Altargo

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Altargo 1% salv

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 g sisaldab 10 mg retapamuliini (1% w/w).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Salv

Ühtlase konsistentsiga tuhmvalge salv.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Järgmiste pindmiste nahainfektsioonide lühiajaline ravi (vt lõik 5.1):

Impetiigo.

Infitseerunud väikesed rebendid, abrasioonid või õmmeldud haavad.

Vt lõigud 4.4 ja 5.1 – oluline teave retapamuliini kliinilise toime kohta Staphylococcus aureus’e

erinevate tüvede vastu.

Arvesse tuleb võtta antibakteriaalsete ravimite asjakohase kasutamise ametlikke juhiseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Retapamuliin on ette nähtud ainult kutaanseks kasutamiseks.

Täiskasvanud (vanuses 18...65 aastat), noorukid (vanuses 12...17 aastat), imikud ja lapsed

(vanuses 9 kuud kuni 11 aastat)

Õhuke kiht salvi kantakse haigusest haaratud nahapinnale kaks korda päevas viie päeva jooksul.

Ravitava piirkonna võib katta steriilse sidemega.

Ohutus ja efektiivsus ei ole kindlaks tehtud järgmistel juhtudel:

 Impetiigo kollete arv >10 ja kogupind üle 100 cm2.

 Infitseeritud kolded, mille pikkus ületab 10 cm või kogupind >100 cm2.

Alla 18-aastastel patsientidel ei tohi ravitav piirkond ületada 2% kehapinnast.

Patsiente, kellel ei ilmne kliinilist ravivastust 2...3 päeva jooksul, tuleb uuesti uurida ja kaaluda

alternatiivse ravi kasutamist (vt lõik 4.4).

Alla 9 kuu vanused imikud

Alla üheksa kuu vanustel lastel ei ole retapamuliini salvi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud.

Eakad (65-aastased ja vanemad)

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik. Vt lõik 5.3.

Maksakahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik. Vt lõik 5.3.

4.3 Vastunäidustused

Teadaolev või kahtlustatav ülitundlikkus retapamuliini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kui retapamuliini salvi kasutamisel tekib sensibiliseerumine või raskekujuline paikne ärritus, tuleb

ravi katkestada, salv hoolikalt maha pühkida ja alustada sobivat alternatiivset infektsioonivastast ravi.

Retapamuliini salv ei tohi sattuda silma ja limaskestadele. On teatatud, et nina limaskestale

manustatuna võib Altargo esile kutsuda nina verejooksu.

Ravimit ei tohi sisse võtta.

Retapamuliini ei tohi kasutada infektsioonide raviks, mis on teadaolevalt või tõenäoliselt põhjustatud

MRSA poolt (vt lõik 5.1).

Sekundaarselt infitseerunud lahtiste haavade kliinilistes uuringutes ei olnud retapamuliini toime piisav

patsientidel, kelle infektsioon oli põhjustatud metitsilliinresistentse Staphylococcus aureus’e (MRSA)

poolt. Nendel patsientidel täheldatud kliinilise toime vähenemise põhjus ei ole teada.

Alternatiivse ravi kasutamist tuleb kaaluda juhtudel, kui 2...3 päeva kestnud ravi järgselt ei ole

infitseerunud piirkonnas tekkinud paranemist või on haigusnähud süvenenud.

Retapamuliini ei tohi kasutada abstsesside raviks.

Retapamuliini salv sisaldab butüülhüdroksütolueeni, mis võib põhjustada paikseid nahareaktsioone (nt

kontaktdermatiiti) või silmade ja limaskestade ärritust.

Sarnaselt teiste antibakteriaalsete ainetega võib retapamuliini pikaajalisel kasutamisel tekkida

mittetundlike mikroorganismide, sh seente vohamine.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Retapamuliini ja teiste toopiliste preparaatide samaaegset manustamist samale nahapiirkonnale ei ole

uuritud ning seda ei soovitata.

Näidati, et inimese maksa mikrosoomides on retapamuliin tugev CYP3A4 inhibiitor. Kuid kuna

retapamuliini plasmakontsentratsioon paikse manustamise korral on madal (vt lõik 5.2), ei ole oodata,

et CYP3A4 substraatide samaaegne süsteemne manustamine tooks kaasa nende ravimite metabolismi

kliiniliselt olulise inhibeerumise retapamuliini toimel.

Suukaudse ketokonasooli samaaegsel manustamisel annuses 200 mg kaks korda päevas suurenesid

retapamuliini keskmine AUC(0-24) ja Cmax 81% pärast retapamuliini 1% salvi paikset manustamist

tervete täiskasvanud meeste marrastunud nahale. Sellegipoolest olid protokollitud kõrgeimad

plasmakontsentratsioonid madalad (< 10,5 ng/ml ilma ketokonasoolita ja < 17 ng/ml koos

ketokonasooliga.

Pärast 1% salvi paikset manustamist oli retapamuliini süsteemne ekspositsioon täiskasvanutel ja 2-

aastastel ning vanematel patsientidel madal (maksimaalne plasmakontsentratsioon < 20 ng/ml).

Seetõttu ei ole oodata, et 2-aastastel ning vanematel patsientidel, kes saavad ka CYP3A4 inhibiitoreid,

tekiks retapamuliini kliiniliselt oluline plasmakontsentratsiooni tõus.

9 kuu kuni 2-aasta vanustel lastel on retapamuliini 1% salvi kasutamise korral võimalik ajutine

kõrgemate plasmakontsentratsioonide teke võrreldes vanematel lastel ja täiskasvanutel tekkiva

kontsentratsiooniga. Seetõttu on retapamuliin 1% salvi kasutamisel selles vanusegrupis vajalik

ettevaatus, kui nad saavad ka CYP3A4 inhibiitoreid, sest pärast CYP3A4 inhibeerimist on võimalik

retapamuliini süsteemse ekspositsiooni edasine suurenemine.

Retapamuliini plasmakontsentratsioone erinevate vanusegruppide kohta vt lõik 5.2.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Ravimi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsetes on suukaudse

manustamise järgselt täheldatud reproduktsioonitoksilisust ning nende käigus ei ole piisavalt hinnatud

toimeid sünnitusele ja loote/postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Retapamuliini salvi tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui paikne antibakteriaalne ravi on

selgelt näidustatud ja retapamuliini kasutamist loetakse eelistatuks süsteemsele antibakteriaalsele

ravile.

Imetamine

Ei ole teada, kas retapamuliin eritub inimese rinnapiima. Täiskasvanutel täheldatakse minimaalset

süsteemset ekspositsiooni, mistõttu on rinnapiimatoidul lapse kokkupuude ravimiga tõenäoliselt

ebaoluline. Loomadel ei ole uuritud retapamuliini eritumist piima. Otsuse langetamisel, kas

jätkata/katkestada rinnaga toitmine või jätkata/katkestada ravi Altargo’ga, tuleb kaaluda rinnaga

toitmisest saadavat kasu lapsele ja Altargo-ravist saadavat kasu naisele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Altargo’t manustatakse paikselt ning toime autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele ei ole

tõenäoline.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, kus Altargo’t kasutasid 2150 pindmiste nahainfektsioonidega patsienti, oli

kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime manustamiskoha ärritus, mis tekkis ligikaudu 1%

patsientidest.

Esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmist liigitust:

Sage ≥1/100 kuni <1/10

Aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

4.9 Üleannustamine

Kõigi üleannustamisnähtude puhul, mis on tekkinud ravimi paikse manustamise või juhusliku

sissevõtmise järgselt, tuleb kasutada sümptomaatilist ravi.

Spetsiifilist antidooti ei teata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Dermatoloogilised preparaadid, ATC-kood: D06AX13

Toimemehhanism

Retapamuliin on pleuromutiliini poolsünteetiline derivaat, mis isoleeritakse fermentatsiooni käigus

Clitopilus passeckerianus’est (varem nimetatud Pleurotus passeckerianus).

Retapamuliin inhibeerib selektiivselt bakteriaalset valgusünteesi, seondudes ainulaadse saidiga bakteri

ribosoomi 50S allüksusel, mis erineb teiste ribosoomiga seonduvate mitte-pleuromutiliin

antibakteriaalsete ainete seondumiskohtadest.

Andmed näitavad, et seondumiskoht hõlmab ribosoomi valku L3 ning paikneb ribosoomi P-saidi ja

peptidüültransferaasse keskuse piirkonnas. Selle saidiga seondumise tulemusena inhibeerivad

pleuromutiliinid peptidüültransferaasi, blokeerivad osaliselt P-saidiga seondumise ja takistavad

aktiivsete 50S ribosoomi allüksuste normaalset moodustumist. Seega inhibeerivad pleuromutiliinid

bakteriaalset valgusünteesi mitme mehhanismi kaudu.

Retapamuliinil on peamiselt bakteriostaatiline toime S. aureus'e ja S. pyogenes'e vastu.

Resistentsusmehhanism

Tänu oma erilisele toimemehhanismile on spetsiifilise ristuva resistentsuse teke teiste

antibakteriaalsete ainete klassidega harvaesinev.

In vitro on kindlaks tehtud kolm mehhanismi, mis vähendavad tundlikkust retapamuliini suhtes. Üks

hõlmab mutatsioone ribosoomi valgus L3, teine on mittespetsiifiline väljavoolumehhanism (ABC

transportsüsteem vgaAv). On demonstreeritud, et see mittespetsiifiline väljavoolumehhanism vähendab

ka streptogramiin A aktiivsust in vitro.

Tundlikkust pleuromutiliinidele võib mõjutada ka Cfr rRNA metüültransferaas, mis tekitab ristuvat

resistentsust fenikoolide, linkosamiidide ja streptogramiin A stafülokokkide suhtes.

Retapamuliin MIC väärtusi 2...64 μg/ml on teatatud S.aureus kliiniliste isolaatide kohta, millel on

eespool kirjeldatud kas väljavoolumehhanism või cfr-resistentsusmehhanism. Laboratoorselt tekitatud

L3 ribosoomi valgu mutatsiooniga S.aureus isolaatide jaoks oli retapamuliini MIC väärtus 0,25...4

μg/ml. Kuna aga S.aureus´e korral on retapamuliini epidemioloogilise cut-off väärtus 0,5 μg/ml, siis

retapamuliini kõrgenenud MIC väärtusega isolaatide kliiniline tähtsus ei ole teada retapamuliini üsna

kõrge paikse kontsentratsiooni (20000 μg/ml) tõttu nahas.

Resistentsuse teket ei täheldatud retapamuliinravi ajal kliiniliste uuringute programmi raames ning

kõiki kliinilisi isolaate inhibeeris retapamuliin kontsentratsioonides ≤2 μg/ml.

Antibakteriaalne toimespekter

Omandatud resistentsuse levimus võib valitud tüvede puhul varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul

ning soovitatav on järgida kohalikke resistentsusandmeid, eriti raskekujuliste infektsioonide ravimisel.

Vajadusel tuleb konsulteerida spetsialistiga, kui resistentsuse kohalik levimus on selline, et ravimi

kasulikkus vähemalt teatud infektsioonivormide korral on küsitav.

Sageli tundlikud tüved

Staphylococcus aureus* $

Streptococcus pyogenes*

Streptococcus agalactiae

Tüüpiliselt resistentsed mikroorganismid

Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa

Enterococcus faecalis

$ In vitro oli retapamuliin võrdselt efektiivne S. aureus’e metitsilliintundlike ja metitsilliinresistentsete

tüvede vastu. Kuid MRSA vastase kliinilise efektiivsuse kohta vt lõik 4.4 ja allpool toodud teavet.

Retapamuliini ei tohi kasutada infektsioonide raviks, mis on teadaolevalt või tõenäoliselt põhjustatud

MRSA poolt.

* efektiivsust on kliinilistes uuringutes piisavalt demonstreeritud

Informatsioon kliinilistest uuringutest

Impetiigo uuringutes isoleeriti väga vähe MRSA-d ja kõigil juhtudel oli ravi kliiniliselt efektiivne

(100%: 8/8).

Impetiigo uuringutes ja kahes sekundaarselt infitseerunud lahtiste haavade (SIOW) uuringus oli

kliinilise efektiivsuse tase kõrge retapamuliini kasutamisel mupirotsiini suhtes resistentse S. aureus’e

(100%: 11/11) või fusidiinhappe suhtes resistentse S. aureus’ega (96,7%: 29/30) patsientidel. Ent

kahes uuringus, kus osalesid sekundaarselt infitseerunud lahtiste haavadega patsiendid, oli

retapamuliini efektiivsus MRSA poolt põhjustatud infektsioonide korral ebapiisav (75,7%).

Retapamuliini S. aureus’e vastase in vitro aktiivsuse osas ei täheldatud erinevusi, kui isolaadid olid

tundlikud või resistentsed metitsilliini suhtes.

MRSA vastase väiksema kliinilise efektiivsuse seletus sekundaarselt infitseerunud lahtiste haavade

korral on ebaselge ja seda võis mõjutada teatud MRSA klooni olemasolu. Kui S. aureus’e vastane ravi

on ebaefektiivne, tuleks kaaluda täiendavate virulentsusfaktoritega (nt Panton-Valentine leukotsidiin)

tüvede võimalikku olemasolu.

S. aureus (kõik) 337/379 88,9 (85,3, 91,9) 155/186 83,3

MRSA $ 28/37 75,7 (58,8, 88,2) 21/26 80,8

MSSA 309/342 90,4 (86,7, 93,3) 133/159 83,6

CI: usaldusvahemik. Täpne CI arvutatakse F-jaotusmeetodi abil.

$: MRSA vastane efektiivsus PVL+ MRSA tõttu oli 8/13 (62%)

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus võrreldi sekundaarselt infitseerunud

lahtiste haavade ravis retapamuliinsalvi efektiivsust platseebosalviga. Uuring ebaõnnestus esmase

tulemusnäitaja saavutamise osas, milleks oli kliiniline efektiivsus jätkuvisiidi ajal (päevadel 12...14)

ravikavatsusega isikute populatsioonis (vt allolev tabel).

Kliiniline ravivastus jätkuvisiidi ajal (päevad 12...14), analüüsitud populatsioonis

Retapamuliin Platseebo Erinevus

efektiivsuses

(%)

95% CI

Analüüsitud (%)

populatsioon

n/N Efektiivsus n/N Efektiivsus

ITTC 184/246 74,8 75/113 66,4 8,4 (-1,6, 18,4)

PPC 170/215 79,1 72/97 74,2 4,8 (-5,2, 14,8)

ITTB 139/182 76,4 54/84 64,3 12,1 (0,6, 23,6)

PPB 128/158 81,0 51/69 73,9 7,1 (-4,4, 18,6)

CI – usaldusvahemik. Usaldusvahemikku ei kohandatud arvukatele juhtudele.

ITTC – Ravikavatsusega kliiniline esmase efektiivsuse populatsioon; PPC – protokollile vastav kliiniline esmase

efektiivsuse populatsioon; ITTB – ravikavatsusega bakterioloogilise hindamise, primaarse efektiivsuse

populatsioon; PPB – vastavalt protokollile bakterioloogilise hindamise, esmase efektiivsuse populatsioon.

Kui andmed kohandati algtaseme haava omadustega, sh patogeen, haava suurus ja raskus, oli esmase

tulemusnäitaja osas kliinilise ravitulemuse määr retapamuliinil siiski parem võrreldes platseeboga

(p=0,0336).

Retapamuliini saanud isikutel paranesid ravi lõpu visiidiks (päevad 7…9) infektsioonikolded

kiiremini; kollete suurus vähenes 77,3% võrreldes 43,5% platseebot saanud isikutega. Jätkuvisiidil

olid erinevused siiski väiksemad (88,6% vs 81% vastavalt retapamuliini ja platseeboga ravitud

isikutel).

Ravikavatsusega bakterioloogilise hindamise populatsioonis oli retapamuliini kliinilise ravitulemuse

määr (76,4%: 139/182) statistiliselt parem platseebost (64,3%; 54/84). See erinevus oli peamiselt

tingitud kõrgemast ravitulemuse määrast retapamuliiniga ravitud S. aureus infektsiooniga isikutel

võrreldes platseebot saanutega (vt allolevat tabelit). Siiski ei näidanud retapamuliin mingit paremust

võrreldes platseeboga isikutel, kellel esinesid S. pyogenes’est tingitud sekundaarselt infitseerunud

lahtised haavad (SIOW).

Kliiniline efektiivsus jätkuvisiidi ajal sekundaarselt infitseerunud lahtiste haavadega isikutel S.

Aureus´e ja S. pyogenes’ega ravikavatsusega bakterioloogilise hindamise populatsioonis

Patogeen Retapamuliin Platseebo

n/N Efektiivsus(%)

95% täpne CI n/N Efektiivsus(%)

S. aureus (kõik) 117/147 79,6 72,2, 85,8 43/65 66,2

MRSA 15/24 62,5 40,6, 81,2 2/8 25,0

MSSA 102/123 82,9 75,1, 89,1 41/57 71,9

S. pyogenes 29/36 80,6 64,0, 91,8 12/15 80,0

CI: usaldusvahemik. Täpne CI arvutatakse F-jaotusmeetodi abil.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Terved täiskasvanudTervete täiskasvanutega läbiviidud uuringus manustati 1% retapamuliini salvi iga

päev tervele ja marrastunud nahale oklusioonsideme all kuni 7 päeva jooksul. Süsteemne

ekspositsioon pärast retapamuliini manustamist tervele nahale oli väga väike. Geomeetriline keskmine

Cmax väärtus plasmas pärast manustamist 200 cm2 suurusele marrastunud nahapinnale oli 9,75 ng/ml

1. päeval ja 8,79 ng/ml 7. päeval ning maksimaalne registreeritud individuaalne süsteemne

ekspositsioon (Cmax) oli 22,1 ng/ml.

Patsiendid alates 2. eluaastastÜhekordsed plasmaproovid saadi 516 täiskasvanult ja lapselt, kes said

paikset ravi retapamuliini 1% salviga kaks korda päevas 5 päeva jooksul sekundaarselt infitseerunud

traumaatiliste vigastuste raviks. Täiskasvanutelt võeti proovid enne ravimi manustamist päevadel 3 või

4 ja lastelt 0...12 tundi pärast viimast manustamist päevadel 3 või 4. Enamikes proovides (89%) oli

ravimi sisaldus väiksem alumisest määratavuse piirist (0,5 ng/ml). Proovides, kus retapamuliini

sisaldus oli määratav, oli see 90% juhtudest alla 2,5 ng/ml. Retapamuliini maksimaalne mõõdetud

plasmakontsentratsioon oli täiskasvanutel 10,7 ng/ml ja lastel 18,5 ng/ml.

Patsiendid vanuses 2…24 kuud

Ühekordsed plasmaproovid saadi ligikaudu 4…8 tundi pärast esmast manustamist päevadel 3 või 4, 2-

kuustelt kuni 2-aastastelt impetiigo või sekundaarselt infitseerunud traumavigastuse või dermatoosiga

patsientidelt (ääremärkus: retapamuliin ei ole näidustatud sekundaarselt infitseerunud dermatooside

raviks). Retapamuliini kontsentratsioon oli mõõdetav 46% (36/79) proovidest (vahemikus

0,52…177,3 ng/ml), kuid enamikus nendest proovidest (27/36; 75%) oli sisaldus < 5,0 ng/ml.

9 kuu kuni 2-aastaste laste seas olid retapamuliini plasmakontsentratsioonid mõõdetavad 32% (16/50)

proovidest. Ühes proovis ületas retapamuliini kontsentratsioon (95.1 ng/ml) 2..17-aastastel patsientidel

täheldatud kõrgeimad kontsentratsioonid (18,5 ng/ml). Seda plasmakontsentratsiooni täheldati lapsel,

kellel oli sekundaarselt infitseerunud dermatoos, mille raviks retapamuliin ei ole näidustatud.

Retapamuliini ei soovitata kasutada alla 9-kuustel lastel. 2…9-kuustelt lastelt võetud proovidest oli

retapamuliini kontsentratsioon mõõdetav 69% (20/29) proovidest. Neli retapamuliini

plasmakontsentratsiooni (26.9, 80.3, 174.3 ja 177.3 ng/ml) ületasid 2..17-aastastel patsientidel

täheldatud kõrgeimad plasmakontsentratsioonid (18,5 ng/ml).

Jaotumine

Väga väikese süsteemse ekspositsiooni tõttu ei ole inimestel uuritud retapamuliini jaotumist

kudedesse.

In vitro on retapamuliin P-glükoproteiini (Pgp) substraat ja inhibiitor. Kuid maksimaalne

individuaalne süsteemne ekspositsioon inimestel pärast 1% salvi paikset manustamist 200 cm2

suurusele marrastunud nahapinnale (Cmax = 22 ng/ml; AUC(0-24) = 238 ng.h/ml) oli 660 korda väiksem

kui Pgp inhibeerimiseks vajalik retapamuliini IC50.

Retapamuliini seonduvus inimese plasmavalkudega on ligikaudu 94%.

Metabolism

Retapamuliini in vitro oksüdatiivset metabolismi inimese maksa mikrosoomides vahendas peamiselt

CYP3A4, väiksem roll oli ensüümidel CYP2C8 ja CYP2D6 (vt lõik 4.5).

Eliminatsioon

Inimestel ei ole retapamuliini eliminatsiooni uuritud.

Patsientide erirühmad

Alla 2 aasta vanuste laste ja neeru-või maksakahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised

andmed puuduvad. Ent madala süsteemse plasmakontsentratsiooni tõttu ei ole ohutusprobleeme ette

näha.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

14-päevastes (50, 150 või 450 mg/kg) suukaudse mürgistuse uuringutes rottidel leidsid kinnitust

adaptatiivsed muutused maksas ja kilpnäärmes. Kummalgi leiul ei ole kliinilist tähtsust.

Ahvidel, kes said ravimit suukaudselt (50, 150 või 450 mg/kg) 14 päeva jooksul, täheldati annusega

seotud oksendamist.

Kartsinogenees, mutagenees, reproduktsioonitoksilisus

Retapamuliiniga ei ole läbi viidud kartsinogeenset potentsiaali hindavaid pikaajalisi loomkatseid.

Puudusid tõendid genotoksilisusest, kui seda hinnati in vitro geenimutatsioonide ja/või

kromosomaalsete muutuste suhtes hiire lümfoomirakkude testis, inimese perifeerse vere lümfotsüütide

kultuuris või in vivo kromosomaalsete muutuste suhtes roti mikrotuumade testis.

Puudusid tõendid viljakuse vähenemisest isastel või emastel rottidel, kes said suu kaudu 50, 150 või

450 mg/kg päevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon ületas kuni 5-kordselt kõrgeimat

inimesel saavutatavat ekspositsiooni (paikne manustamine 200 cm2 suurusele marrastunud

nahapinnale: AUC 238 ng.h.ml).

Embrüotoksilisuse uuringus rottidel täheldati arengutoksilisust (loote kehakaalu langus ja skeleti

hilinenud luustumine) ja emaslooma mürgistust suukaudsete annuste ≥ 150 mg/kg päevas puhul

(vastab ≥ 3-kordsele inimesel saavutatavale ekspositsioonile, vt eespool). Rottidel ei täheldatud raviga

seotud väärarenguid.

Retapamuliini manustati püsiinfusiooni teel tiinetele küülikutele tiinuse 7. päevast kuni 19. päevani.

Emaslooma mürgistust täheldati annuste ≥ 7,2 mg/kg päevas puhul, mis vastab ≥ 8-kordsele inimesel

saavutatavale ekspositsioonile (vt eespool). Puudus raviga seotud toime embrüo-loote arengule.

Ei ole läbi viidud uuringuid, et hinnata retapamuliini toimet pre-/postnataalsele arengule. Rotipoegadel

ei leitud retapamuliini salvi paikse manustamise järgselt süsteemseid toimeid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Valge pehme parafiin.

Butüülhüdroksütolueen

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 2 aastat.

Avatud pakend: 7 päeva.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

0,5 g alumiiniumfooliumist kotike. Karbis on 12 kotikest.

5 g, 10 g ja 15 g alumiiniumtuubid plastmassist keeratava korgiga. Karbis on 1 tuub.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pärast ravi allesjäänud salv tuleb minema visata.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue, Greenford

Middlesex UB6 0NN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/390/001

EU/1/07/390/002

EU/1/07/390/003

EU/1/07/390/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

24/05/2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel