedat stendi tromboosi, 1 mõlemas uuringuharus. Stendi tromboosi esinemisjuhtusid oli vahemikus 24 tundi kuni 30 päeva 1,2%-l bivalirudiini saanud patsientide hulgas võrrelduna 1,9%-ga fraktsioneerimata hepariini + GP IIb/IIIa inhibiitorit (p=0,1553) saanud patsientidega. Kokku esines 17 surmajuhtu pärast subakuutset stendi tromboosi, 3 bivalirudiini harus ja 14 fraktsioneerimata hepariini + GP IIb/IIIa harus. Statistiliselt olulisi erinevusi stendi tromboosi näitajate osas uuringuharude vahel vahemikus 30 päeva (p=0,3257) ja 1 aasta (p=0,7754) ei esinenud.

Trombotsüüdid, verejooks ja hüübivus

HORIZONS uuringus ilmnesid nii olulised kui väikesed verejooksud sageli (≥1/100 ja <1/10). Olulisi ja väikeseid verejookse esines tunduvalt vähem neil patsientidel, kes said bivalirudiini võrrelduna nende patsientidega, kes said hepariini + GP IIb/IIIa inhibiitorit. Oluliste verejooksude juhtumid on esitatud Tabelis 8. Olulised verejooksud esinesid kõige sagedamini kanüüli sisestuskohas. Kõige sagedasem oli heamtoom <5 cm raadiuses punktsioonikohast.

HORIZONS-uuringus täheldati trombotsütopeeniat 26 (1,6%) bivalirudiini saanud patsiendil ja 67 (3,9%) patsiendil, kes said hepariini + GP IIb/IIIa inhibiitorit. Kõik need bivalirudiini saanud patsiendid said lisaks aspiriini, kõik peale 1 said klopidogreeli ja 15 said ka GP IIb/IIIa inhibiitorit.

ACUITY uuring (ebastabiilse stenokardiaga/mitte-ST elevatsiooniga mükardi infarktiga (ES/NSTEMI)patsiendid)

Alljärgnevad andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad bivalirudiiniga läbi viidud kliinilisest uuringust 13819 ägeda koronaarsündroomiga patsiendil, kellest 4612 said randomiseeritult ainult bivalirudiini, 4604 bivalirudiini koos GP IIb/IIIa inhibiitoriga ja 4603 kas fraktsioneerimata hepariini või enoksapariini koos GP IIb/IIIa inhibiitoriga. Nii bivalirudiini grupis kui ka hepariini saanud patsientide võrdlusgrupis täheldati naistel ja üle 65-aastastel patsientidel kõrvaltoimeid sagedamini kui meestel ja noorematel patsientidel.

Ligikaudu 23,3%-l bivalirudiini saanud patsientidest täheldati vähemalt ühte kõrvaltoimet ja 2,1%-l ravimiga seotud ebasoodne reaktsioon. Bivalirudiini kõrvaltoimed on esitatud Tabelis 2 organsüsteemi klasside kaupa.

Trombotsüüdid, verejooks ja hüübivus

ACUITY uuringus koguti andmeid verejooksude kohta eraldi muudest kõrvaltoimetest.

Oluline verejooks oli uuringus defineeritud kui üks alljärgnevaist: intrakraniaalne verejooks, retroperitoneaalne verejooks, intraokulaarne verejooks, radioloogilist või kirurgilist sekkumist vajav sisenemiskoha verejooks, ≥ 5 cm diameetriga hematoom kanüüli sisseviimise kohas, hemoglobiinisisalduse langus üle 4 g/dl ilma kindlakstehtud verejooksu kohata, hemoglobiinisisalduse langus üle 3 g/dl kindlakstehtud verejooksu kohaga, uus operatsioon verejooksu peatamiseks või mistahes verekomponentidevereosakeste transfusioon. Vähemoluline verejooks oli defineeritud kui mistahes täheldatud verejooks, mis ei vastanud olulise verejooksu kriteeriumitele. Vähemolulist verejooksu täheldati uuringus väga sageli (≥ 1/10) ja olulist verejooksu sageli (≥ 1/100 ja < 1/10).

Olulise verejooksu esinemissagedused on toodud Tabelis 8 ITT populatsiooni kohta ja Tabelis 10 protokollijärgse populatsiooni kohta (klopidogreeli ja aspiriini saanud patsiendid). Ainult bivalirudiini saanud haigete grupis täheldati nii olulist kui ka vähemolulist verejooksu oluliselt harvemini kui hepariini+GP IIb/IIIa inhibiitorit ja bivalirudiini+GP IIb/IIIa inhibiitorit saanud haigete grupis. Sarnast verejooksu esinemissageduse vähenemist täheldati ka neil patsientidel, kes enne bivalirudiini olid saanud hepariini kasutamisel põhinevat ravi (N = 2078).

Olulist verejooksu täheldati kõige sagedamini arteriaalse kanüüli sisseviimise kohas. Teisteks harvemini esinenud verejooksu kohtadeks, mille esinemissagedus oli üle 0,1% (aeg-ajalt), olid „muud” punktsioonikohad ning retroperitoneaalne, gastrointestinaalne, kõrva-, nina- või kurguverejooks.

ACUITY uuringus täheldati trombotsütopeeniat 10-l bivalirudiiniga ravitud patsiendil (0,1%). Enamus neist haigetest sai samaaegselt veel atsetüülsalitsüülhapet ja klopidogreeli, 6 patsienti 10-st said veel lisaks GP IIb/IIIa inhibiitorit. Mitte ükski neist haigetest ei surnud.

REPLACE-2 uuring (PKI-d saanud patsiendid)

Alljärgnevad andmed kõrvaltoimete kohta pärinevad bivalirudiiniga läbi viidud kliinilisest uuringust 6000-l perkutaanse koronaarse interventsiooni protseduuriga patsiendil, kellest pooled said raviks bivalirudiini (REPLACE-2). Nii bivalirudiini grupis kui ka hepariini saanud võrdlusgrupis täheldati naistel ja üle 65-aastastel patsientidel kõrvaltoimeid sagedamini kui meestel ja noorematel patsientidel.

Ligikaudu 30%-l bivalirudiini saanud patsientidest täheldati vähemalt ühte ebasoodsat toimet ja 3%-l ravimiga seotud kõrvaltoimet. Bivalirudiini kõrvaltoimed on esitatud Tabelis 3 organsüsteemide kaupa.

Trombotsüüdid, verejooks ja hüübivus

REPLACE-2 uuringus koguti andmeid verejooksude kohta eraldi muudest kõrvaltoimetest. Ravikavatsuslike uuringute populatsioonide olulise verejooksu esinemissagedused on toodud Tabelis 8.

Oluline verejooks oli uuringus defineeritud kui üks alljärgnevaist: intrakraniaalne verejooks, retroperitoneaalne verejooks, verekaotus, mis nõudis vähemalt kahe ühiku täisvere või erütrotsüütide massi transfusiooni, või verejooks, mis tõi endaga kaasa vere hemoglobiinisisalduse languse enam kui 3 g/dl, või vere hemoglobiinisisaldus langus üle 4 g/dl (või hematokriti väärtuse langus 12% võrra) ilma kindlakstehtud verejooksu kohata. Vähemoluline verejooks oli defineeritud kui mistahes täheldatud verejooks, mis ei vastanud olulise verejooksu kriteeriumitele. Vähemolulist verejooksu täheldati uuringus väga sageli (≥ 1/10) ja olulist verejooksu sageli (≥ 1/100 ja < 1/10).

Bivalirudiini grupis täheldati nii vähemolulist kui ka olulist verejooksu oluliselt harvemini kui hepariini+GP IIb/IIIa inhibiitorit saanute võrdlusgrupis. Olulist verejooksu täheldati kõige sagedamini arteriaalse kanüüli sisseviimise kohas. Teisteks harvemini esinenud verejooksu kohtadeks, mille esinemissagedus oli üle 0,1% (aeg-ajalt), olid “muud” punktsioonikohad ning retroperitoneaalne, gastrointestinaalne, kõrva-, nina- või kurguverejooks.

REPLACE-2 uuringu käigus ilmnes 20-l (0,7%) bivalirudiini saanud patsiendil trombotsütopeenia. Enamik neist patsientidest said lisaks aspiriini ja klopidogreeli ning 10 patsienti 20-st said ka GP IIb/IIIa inhibiitorit. Suremus nende patsientide hulgas oli null.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on teatatud üleannustamise juhtudest, mille korral on manustatud kuni kümnekordne soovitatav annus. Ühekordse boolusannusena on bivalirudiini manustatud kuni 7,5 mg/kg kehakaalu kohta. Mõnel üleannustamise juhul on täheldatud verejooksu.

Üleannustamise korral tuleb bivalirudiini manustamine koheselt katkestada ja patsienti verejooksu nähtude suhtes hoolikalt jälgida.

Olulise verejooksu korral tuleb bivalirudiini manustamine koheselt katkestada. Antidooti bivalirudiinile ei ole teada. Bivalirudiin on dialüüsitav.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Otsene trombiini inhibiitor; ATC kood: B01AE06.

Angiox sisaldab otsest ja spetsiifilist trombiini inhibiitorit bivalirudiini, mis seondub nii vedelas faasis oleva kui ka hüübega seotud trombiini katalüütilise seondumiskohaga kui ka anioone siduva välisseondumiskohaga.

Trombiin etendab trombide moodustumise protsessis keskset osa, lõhustades fibrinogeeni fibriini monomeerideks ning aktiveerides hüübimisfaktoreid XIII ja XIIIa, mille tulemusel tekib fibriinist kovalentsidemetega seotud võrgustik, mis stabiliseerib trombi. Trombiin aktiveerib ka hüübimisfaktoreid V ja VIII, suurendades edasist trombiini moodustumist ning aktiveerib trombotsüüte, stimuleerides trombotsüütide agregatsiooni ja graanulite vabanemist trombotsüütidest. Bivalirudiin inhibeerib kõiki eelpoolnimetatud trombiini toimeid.

Bivalirudiini seondumine trombiiniga ja seega ka bivalirudiini toime on pöörduv, sest trombiin lõhustab aeglaselt bivalirudiini Arg3-Pro4 sidet, mistõttu trombiini aktiivtsentrite funktsioon taastub. Seega toimib bivalirudiin algselt kui trombiini täielik mittekonkureeriv inhibiitor, ent muutub aja jooksul konkureerivaks inhibiitoriks, võimaldades algselt inhibeeritud trombiini molekulidel vajadusel reageerida teiste hüübimissubstraatide toimele või hüübimise protsessile.

In vitro uuringud on näidanud, et bivalirudiin inhibeerib nii lahustunud (vaba) kui ka hüübega seotud trombiini. Bivalirudiin säilitab oma aktiivsuse ja ei neutraliseeru trombotsüütide vabanemisreaktsiooni produktide toimel.

In vitro uuringud on samuti näidanud, et bivalirudiin pikendab normaalses inimese vereplasmas kontsentratsioonist sõltuvalt aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), trombiini aega (TT) ja protrombiini aega (PT), ja et bivalirudiin ei kutsu esile trombotsüütide agregatsiooni vastusena patsientide seerumi manustamisele, kellel on esinenud hepariini poolt põhjustatud trombotsütopeenia/tromboosi sündroom (HIT/HITTS).

Tervetel vabatahtlikel ja patsientidel on bivalirudiinil leitud annusest ja kontsentratsioonist sõltuv antikoagulantne toime, mida tõestavad ACT, aPTT, PT, INR ja TT pikenemine. Bivalirudiini intravenoossel manustamisel ilmneb mõõdetav antikoagulantne toime juba minutite jooksul.

Kliinilistes uuringutes on leitud, et perkutaanse koronaarse interventsiooni protseduuride korral tagab bivalirudiin piisava hüübimisvastase toime.

Bivalirudiini farmakodünaamiliste toimete hindamiseks võib kasutada hüübivusnäitajate, sealhulgas ACT määramist. ACT ja manustatud bivalirudiini annuse ning bivalirudiini plasmakontsentratsiooni

vahel on positiivne korrelatsioon. 366 patsiendil läbi viidud uuringu andmetel võib öelda, et samaaegne ravi GP IIb/IIIa inhibiitoriga ei mõjuta ACT väärtusi.

Kliinilistes uuringutes tagas bivalirudiini kasutamine PKI protseduuride ajal adekvaatse hüübivusevastase toime.

HORIZONS uuring (STEMI-ga patsiendid, kes saavad esmast PKI-d)

HORIZONS uuring oli eeldatav kaheharuline üksikpime randomiseeritud mitme keskpunktiga uuring, mille käigus uuriti bivalirudiini ohutust ja toimet STEMI-ga patsientidel, kes said esmast PKI-d stendi implantatsiooniga koos aeglaselt eralduva paklitaksaalivaba stendi (TAXUS™) või muu identse katmata metallstendiga (Express2™). Kokku said 3602 patsienti juhuslikul valikul kas bivalirudiini (1800 patsienti) või fraktsioneerimata hepariini + GP IIb/IIIa inhibiitorit (1802 patsienti). Kõik patsiendid said said aspiriini ja klopidogreeli, 600 mg klopidogreeli annust said kaks korda rohkem patsiente (umbes 64%) kui neid patsiente, kes said 300 mg klopidogreeli annust. Ligikaudu 66% patsientidest said eelnevalt fraktsioneerimata hepariini ravi.

HORIZONS-uuringus kasutatud bivalirudiini annus oli sama, mida kasutati REPLACE-2 uuringus (0,75 mg/kg boolussüstema, millele järgnes 1,75 mg/kg kehakaalu kohta/tunnis infusioon). Kokku rakendati esmast PKI-d primaarse ravilahendusena 92,9%-l ravitud patsientidest.

HORIZONS 30-päevase uuringu analüüsid ja tulemused (ravikavatsusliku) üldpopulatsiooni kohta on esitatud Tabelis 4. 1-aastase uuringu tulemused olid kooskõlas 30-päevase uuringu tulemustega.

HORIZONS-uuringu verejooksu definitsioonid ja tulemused on esitatud Tabelis 8.

Tabel 4. HORIZONS 30-päevase uuringu tulemused (ravikavatsuslikus populatsioonis)

*Ülekaalukas p-value. 1 Olulised kardiaalsed/isheemilised kõrvaltoimed (MACE) defineeriti kui üks alljärgnevatest: surm, korduv infarkt, rabandus või isheemilise sihtveresoone revaskulariseerimine. 2Oluline verejooks defineeriti ACUITY verejooksuskaala alusel.

ACUITY uuring (ebastabiilse stenokardiaga/mitte-ST elevatsiooniga mükardi infarktiga (ES/NSTEMI) patsiendid

ACUITY uuring oli prospektiivne, randomiseeritud, avatud uuring, milles võrreldi bivalirudiini koos või ilma GP IIb/IIIa inhibiitori(ga)ta (vastavalt uuringu harud B ja C) fraktsioneerimata hepariini või enoksapariini + GP IIb/IIIa inhibiitoriga (uuringu haru A) kokku 13819 kõrge riskiastmega ägeda koronaarsündroomiga patsiendil.

ACUITY uuringu harudes B ja C oli bivalirudiini soovitatavaks annuseks esialgne randomiseerimisjärgne intravenoosne boolusannus 0,1 mg/kg, millele järgnes intravenoosne infusioon annuses 0,25 mg/kg/tunnis angiograafia ajal või vastavalt kliinilisele vajadusele.

Nendele patsientidele, kellel oli näidustatud PKI, manustati täiendav bivalirudiini boolusannus 0,5 mg/kg ning intravenoosse infusiooni kiirus tõsteti 1.75 mg/kg/tunnis.

ACUITY uuringu harus A manustati fraktsioneerimata hepariini või enoksapariini vastavalt ebastabiilse stenokardiaga või mitte ST-elevatsiooniga müokardi infarktiga ägeda koronaarsündroomiga patsientide ravijuhistele. Uuringu harudes A ja B said patsiendid veel randomiseeritult GP IIb/IIIa inhibiitorit kas juba randomiseerimise järgselt (s.t. enne angiograafiat) või PKI ajal. Kokku 356 (7%) uuringu harusse C randomiseeritud patsientidest said GP IIb/IIIa inhibiitorit.

ACUITY uuringus osalenud kõrge riskiastmega patsiente, kellel oli näidustatud 72 tunni vältel angiograafia teostamine, iseloomustavad andmed olid kõigis kolmes uuringu harus sarnased. Ligemale 77%-l patsientidest oli tegemist korduva isheemiaga, 70%-l täheldati dünaamilisi muutusi EKG-s või kardiaalsete biomarkerite sisalduse suurenemist, 28%-l oli tegemist diabeediga ning umbes 99%-l patsientidest teostati 72 tunni vältel angiograafia.

Angiograafilise leiu alusel rakendati haigetel kas medikamentoosset ravi (33%) või teostati PKI (56%) või südame koronaararterite šunteerimine (11%). Täiendava antiagregantravina kasutati antud uuringus veel aspiriini ja klopidogreeli.

Tabelites 5 ja 6 on kokku võetud ACUITY uuringu 30. päeva ja 1-aasta järelkontrolli tulemused uuringu üldpopulatsioonis (ravikavatsuslikus populatsioonis) ja nendel patsientidel, kes said uuringu protokolli kohaselt aspiriini ja klopidogreeli (enne angiograafiat või enne PKI-d).

Tabelis 8 on toodud verejooksude esinemissagedus kuni 30. päevani vastavalt ACUITY ja TIMI raskusastmete klassifikatsioonile uuringu ravikavatsuslikus populatsioonis. Tabelis 9 on toodud verejooksude esinemissagedus kuni 30. päevani vastavalt ACUITY ja TIMI raskusastmete klassifikatsioonile uuringu protokolli kohases populatsioonis. Bivalirudiini paremust võrreldes fraktsioneerimata hepariini/ensoksapariini + GPIIb/IIIa inhibiitoriga verejooksu episoodide esinemissageduse vähendamisel täheldati uuringus ainult bivalirudiini monoteraapia harus.

Enam kui 6000 perkutaanse koronaarse interventsiooni protseduuriga patsienti hõlmava randomiseeritud, topeltpimeda uuringu (REPLACE-2) 30 protseduurijärgse päeva tulemused, mis põhinevad kombineeritud nelik- ja kolmiktulemusnäitajal, on esitatud Tabelis 7. REPLACE-2 uuringu verejooksu definitsioonid ja tulemused on esitatud Tabelis 8.

REPLACE-2 uuring (PKI-d saanud patsiendid)

Verejooksu definitsioonid

REPLACE-2 uuringus oli oluline verejooks defineeritud kui üks alljärgnevaist: intrakraniaalne verejooks, retroperitoneaalne verejooks, verekaotus, mis nõudis vähemalt kahe ühiku täisvere või punaste vereliblede ülekannet, verejooks, mille tulemusel vere hemoglobiinisisaldus langes üle 3 g/dl või hemoglobiinisisaldus langes üle 4 g/dl (või 12% hematokrit), kuid veritsuskohta ei tuvastatud.

ACUITY uuringus oli oluline verejooks defineeritud kui üks alljärgnevaist: intrakraniaalne verejooks, retroperitoneaalne verejooks, intraokulaarne verejooks, verejooks punktsioonikohast, mis nõudis radioloogilist või kirurgilist vahelesegamist, ≥ 5 cm diameetriga hematoom punktsioonikohas, vere hemoglobiinisisalduse langus ≥ 4 g/dl ilma kindlakstehtud verejooksu kohata, vere hemoglobiinisisalduse langus ≥ 3 g/dl koos kindlakstehtud verejooksu kohaga, korduv operatsioon verejooksu tõttu, mistahes verekomponendi transfusioon.

Ka HORIZONS uuringus oli oluline verejooks defineeritud ACUITY skaala alusel. TIMI oluline verejooks oli defineeritud kui intrakraniaalne verejooks või hemoglobiinisisalduse langus ≥5 g/dl.

Hepariini poolt põhjustatud trombotsütopeenia (HIT) ja hepariini poolt põhjustatud trombotsütopeenia-tromboosi sündroom (HIT/HITTS): väikese arvu HIT/HITTS sündroomiga patsentidel läbi viidid kliinilistest uuringutest on saadud vähe andmeid Angiox’i kasutamise kohta nimetatud patsientidel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Bivalirudiini farmakokineetilisi omadusi on uuritud perkutaanse koronaarse interventsiooni protseduuriga patsientidel ning ägeda koronaarsündroomiga patsientidel, ja on leitud, et bivalirudiini farmakokineetika on lineaarne.

Imendumine: Bivalirudiini biosaadavus intravenoossel manustamisel on täielik ja kohene. Keskmine tasakaalukontsentratsioon bivalirudiini pideva intravenoosse infusiooni juures kiirusel 2,5 mg/kg kehakaalu kohta tunnis on 12,4 μg/ml.

Jaotumine: Bivalirudiin jaotub kiiresti plasma ja ekstratsellulaarse vedeliku vahel. Tasakaalukontsentratsiooni staadiumi jaotusruumala on 0,1 l/kg. Bivalirudiin ei seondu plasmavalkudega (välja arvatud trombiin) ega erütrotsüütidega.

Biotransformatsioon: Kuna tegemist on peptiidiga, võib eeldada, et bivalirudiin lagundatakse organismis selle algkomponentideks aminohapeteks, mis seejärel kasutatakse ära organismi üldistes ainevahetusprotsessides. Bivalirudiini metaboliseerivad proteaasid, sealhulgas trombiin. Bivalirudiini esmane metaboliit, mis tekib N-terminaalse järjestuse Arg3-Pro4 sideme lõhustamise tagajärjel trombiini poolt, ei ole aktiivne, sest ei oma afiinsust trombiini katalüütilise aktiivseondumiskoha suhtes. Umbes 20% bivalirudiinist eritub muutumatul kujul uriiniga.

Eliminatsioon: Aja-kontsentratsioonikõvera profiili intravenoossel manustamisel kirjeldab hästi kahekambriline mudel. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel järgib eliminatsioon esimese järgu protsessi terminaalse poolväärtusajaga 25 ±12 minutit. Sellele vastav kliirens on umbes 3,4 ±0,5 ml/min/kg.

Maksapuudulikkus: Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole bivalirudiini farmakokineetikat uuritud, ent võib eeldada, et see ei ole muutunud, sest bivalirudiini ei metaboliseerita maksa ensüümsüsteemide – nagu näiteks tsütokroom P450 isoensüümid – vahendusel.

Neerupuudulikkus: Bivalirudiini süsteemne kliirens väheneb koos glomerulaarfiltratsiooni langusega. Normaalse neerufunktsiooniga ja kerge neerupuudulikkusega patsientidel on bivalirudiini kliirens sarnane. Mõõduka või raske neerupuudulikkusega patsientidel on kliirens vähenenud umbes 20% võrra ja dialüüsravi vajavatel patsientidel umbes 80% võrra (vt Tabel 10)

Neerupuudulikkusega haigetel tuleb Angiox’i manustamise ajal jälgida vere hüübivusnäitajaid, nagu näiteks ACT.

Eakad patsiendid: Koos neerufunktsiooni mõjuga bivalirudiini farmakokineetilistele parameetritele on uuritud ka farmakokineetikat eakatel patsientidel. Annuse kohandamisel nimetatud patsientide grupis tuleb lähtuda neerufunktsioonist (vt lõik 4.2).

Sugu: Bivalirudiini farmakokineetikas ei ole leitud soolisi erinevusi.

Kaal: Bivalirudiini annus kohandatakse vastavalt kehakaalule (mg/kg).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Loomkatsetes piirdus bivalirudiini toksilisus korduval või pideval manustamisel (1…4 päeva vältel annustes, mis ületasid kliinilise tasakaalukontsentratsiooni staadiumi plasmakontsentratsiooni kuni 10-kordselt) ülemääraste farmakoloogiliste toimetega. Ühekordse ja korduva manustamisega uuringute tulemuste võrdlemisest ilmnes, et toksilisus oli eelkõige seotud ekspositsiooni kestvusega. Kõik kõrvaltoimed – nii primaarsed kui ka sekundaarsed -, mis tulenesid ülemäärasest farmakoloogilisest toimest, olid pöörduvad. Ebasoovitavaid toimeid, mis tulenesid pikaaegsest füsioloogilisest stressist vastusena vere mittehomeostaatilisele hüübivusseisundile, ei täheldatud lühiaegse ekspositsiooni korral, mis vastab kliinilisele kasutamisele, seda isegi oluliselt suuremate annuste korral.

Bivalirudiin on mõeldud lühiaegseks kasutamiseks, seetõttu puuduvad andmed bivalirudiini kartsinogeense potentsiaali kohta kestval kasutamisel. Vastavates standardsetes uuringutes ei leitud bivalirudiinil mutageenset ega klastogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumhüdroksiidi lahus (pH stabiliseerimiseks).

6.2 Sobimatus

Hägususe, mikroosakeste või silmaga nähtava sademe tekkeohu tõttu ei tohi järgmisi ravimeid manustada bivalirudiiniga sama veenitee kaudu: alteplaas, amiodaroonvesinikkloriid, amfoteritsiin B, kloorpromasiinvesinikkloriid, diasepaam, prokloorperasiinedisülaat, reteplaas, streptokinaas ja vankomütsiinvesinikkloriid.

Järgmisel kuuel ravimil on bivalirudiiniga doosist ja kontsentratsioonist sõltuv sobimatus. Tabelis 11 on kokkuvõte nende ainete sobivatest ja mittesobivatest kontsentratsioonidest bivalirudiini kasutamisel toatemperatuuril (23 °C). Bivalirudiiniga sobimatud meditsiinitooted kontsentratsioonides, mis ületavad sobivaid kontsentratsioone, on: dobutamiin-hüdrokloriid, famotodiin, haloperidoollaktaat, labetalool-hüdrokloriid, lorasepaam ja prometasiin-hüdrokloriid

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Valmislahus: säilitamisel temperatuuril 2–8 °C on valmislahus keemilis-füüsikaliselt stabiilne 24 tunni vältel.

Lahjendatud valmislahus: säilitamisel temperatuuril 25 °C on lahjendatud valmislahus keemilis-füüsikaliselt stabiilne 24 tunni vältel.

Mikrobioloogilisest aspektist tuleb Angiox’i lahus kohe ära kasutada. Kui seda ei tehta, vastutab valmislahuse ja lahjendatud valmislahuse säilitusaja ja säilitustingimuste eest kasutaja ja see ei tohiks temperatuuril 2–8 °C üldjuhul olla pikem kui 24 tundi, välja arvatud juhul kui valmislahuse valmistamine/lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud asepilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Lüofiliseeritud pulber: Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Valmislahus: Hoida külmkapis (2–8 °C). Mitte hoida sügavkülmas.

Lahjendatud valmislahus: Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Angiox’i tarnitakse lüofiliseeritud pulbrina 10 ml-ses ühekordseks kasutamiseks mõeldud I tüüpi klaasviaalis, mis on suletud butüülkummikorgi ja alumiiniumist kinnitusrõngaga.

Angiox on saadaval 10 viaalises pakendis.

6.6 Erinõuded hävitamiseks ja käsitsemiseks

Kasutamisjuhend valmistamiseks

Angiox’i lahuse valmistamisel ja manustamisel tuleb järgida aseptilist tehnikat. :

Angiox’i viaalile lisatakse 5 ml steriilset süstevett ja loksutatakse seda kuni pulber on täielikult lahustunud ja lahus on muutunud selgeks.

Seejärel tõmmatakse viaalist välja 5 ml lahust, mis edasi lahjendatakse 50 ml 5% glükoosilahusega või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega lõppkontsentratsioonini 5 mg/ml.

Valmislahust/lahjendatud valmislahust tuleb visuaalselt uurida selles leiduvate lahustumata osakeste ja lahuse värvuse suhtes. Osakesi sisaldavat lahust ei tohi kasutada.

Valmislahus/lahjendatud valmislahus on selge või kergelt opalestseeruv, värvitu või kergelt kollakas lahus.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb kohalike seaduste kohaselt hävitada.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

The Medicines Company UK Ltd

115L Milton Park

Abingdon

Oxfordshire

OX14 4SA

ÜHENDKUNINGRIIK

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/289/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

20.09.2004/20.09.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detailne info selle toote kohta on saadaval Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel