Arixtra - Arixtra toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Arixtra 1,5 mg/0,3 ml süstelahus, süstel.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel (0,3 ml) sisaldab 1,5 mg fondapariinuksnaatriumi.

Abiaine(d): Sisaldab alla 1 mmol naatriumit (23 mg) annuse kohta ja on seega põhiliselt naatriumi

vaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine täiskasvanutel, kellel tehakse alajäsemete

ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, nagu nt puusaluu murd, suured põlveoperatsioonid või

puusaliigese proteesimine.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine täiskasvanutel, kellele tehakse

kõhuõõneoperatsioon ja kellel arvatakse olevat suur risk trombemboolsete tüsistuste tekkeks, näiteks

patsientidel, kellele tehakse kõhuõõne-vähioperatsioon (vt lõik 5.1).

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine mittekirurgilistel kõrge VTE tekkeriskiga

täiskasvanutel, kes on immobiliseeritud seoses ägeda haigestumisega nagu südame puudulikkus ja/või

äge respiratoorne haigus, ja/või äge infektsioon või põlettikuline protsess.

Jalgade pindmiste veenide ägeda sümptomaatilise spontaanse tromboosi ravi täiskasvanutel ilma

kaasuva süvaveenide tromboosita. (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsiendid, kellel tehakse ulatuslikke ortopeedilisi või kõhuõõneoperatsioone

Fondapariinuksi soovituslik annus on 2,5 mg üks kord päevas manustatuna postoperatiivselt nahaaluse

süstena.

Esimene annus tuleb manustada 6 tundi pärast operatsiooni lõppu, kui hemostaas on taastunud.

Ravi tuleb jätkata kuni venoosse tromboembolismi risk on vähenenud, tavaliselt kuni patsient on

haiglast välja kirjutatud, vähemalt 5…9 päeva pärast operatsiooni. Kogemused näitavad, et

puusaluumurruga patsientidel jätkub VTE tekkerisk ka pärast 9-ndat operatsioonijärgset päeva. Nendel

patsientidel tuleb kaaluda fondapariinuksi prolongeeritud profülaktilise manustamise jätkamist veel

lisaks 24 päeva vältel (vt lõik 5.1).

Individuaalselt hinnatud kõrge trombemboolia tekkeriskiga mittekirurgilised patsiendid

Fondapariinuksi soovituslik annus on 2,5 mg üks kord päevas manustatuna nahaaluse süstena.

Mittekirurgilistel patsientidel on kliiniliselt uuritud ravi kestusega 6…14 päeva (vt lõik 5.1).

Pindmiste veenide tromboosi ravi

Fondapariinuksi soovitatud annus on 2,5 mg üks kord päevas, manustatuna nahaaluse süstena.

Patsientidel, kellele on määratud fondapariinuks 2,5 mg ravi, peab olema jalgade äge,

sümptomaatiline, isoleeritud, spontaanne pindmiste veenide tromboos, mis on vähemalt 5 cm pikk ja

leidnud kinnitust ultraheli uuringus või mõnel muul objektiivsel meetodil. Raviga tuleb alustada niipea

kui võimalik, pärast diagnoosi püstitamist ning pärast kaasuva süvaveenitromboosi või pindmiste

veenide tromboosi välistamist, mis on safeena-femoraalsele ühendusele lähemal kui 3 cm.

Kõrge trombembooliliste tüsistuste riskiga patsientidel peab ravi jätkama minimaalselt 30 päeva kuni

maksimaalselt 45 päeva jooksul (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Patsientidele tuleb soovitada ravimi iseendale

süstimist kui nad on selleks võimelised ja soovivad seda ise teha. Arstid peavad andma isesüstimiseks

korrektsed juhised.

 Operatsioonile või muule invasiivsele protseduurile minevad patsiendid

Operatsioonile või muule invasiivsele protseduurile minevatele pindmiste veenide tromboosiga

patsientidele ei tohiks võimalusel 24 tunni jooksul enne operatsiooni fondapariinuksit manustada.

Fondapariinuksiga võib jätkata mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni lõppu, kui hemostaas on

taastunud.

Patsientide erigrupid

Patsientidel, kellel tehakse operatsioone, fondapariinuksi esimene süstimine nõuab täpset ajastust

patsientidele ≥75 aasta, ja/või kehakaaluga <50 kg ja/või neerupuudulikkusega ning kreatiniini

kliirensiga vahemikus 20…50 ml/min.

Fondapariinuksi esimene annus tuleb manustada mitte varem kui 6 tundi pärast operatsiooni lõppu.

Süstida ei tohi enne kui hemostaas on taastunud (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni häire

 VTE profülaktika - Fondapariinuksit ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kreatiniini kliirens

< -20 ml/min (vt lõik 4.3). Kui patsiendi kreatiniini kliirens on vahemikus on 20…50 ml/min,

tuleks annust vähendada1,5 mg-ni üks kord päevas (vt lõik 4.4 ja 5.2). Annuse vähendamine

ei ole vajalik kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens >50 mil/min).

 Pindmiste veenide tromboosi ravi – Fondapariinuksit ei tohi manustada patsientidele

kreatiniini kliirensiga <20 ml/min (vt lõik 4.3). Annust tuleb vähendada 1,5 mg-ni üks kord

päevas patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min (vt lõigud 4.4 ja

5.2). Kerge neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohaldamine vajalik (kreatiniini

kliirens >50 ml/min). 1,5 mg ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4.).

Maksafunktsiooni häire

 VTE profülaktika - Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse

kohandamine vajalik. Raske maksapuudulikkusega patsientidel tuleb fondapariinuksit

kasutada ettevaatusega, sest antud patsientide rühma ei ole uuritud (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

 Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole raske

maksapuudulikkusega patsientidel uuritud, seetõttu ei ole fondapariinuksit nendel patsientidel

soovitatav kasutada (vt lõik 4.4).

Lapsed - Fondapariinuksit ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 17 aasta ohutuse ja efektiivsuse

andmete puudumise tõttu.

Väike kehakaal

 VTE profülaktika – Patsiendid kehakaaluga <50 kg on suurema verejooksu riskiga.

Fondapariinuksi eliminatsioon väheneb koos kehakaaluga. Fondapariinuksit tuleb nendel

patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

 Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole patsientidel

kehakaaluga alla 50 kg uuritud, seetõttu ei ole fondapariinuksit nendel patsientidel soovitatav

kasutada (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Fondapariinuksit manustatakse sügava nahaaluse süstena, kui patsient on lamavas asendis. Süst

tehakse kõhu anterolateraalsesse või posterolateraalsesse piirkonda, vaheldumisi vasakule ja paremale

poolele. Vältimaks ravimi kadu süsteli kasutamisel, ärge väljutage enne süstimist süstelis olevat

õhumulli. Nõel viiakse kogu pikkuses perpendikulaarselt pöidla ja nimetissõrme vahel hoitava

nahavoldi sisse. Nahavolti tuleb hoida kogu süstimise ajal.

Lisajuhised kasutamise, käsitsemise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

- ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

- aktiivne kliiniliselt oluline veritsus;

- äge bakteriaalne endokardiit;

- raske neerupuudulikkus, mida iseloomustab kreatiniini kliirens < 20 ml/min

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Fondapariinuks on ettenähtud ainult nahaaluseks manustamiseks. Mitte manustada lihasesisesi.

Hemorraagia

Fondapariinuksit tuleb manustada ettevaatusega suurenenud hemorraagiariskiga patsientidele, kellel

on kaasasündinud või omandatud veritsushäired (nt trombotsüütide arv < 50 000/mm3), aktiivne

haavandiline seedetraktihaigus ja hiljutine intrakraniaalne hemorraagia, või neile on hiljuti tehtud aju-,

seljaaju- või silmaoperatsioon ja patsientidele erigruppidest, mis on loetletud allpool.

 VTE profülaktika - Ravimeid, mis suurendavad hemorraagia tekkeriski, ei tohi

fondapariinuksiga samaaegselt manustada. Selliste ravimite hulka kuuluvad desirudiin,

fibrinolüütilised ained, GP IIb/IIIa retseptorantagonistid, hepariin, heparinoidid või

madalmolekulaarsed hepariinid (MMH). Kui on vaja, tuleb samaaegselt rakendada ravi

vitamiin K antagonistidega, vastavalt informatsioonile lõigus 4.5. Teisi trombotsüütide

agretsioonivastaseid ravimeid (atsetüülsalitsüülhape, dipüridamool, sulfiinpürasoon,

tiklopidiin või klopidogreel), ja MSPVA-id tuleb kasutada ettevaatusega. Kui samaaegne

kasutamine on hädavajalik, tuleb rakendada hoolikat jälgimist.

 Pindmiste veenide tromboosi ravi – Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel,

keda ravitakse samaaegselt teiste ravimitega, mis suurendavad hemorraagia tekke riski.

Pindmiste veenide tromboosi ravi

Pindmiste veenide tromboos, mis on safeena-femoraalsest ühendusest kaugemal kui 3 cm, peab olema

enne ravi algust fondapariinuksiga kinnitatud ja samal ajal peab olema välistatud süvaveenide

tromboosi diagnoos kompressioon-ultraheli või muudel objektiivsetel meetoditel. Puuduvad andmed

2,5 mg fondapariinuksi kasutamisest pindmiste veenide tromboosi ravis kaasuva süvaveenide

tromboosi või patsientidel pindmiste veenide tromboosiga, mis on safeena-femoraalsele ühendusele

lähemal kui 3 cm (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

2,5 mg fondapariinuksi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud järgmistel patsientide gruppidel:

skleroteraapia või intravenoossest infusioonisüsteemist komplikatsiooni tagajärjel tekkinud pindmiste

veenide tromboos, anamneesis pindmiste veenide tromboos eelneva 3 kuu jooksul, anamneesis

venoosne trombembooliline haigus viimase 6 kuu jooksul või aktiivse kasvajaga patsiendid (vt lõigud

4.2 ja 5.1).

Spinaal/epiduraalanesteesia

Kui fondapariinuksit kasutatakse koos spinaal/epiduraalanesteesia või spinaalpunktuuriga patsientidel,

kellel tehakse ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, ei saa välistada epiduraal- või spinaal

hematoomide teket, mis võivad viia pikaajalise või püsiva paralüüsini. Nende juhtude risk võib olla

suurem epiduraalkateetri kasutamisel postoperatiivses faasis või samaaegsel hemostaasi mõjutavate

muude ravimite kasutamisel.

Eakad patsiendid

Eakate patsientide populatsioonis on suurenenud veritsuse risk. Kuna vanuse suurenedes

neerufunktsioon langeb, seega on eakatel fondapariinuksi eliminatsioon aeglustunud ja ravimi

kontsentratsioon organismis suurenenud (vt lõik 5.2). Fondapariinuksit tuleb eakatel patsientidel

kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Väike kehakaal

 VTE profülaktika - Patsiendid kehakaaluga < 50 kg omavad suuremat riski veritsuste tekkeks.

Fondapariinuksi eliminatsioon väheneb koos kehakaaluga. Fondapariinuksit tuleb nendel

patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

 Pindmiste veenide tromboosi ravi – Puuduvad kliinilised andmed fondapariinuksi

kasutamisest pindmiste veenide tromboosi raviks patsientidel kehakaaluga alla 50 kg.

Seetõttu ei ole fondapariinuksit soovitatav nendel patsientidel pindmiste veenide

tromboosi raviks kasutada (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni häire

 VTE profülaktika - Fondapariinuks eritub teadaolevalt peamiselt neerude kaudu. Patsientidel

kreatiniini kliirensiga <50 ml/min, on suurem VTE- ja veritsusrisk ning neid tuleb ravida

ettevaatusega (vt lõik 4.2, 4.3 ja 5.2 ). Informatsioon patsientide kohta, kelle kreatiniini

kliirens on vähem kui 30ml/min, on vähene.

 Pindmiste veenide tromboosi ravi - Fondapariinuksit ei tohi manustada patsientidele

kreatiniini kliirensiga <20 ml/min (vt lõik 4.3). Annust tuleb vähendada 1,5 mg-ni üks kord

päevas patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja

5.2). 1,5 mg ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4.).

Raske maksa funktsiooni häire

 VTE profülaktika - Fondapariinuksi annuse kohandamine ei ole vajalik. Kuigi

fondapariinuksi kasutamisse tuleb suhtuda ettevaatusega, sest raske

maksapuudulikkusega patsientidel on koagulatsioonifaktorite vaeguse tõttu veritsuse

tekkerisk suurem (vt lõik 4.2).

 Pindmiste veenide tromboosi ravi – Puuduvad kliinilised andmed fondapariinuks kasutamisest

pindmiste veenide tromboosi raviks raske maksapuudulikkusega patsienditel. Seetõttu ei ole

fondapariinuksit soovitatav nendel patsientidel pindmiste veenide tromboosi raviks kasutada

(vt lõik 4.2).

Hepariinist indutseeritud trombotsütopeeniaga patsiendid

HIT anamneesiga patsientidel peab fondapariinuksit kasutama ettevaatusega. Fondapariinuksi

efektiivsust ja ohutust II tüüpi HIT-ga patsientidel pole formaalselt uuritud. Fondapariinuks ei seondu

trombotsüütide faktor 4-ga ning ei oma ristuvat reaktsiooni II tüüpi hepariinist indutseeritud

trombotsütopeeniaga (HIT) patsientide seerumiga. Kuid fondapariinuksiga ravitud patsientide puhul

on harva saadud spontaanseid teateid HIT tekke kohta. Seni ei ole põhjuslikku seost

fondapariinuks-ravi ja HIT esinemise vahel kindlaks tehtud.

Lateksiallergia

Süsteli nõelakaitse sisaldab kuiva naturaalset latekskummit, mis võib lateksile ülitundlikel isikutel

tekitada allergilise reaktsiooni.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Veritsuse risk suureneb fondapariinuksi samaaegsel manustamisel koos ravimitega, mis suurendavad

hemorraagia riski (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid (varfariin), trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid

(atsetüülsalitsüülhape), MSPVAd (piroksikaam) ja digoksiin ei mõjuta fondapariinuksi

farmakokineetikat. Koostoimete uuringutes kasutatud fondapariinuksi annus (10 mg) on suurem kui

käesolevatel näidustustel soovitatud annus. Fondapariinuks ei mõjuta ei varfariini INR aktiivsust ega

veritsusaega atsetüülsalitsüülhappe ja piroksikaami ravi tingimustes, ega ka digoksiini

tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat.

Järelravi teiste antikoagulantidega

Kui järelravis kasutatakse hepariini või MMH, tuleb esimene süst teha üldreeglina üks päev pärast

fondapariinuksi viimast süsti.

Kui järelravi nõuab vitamiin K antagonistide kasutamist, tuleb ravi fondapariinuksiga jätkata kuni on

saavutatud INR vajalik väärtus.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Fondapariinuksi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomuuringute andmed toimest

rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ja postnataalsele arengule on piiratud andmete tõttu

ebapiisavad. Fondapariinuksit ei tohi rasedatele naistele määrata, juhul kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Fondapariinuks eritub roti emapiima, kuid ei ole teada, kas fondapariinuks eritub ka inimese

rinnapiima. Rinnaga toitmine ei ole ravi ajal fondapariinuksiga soovitatav. Kuigi suukaudne

imendumine on imikul ebatõenäoline.

Fertiilsus

Puuduvad andmed fondapariinuksi toimest inimese fertiilsusele. Loomkatsed ei ole mingit toimet

fertiilsusele näidanud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedmini teatatud tõsised kõrvaltoimed fondapariinuksiga on veritsustega seotud

komplikatsioonid (erinevad kohad, sh harvad intrakraniaalse/intratserebraalse ja retroperitoneaalse

verejooksu juhud) ning aneemia. Fondapariinuksit tuleb kasutada ettevaatusega suurenenud

verejooksuriskiga patsientidel (vt lõik 4.4).

2,5 mg fondapariinuksi ohutust on hinnatud 3 595 alajäsemete suurtel ortopeedilistel operatsioonidel

olnud patsientidel, keda on ravitud kuni 9 päeva, 327 puusaluumurru operatsiooniga patsiendil, keda

on ravitud 3 nädalat pärast ühenädalast esialgset profülaktilist ravi, kuni 9 päeva jooksul ravitud 1407

patsiendil, kellele tehti kõhuõõneoperatsioon, ja 425 mittekirurgilistel trombemboolia tekkeriskiga

patsiendil ravitud kuni 14 päeva.

Uuringu läbiviijate poolt teatatud kõrvaltoimed on võimalikus seoses fondapariinuksiga ning on

esitatud esinemissageduse järjekorras (väga sage  1/10; sage:  100...< 1/10; aeg-ajalt

 1/1000...< 100; harv:  1/10000...< 1/1000; väga harv ≤ 1/10000) ja organsüsteemide kaupa tõsiduse

vähenemise järjekorras; neid kõrvaltoimeid tuleb interpreteerida kirurgilises ja mittekirurgilises

kontekstis.

Organsüsteemi klass; MedDRA; Kõrvaltoimed patsientidel, kellel tehakse alajäsemete ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone ja/või kõhuõõneoperatsioon; Kõrvaltoimed mittekirurgilistel patsientidel

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Harv: postoperatiivne

haavainfektsioon

Vere ja lümfisüsteemi

häired

Sage: postoperatiivne verejooks,

aneemia

Aeg-ajalt: verejooks

(ninaverejooks, seedetrakti

verejooks, veriköha, hematuuria,

hematoom), trombotsütopeenia,

purpur, trombotsüteemia,

trombotsüütide häired,

hüübimishäire

Sage: veritsus (hematoom,

hematuuria, veriköha,

veritsus igemetest)

Aeg-ajalt: aneemia

Immuunsüsteemi häired Harv: allergiline reaktsioon

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Harv: hüpokaleemia

Närvisüsteemi häired Harv: ärevus, somnolentsus,

vertiigo, pearinglus, peavalu,

segasus

Vaskulaarsed häired Harv: hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

Harv: düspnoe, köha Aeg-ajalt: düspnoe

Seedetrakti häired Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine

Harv: kõhuvalu, düspepsia,

gastriit, kõhukinnisus,

kõhulahtisus

Maksa ja sapiteede

häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide

aktiivsuse suurenemine,

maksafunktsiooni häired

Harv: bilirubineemia

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Aeg-ajalt: lööve, sügelus Aeg-ajalt: lööve, sügelus

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Aeg-ajalt: tursed, perifeersed

tursed, palavik, eritus haavast

Harv: valu rinnus, väsimus,

kuumahood, jalavalu, genitaalide

turse, nahapunetus, minestus

Aeg-ajalt: valu rinnus

Teistes uuringutes või turustamisjärgse kogemusena on harvadel juhtudel teatatud intrakraniaalse /

intratserebraalse ja retroperitoneaalse veritsuse juhtudest.

4.9 Üleannustamine

Fondapariinuksi kasutamine soovitatust suuremates annustes võib viia suurenenud veritsusriskile.

Fondapariinuksil teadaolev antidoot puudub.

Veritsuskomplikatsiooniga seotud üleannustamise korral tuleb ravi katkestada ja otsida veritsuse

primaarset põhjust. Tuleb kaaluda ka sobiva ravi alustamist, nagu kirurgiline hemostaas, vere

asendamine, värske plasma transfusioon, plasmaferees.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antitrombootiline ravim.

ATC-kood: B01AX05

Farmakodünaamilised toimed

Fondapariinuks on aktiveeritud Faktor X (Xa) sünteetiline ja selektiivne inhibiitor. Fondapariinuksi

antitrombootiline aktiivsus tuleneb antitrombiin III (ATIII) vahendatud Faktor Xa selektiivsest

inhibeerimisest. Seondudes selektiivselt ATIII-le, potentseerib fondapariinuks (ligikaudu 300 korda)

Factor Xa loomulikku neutraliseerimist ATIII poolt. Faktor Xa neutraliseerimine katkestab

verehüübimise kaskaadi ja inhibeerib nii trombiini moodustumist kui trombi teket. Fondapariinuks ei

inaktiveeri trombiini (aktiveeritud Faktor II) ega oma toimet trombotsüütidele.

Annuses 2,5 mg, ei mõjuta fondapariinuks tavalisi koagulatsiooniteste nagu osaline aktiveeritud

tromboplastiini aeg (aPTT), aktiveeritud hüübivusaeg (ACT) või protrombiiniaeg (PT)/International

Normalised Ratio (INR), plasmatestides ega veritsusaega või fibrinolüütilist aktiivsust. Siiski on harva

saadud spontaanseid teateid aPTT pikenemisest.

Fondapariinuks ei reageeri ristuvalt hepariini poolt indutseeritud trombotsütopeenia haigete

vereseerumiga.

Kliinilised uuringud

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, kellel tehakse alajäsemete

ulatuslikke ortopeedilisi operatsioone, kes saavad ravi kuni 9 päeva: Fondapariinuksi kliiniline

programm loodi näitamaks fondapariinuksi efektiivsust VTE juhtude ärahoidmisel, nt proksimaalse ja

distaalse süvaveeni tromboos (DVT) ja kopsuembolism (PE) alajäsemete suurte ortopeediliste

operatsioonidega (nagu puusaluumurd, suur põlveoperatsioon või puusaliigese proteesimine)

patsientidel. Kontrollitud II ja III faasi kliinilistes uuringutes uuriti üle 8 000 patsiendi

(puusaluumurruga – 1 711, puusaliigese proteesimisega – 5 829, suurte põlveoperatsioonidega –

1 367). 2,5 mg fondapariinuksi manustamist üks kord päevas, mida alustati 6…8 tundi pärast

operatsiooni võrreldi 40 mg enoksapariini manustamisega üks kord päevas, mida manustati 12 tundi

enne operatsiooni, või 30 mg kaks korda päevas, millega alustati 12…24 tundi pärast operatsiooni.

Nende uuringute liitanalüüsi tulemusena, fondapariinuksi manustamisskeem soovitatud annuses versus

enoksapariin, näitas olulist VTE esinemissageduse langust (54% [95% CI, 44 %; 63%]) hinnatuna

kuni 11 päeva pärast operatsiooni, sõltumata sooritatud operatsiooni tüübist. Enamik tulemusnäitajaid

diagnoositi kasutades ennetähtaegset venograafiat ja olid peamiselt distaalsed DVT-d, kuid ka

proksimaalsed DVT juhud olid märkimisväärselt vähenenud. Sümptomaatiliste VTE juhtude, k.a

kopsuembolite, esinemises ei olnud ravigruppide vahel märkimisväärset erinevust.

Uuringutes enoksapariini vastu, annuses 40 mg üks kord päevas, alustatuna 12 tundi enne

operatsiooni, täheldati fondapariinoksit soovitatud annuses saanud patsientide seas 2,8% suuremat

veritsuste esinemist võrreldes 2,6%ga enoksapariini grupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, keda peale

puusaluumurruoperatsiooni järgset ühenädalast profülaktilist ravi ravitakse täiendavalt kuni 24

päeva:

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus raviti 737 patsienti puusaluumurruoperatsiooni järgselt

fondapariinuksi 2,5 mg annusega üks kord päevas 7+/-1 päeva. Selle perioodi lõppedes said 656

patsienti randomiseeritult fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas või platseebot veel lisaks 21+/-2

päeval. Fondapariinuksi puhul täheldati märkimisväärset VTE esinemise üldist langust, võrreldes

platseeboga [vastavalt 3 patsienti (1,4%) vs 77 patsienti (35%)]. Enamus (70/80) täheldatud VTE

juhtumitest olid määratletud venograafiliselt kui asümptomaatilised DVT juhtumid. Fondapariinuksi

puhul täheldati ka sümptomaatilise VTE esinemisjuhtude märkimisväärset langust (DVT ja / või PE)

[vastavalt 1 (0,3%) vs 9 (2,7%) patsienti] k.a kaks fataalse PE teatist platseebogrupist. Suuri veritsusi,

kõik operatsioonihaavast ja mittefataalsed, täheldati 8 patsiendil (2,4%), keda raviti 2,5 mg

fondapariinuksiga võrreldes 2 (0,6%) juhuga platseebogrupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine patsientidel, kellele tehakse

kõhuõõneoperatsioon ja kellel arvatakse olevat suur risk trombemboolsete tüsistuste tekkeks,

näiteks patsientidel, kellele tehakse kõhuõõne-vähioperatsioon: Kliinilises topeltpimeuuringus

randomiseeriti 2927 patsienti saama fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas või daltepariini 5000 RÜ

üks kord päevas, koos ühe 2500 RÜ preoperatiivse süsti ja esimese 2500 RÜ postoperatiivse süstiga,

7+2 päeva jooksul. Operatsioonid hõlmasid käärsoole-/pärasoole-, mao-, maksa-, koletsüstektoomia

või muid sapiteede operatsioone. 69% patsientidele tehti vähioperatsioon. Uuringus ei osalenud

patsiendid, kellele tehti kuseteede (mitte neeru-) või günekoloogiline operatsioon, laparoskoopiline

operatsioon või veresoonte operatsioon.

Selles uuringus oli VTE üldine esinemissagedus 4,6% (47/1027) fondapariinuksi ja 6,1% (62/1021)

daltepariini puhul: riskisuhte vähenemine [95% CI] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. VTE üldise

esinemissageduse erinevus ravigruppide vahel, mis ei olnud statistiliselt oluline, oli peamiselt tingitud

asümptomaatilise distaalse DVT vähenemisest. Sümptomaatilise DVT esinemissagedus oli sarnane

mõlemas ravigrupis: 6 patsienti (0,4%) fondapariinuksi grupis vs 5 patsienti (0,3%) daltepariini grupis.

Suures vähioperatsiooni patsientide alamrühmas (69% patsientidest) oli VTE esinemissagedus 4,7%

fondapariinuksi grupis ja 7,7% daltepariini grupis.

Suurt verejooksu täheldati 3,4% patsientidest fondapariinuksi grupis ja 2,4% daltepariini grupis.

Venoosse tromboembolismi juhtude (VTE) ärahoidmine mittekirurgilistel patsientidel, kellel on

kõrge trombembolismi tekkerisk seoses piiratud liikuvusega ägeda haigestumise ajal:

Randomiseeritud topeltpimedas uuringus raviti 839 patsienti fondapariinuksi 2,5 mg annusega või

platseeboga 6…14 päeva. Uringusse olid kaasa arvatud ägeda haigestumisega > 60 aastased

mittekirurgilised patsiendid, kellele oli vähemalt neljaks päevaks näidustatud voodirežiim, ja keda

hospitaliseeriti seoses südame puudulikkusega NYHA klass III/IV ja/või ägeda respiratoorse

haigusega ja/või äge infektsioonga või põletikulise protsessiga. Fondapariinuks langetas

märkimisväärselt VTE üldesinemist võrreldes platseeboga [vastavalt 18 patsienti (5,6%) vs 34

patsienti (10,5%)]. Enamus juhtumitest olid asümptomaatilised distaalsed DVT juhtumid.

Fondapariinuks langetas märkimisväärselt ka patoanatoomiliselt tõestatud fataalseid PE juhtumeid

[vastavalt 0 patsienti (0,0%) vs 5 patsienti (1,2%)]. Suuri veritsusi oli täheldatud ühel patsiendil

(0,2%) kumbaski grupist.

Pindmiste veenide ägeda sümptomaatilise spontaanse tromboosi ravi ilma kaasuva süvaveenide

tromboosita (DVT)

Randomiseeritud topeltpimedas kliinilises uuringus (CALISTO) oli kaasatud 3002 patsienti jalgade

ägeda sümptomaatilise isoleeritud spontaanse pindmiste veenide tromboosiga, mis oli vähemalt 5 cm

pikkune ja kinnitatud kompressioon ultrasonograafial. Neid patsiente, kellel esines kaasuvalt

süvaveenide tromboos või pindmiste veenide tromboos, mis on safeena-femoraalsele ühendusele

lähemal kui 3 cm, uuringusse ei kaasatud. Patsiendid lülitati uuringust välja, kui neil esines raske

maksapuudulikkus, raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens <30ml/min), väike kehakaal (<50kg),

olemasolev tuumor, sümptomaatiline PE või hiljutises anamneesis (<6 kuud) DVT/PE või pindmiste

veenide tromboos (<90 päeva), või pindmiste veenide tromboos seoses skleroteraapiaga või

intravenoosse infusioonisüsteemi komplikatsiooniga, või oli neil kõrgendatud risk verejooksudeks.

Patsiendid randomiseeriti saama kas fondapariinuksit 2,5 mg või platseebot üks kord päevas 45 päeva

vältel, lisaks kompressioonsukkade kandmisele, analgeetikumidele ja/või paiksetele MSPVA

preparaatidele. Jälgimine kestis kuni 77. päevani. Uuringupopulatsioonist 64% moodustasid naised,

keskmise vanusega 58 aastat, 4,4% oli kreatiniini kliirens <50ml/min.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, mis koosnes sümptomaatilisest kopusembooliast (PE),

sümptomaatilisest DVT, sümptomaatilisest pindmiste veenide tromboosi laienemisest,

sümptomaatilisest pindmiste veenide tromboosi taastekkest või surmajuhtumitest kuni 47. päevani,

langes oluliselt platseebogrupi 5,9%-lt 0,9%-ni nendel patsientidel, kes said 2,5 mg fondapariinuksit

(suhteline riski langus: 85,2%; 95% CI, 73,7%...91,7% [p<0,001]). Iga esmase tulemusnäitaja

trombemboolse komponendi juhtum vähenes samuti fondapariinuksi grupi patsientidel järgmiselt:

sümptomaatiline PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], sümptomaatiline DVT [3 (0,2%) vs 18 (1,2%);

suhteline riski vähenemine 83,4% (p<0,001)], sümptomaatilise pindmiste veenide tromboosi

laienemine [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); suhteline riski vähenemine 92,2% (p<0,001)], sümptomaatilise

pindmiste veenide tromboosi taasteke [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); suhteline riski vähenemine 79,2%

(p<0,001)].

Suremuse määr oli madal ja ravigruppide vahel sarnane - 2 (0,1%) surmajuhtu fondapariinuksi

grupis versus 1 (0,1%) surmajuhtum platseebo grupis.

Efektiivsus säilis 77. päevani ja oli püsiv kõikides eelmääratud alagruppides, sh varikoossete

veenidega pindmiste veenide tromboosiga patsiendid, kellel lokaliseerus tromboos allpool põlve.

Suuri veritsusi esines ravi ajal ühel (0,1%) fondapariinuksi patsiendil ja ühel (0,1%) platseebo

patsiendil. Kliiniliselt olulisi mitte-suuri veritsusi esines viiel (0,3%) fondapariinuksi patsiendil ja

kaheksal (0,5%) platseebo patsiendil.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast nahaalust manustamist, imendub täielikult ja kiiresti (absoluutne biosaadavus 100%). Pärast

fondapariinuksi 2,5 mg ühekordset naha-alust süsti noortele tervetele isikutele, tekib

plasmakontsentratsiooni maksimum (keskmine Cmax = 0,34 mg/l) 2 tundi pärast annustamist.

Plasmakontsentratsioon Cmax poole väärtuseni jõuab 25 minutit pärast annustamist.

Eakatel tervetel isikutel, on subkutaanse manustamise korral fondapariinuksi farmakokineetika

lineaarne vahemikus 2…8 mg. Ükskord päevas manustamise järgselt, saabub

tasakaalukontsentratsioon plasmas pärast 3…4 päeva koos 1,3-kordse Cmax ja AUC suurenemisega.

Farmakokineetiliste parameetrite keskmine (CV%) tasakaal arvestatuna puusaproteesi operatsiooni

patsientidel, kes saavad fondapariinuksit 2,5 mg üks kord päevas on: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (t)

– 2,8 (18%) ja Cmin (mg/l) –0,14 (56%). Puusaluumurruga patsientidel, seotud nende kõrge eaga, on

fondapariinuksi tasakaalukontsentratsioonid plasmas Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Jaotumine

Fondapariinuksi jaotusruumala on piiratud (7…11 liitrit). In vitro, on fondapariinuks suures ulatuses

ja spetsiifiliselt seondunud antitrombiin-valgule annusest sõltuva plasmakontsentratsiooni

seonduvusega (98,6%…97,0% kontsentratsioonivahemikus 0,5…2 mg/l). Fondapariinuks ei seondu

märkimisväärselt teiste plasmavalkudega, kaasarvatud trombotsüütide faktor 4 (PF4).

Kuna fondapariinuks ei seondu märkimisväärselt teiste plasmavalkudega peale ATIII, ei ole ka

oodata koostoimeid teiste ravimitega selle valguga sidumiskohast väljatõrjumise tasemel.

Biotransformatsioon

Kuigi seda ei ole täielikult hinnatud, puuduvad andmed fondapariinuksi metabolismist ja pole ka

andmeid aktiivsete metaboliitide tekke kohta.

Fondapariinuks ei inhibeeri CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1

või CYP3A4) in vitro. Seega, eeldatavasti ei teki fondapariinuksi kasutamisel koostoimeid teiste

ravimitega in vivo CYP-vahendatud metabolismi inhibeerimisest.

Ekskretsioon/Eliminatsioon

Noortel tervetel vabatahtlikel on eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) umbes 17 tundi ja tervetel eakatel

isikutel umbes 21 tundi. Fondapariinuks eritub 64…77% neerude kaudu muutumatul kujul.

Patsientide eripopulatsioonid

Lapsed - Fondapariinuksit ei ole selles populatsioonis venoosse trombemboolia juhtude (VTE)

ärahoidmiseks või jalgade pindmiste veenide tromboosi raviks uuritud.

Eakad patsiendid - Vanuse suurenedes neerufunktsioon langeb, seega eakatel on võimalik

fondapariinuksi eliminatsiooni aeglustumine. >75–aastastel ortopeedilise operatsiooniga patsientidel

plasmakliirens oli 1,2…1,4 korda madalam kui <65-aastastel patsientidel.

Neerufunktsiooni häire - Võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (kreatiniini kliirens

> 80 ml/min), on plasma kliirens 1,2…1,4 korda madalam kerge neerupuudulikkusega patsientidel

(kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) ja keskmiselt 2 korda madalam mõõduka neerupuudulikkusega

patsientidel (kreatiniini kliirens 30…50 ml/min). Raske neerupuulikkuse korral (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min), on plasma kliirens ligikaudu 5 korda madalam kui normaalse neerufunktsiooni korral.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel oli assotsieerunud terminaalne poolväärtusaeg 29 tundi ja

raske neerupuudulikkusega patsientidel 72 tundi.

Sugu - Pärast kehakaalu järgi kohandamist üldisi erinevusi ei ole täheldatud.

Rass - Rassist sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi uuritud ei ole. Kuigi Aasias (Jaapanis) tervetel

vabatahtlikel läbiviidud uuringutes ei täheldatud farmakokineetilise profiili erinevust võrreldes

Kaukaasia tervete vabatahtlikega. Samuti ei leitud plasma kliirensi erinevusi ortopeedilistel

operatsioonidel olnud mustanahaliste ja Kaukaasia patsientide vahel.

Kehakaal - Fondapariinuksi plasma kliirens suureneb kehakaaluga (9% tõusu 10 kg kohta).

Maksafunktsiooni häire - Pärast fondapariinuksi ühekordse subkutaanse annuse manustamist mõõduka

maksakahjustusega (Child-Pugh klass B) patsientidele vähenesid kogu (st seondunud ja seondumata)

ravimi Cmax ja AUC vastavalt 22% ja 39% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega.

Fondapariinuksi madalam plasmakontsentratsioon oli tingitud vähenenud seondumisest ATIII-ga

viimase madalama plasmakontsentratsiooni tõttu maksakahjustusega isikutel, mille tagajärjel suurenes

fondapariinuksi renaalne kliirens. Seega võib arvata, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega

patsientidel seondumata fondapariinuksi kontsentratsioon ei muutu ning seetõttu ei ole

farmakokineetika alusel vaja annust muuta.

Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole fondapariinuksi farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2

ja 4.4).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised andmed tavapärastest farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse

uuringutest ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Loomuuringud on reproduktsioonitoksilisuse

hindamiseks ebapiisavad piiratud arvu andmete tõttu.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape

Naatriumhüdroksiid

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp I klaassilinder (1 ml), millel on kinnitatud nõel mõõduga 27 x 12,7 mm, mis on kaitstud

bromobutüül või klorobutüül elastomeer silinderja kattega.

Arixtra on saadaval järgmistes pakendisuurustes: 2, 7, 10 ja 20 süstelit. Süsteleid on kahte tüüpi:

 kollase kolvi ja automaatse turvasüsteemiga süstel

 kollase kolvi ja manuaalse turvasüsteemiga süstel.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nahaalune süste tuleb teha sama moodi kui klassikalise süstlaga.

Parenteraalset lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste ja värvuse muutuse osas.

Ise enesele manustamise juhised on toodud pakendi infolehes.

Arixtra süstelite nõela kaitsev süsteem on loodud turvasüsteemina süstimisjärgsete nõelatorgete

vältimiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/02/206/005-008

EU/1/02/206/024

EU/1/02/206/025

EU/1/02/206/026

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 21. märts 2002

Müügiloa uuendamise kuupäev: 21.märts 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel