Adrovance

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ADROVANCE 70 mg/2800 RÜ tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 70 mg alendroonhapet alendronaatnaatriumtrihüdraadina ja 70 mikrogrammi

(2800 RÜ) kolekaltsiferooli (D3-vitamiin).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga tablett sisaldab 62 mg veevaba laktoosi ja 8 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Kapslikujulised valged või tuhmvalged tabletid, mille ühel küljel on luu kujutis ja teisel küljel „710“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ADROVANCE on näidustatud menopausijärgse osteoporoosi raviks D-vitamiini vaeguse riskiga

naistel. ADROVANCE vähendab lülisamba ja reieluu proksimaalse osa murdude riski.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks ADROVANCE tablett üks kord nädalas.

Patsientidele tuleb selgitada, et kui nad unustavad ADROVANCE’i annuse võtmata, siis tuleb üks

tablett sisse võtta meenumisele järgneval hommikul. Samal päeval ei tohi võtta sisse kahte tabletti,

kuid edaspidi tuleb ravimit manustada esialgselt plaanitud päeval kord nädalas.

Lähtuvalt osteoporoosi haiguse kulust on FOSAVANCE ettenähtud pikaajaliseks kasutamiseks.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb

taashinnata perioodiliselt kaaludes FOSAVANCE võimalikke riske ja kasu individuaalsetele

patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Juhul kui dieedist tulenevalt ei sisalda toit piisavalt kaltsiumi, peavad patsiendid lisaks saama

kaltsiumipreparaate (vt lõik 4.4). D-vitamiini täiendava manustamise üle tuleb otsustada

individuaalselt, võttes arvesse D-vitamiini saamist vitamiinipreparaatidest ja toidulisanditest.

ADROVANCE’is oleva 2800 RÜ D3-vitamiini kord nädalas manustamise ekvivalentsust ei ole uuritud

igapäevase 400 RÜ D-vitamiini manustamisega.

Eakad patsiendid:

Kliinilistes uuringutes ei esinenud vanusega seotud erinevust alendronaadi efektiivsuses või ohutuses.

Seetõttu ei ole eakatel patsientidel vaja annust korrigeerida.

Neerukahjustusega patsiendid:

ADROVANCE’i ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele, kellel glomerulaarne filtratsioon

(GFR) on alla 35 ml/min, sest kliiniline kogemus on ebapiisav. Patsientidel, kellel on GFR üle

35 ml/min ei ole annuse korrigeerimine vajalik.

Lapsed:

ADROVANCE’i ohutus ja efektiivsus alla 18 aasta vanustel lastel pole tõestatud. ADROVANCE’i ei

tohi kasutada alla 18 aasta vanustel lastel andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis

Suukaudne.

Alendronaadi piisava imendumise tagamiseks:

ADROVANCE tuleb sisse võtta ainult veega (mitte mineraalveega), vähemalt 30 minutit enne päeva

esimest sööki, jooki või muu ravimi (sh antatsiidide, kaltsiumipreparaatide ja vitamiinide) võtmist.

Teised joogid (ka mineraalvesi), toit ja mõned ravimid võivad vähendada alendronaadi imendumist (vt

lõik 4.5 ja lõik 4.8).

Järgmisi juhiseid tuleb täpselt täita selleks, et vähendada söögitoru võimalike ärritusnähtude ja sellega

seotud kõrvaltoimete teket (vt lõik 4.4):

• ADROVANCE tuleb sisse võtta vahetult pärast hommikust ülestõusmist terve klaasitäie veega

(vähemalt 200 ml).

• ADROVANCE’i tohib neelata ainult tervelt. Võimalike haavandite tekkeriski tõttu neelu

suumises osas ei tohi patsiendid tabletti purustada ega närida või lasta tabletil suus lahustuda.

• Patsiendid ei tohi pikali heita kuni peale päeva esimest söögikorda.

• Pärast ADROVANCE’i sissevõtmist ei tohi patsiendid pikali heita enne vähemalt 30 minuti

möödumist.

• ADROVANCE’i ei tohi võtta õhtul enne magamaminekut või hommikul enne lõplikku

ülestõusmist.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

• Söögitoru kahjustused ja muud söögitoru tühjenemist takistavad seisundid, nt ahend või

akalaasia.

• Võimetus seista või istuda sirgelt vähemalt 30 minutit järjest.

• Hüpokaltseemia.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alendronaat

Seedetrakti ülaosa kõrvaltoimed

Alendronaat võib põhjustada seedetrakti ülaosa limaskesta lokaalseid ärritusnähte. Kuna alendronaat

võib põhjustada olemasoleva haiguse süvenemist, siis peab ravimit ettevaatusega manustama

patsientidele, kellel esineb seedetrakti ülaosas probleeme, nagu neelamisraskus, söögitoru haigus,

mao-, kaksteistsõrmikupõletik, haavandid või viimase aasta jooksul esinenud raske seedetrakti haigus,

nagu seedehaavand või seedetrakti verejooks või seedetrakti ülaosa operatsioon, v.a püloroplastika (vt

lõik 4.3). Patsientidel, kellel on diagnoositud Barretti söögitoru, tuleb iga patsiendi puhul

individuaalselt kaaluda alendronaadist saadavat kasu ja võimalikke riske.

Alendronaadiga ravitud patsientidel on esinenud järgmisi söögitoru kõrvaltoimeid (mõnikord raskeid

ja hospitaliseerimist nõudvaid): ösofagiit, söögitoruhaavandid ja -erosioonid, mis on harva viinud

söögitoruahendi tekkeni. Seetõttu peavad arstid olema valvsad kõigi sümptomite suhtes, mis viitavad

söögitoru võimalikule kahjustusele. Patsientidele tuleb selgitada, et söögitoru ärritusnähtude (nagu

neelamisraskus, valu neelamisel või rinnaku taga või kõrvetised või nende ägenemine) tekkimisel

tuleb alendronaadi kasutamine lõpetada ja pöörduda arsti poole (vt lõik 4.8).

Raskete seedetrakti kõrvaltoimete tekkeoht tundub olevat suurem patsientidel, kes ei võta alendronaati

vastavalt juhistele ja/või jätkavad ravimi kasutamist pärast söögitoru ärritusele viitavate sümptomite

tekkimist. Seetõttu on väga tähtis anda patsiendile põhjalik alendronaadi kasutamisõpetus ja jälgida, et

patsient juhistest õigesti aru saaks (vt lõik 4.2). Patsientidele tuleb selgitada, et nende juhiste

mittejärgimisel suureneb söögitoru kõrvaltoimete risk.

Harva (alendronaadi müügiletuleku järgselt) on teatatud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite tekkest,

millest mõned olid rasked ja komplitseerunud, kuigi laiahaardelistes kliinilistes uuringutes riski

suurenemist ei täheldatud (vt lõik 4.8).

Lõualuu osteonekroos

Eelkõige intravenoosselt manustatavaid bisfosfonaate sisaldavaid raviskeeme saavatel vähihaigetel on

kirjeldatud lõualuu osteonekroosi, mis on üldjuhul seotud hambaekstraktsiooni ja/või paikse

infektsiooniga (sh osteomüeliit). Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide.

Lõualuu osteonekroosi on kirjeldatud ka suukaudseid bisfosfonaate saavatel osteoporoosiga

patsientidel.

Järgnevaid riskifaktoreid tuleb arvesse võtta hinnates iga patsiendi individuaalset riski lõualuu

osteonekroosi tekkeks:

• bisfosfonaadi tugevus (kõrgeim zoledroonhappel), manustamistee (vt ülalt) ja kumulatiivne

annus

• vähk, kemoteraapia, kiiritusravi, kortikosteroidid, suitsetamine

• anamneesis dentaalne haigus, halb suuõõne hügieen, periodontaalhaigus, invasiivsed

hambaraviprotseduurid ja halvasti sobituvad proteesid

Halva hammaste seisukorraga patsientidel tuleb kaaluda preventiivset ravi enne ravi alustamist

suukaudsete bisfosfonaatidega.

Ravi ajal peavad need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest hambaraviprotseduuridest.

Patsientidel, kellel tekib bisfosfonaatravi ajal lõualuu osteonekroos, võivad kirurgilised

hambaraviprotseduurid seisundit halvendada. Hambaraviprotseduure vajavate patsientide kohta

puuduvad andmed, mis näitaksid, kas bisfosfonaatravi lõpetamine vähendab lõualuu osteonekroosi

riski. Iga patsiendi raviplaan peab põhinema raviarsti kliinilisel hinnangul, mis arvestab individuaalset

kasu ja riski suhet.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb kõikidel patsientidel soovitada järgida head suuhügieeni, käia regulaarselt

hammaste kontrollis ja teatada igast suuõõne sümptomist, nagu hammaste liikumine, valu või turse.

Lihas-skeleti valu

Bisfosfonaate kasutavatel patsientidel on kirjeldatud luu-, liiges- ja/või lihasvalu. Müügiletulekujärgse

kogemuse põhjal on need sümptomid harva olnud raskekujulised ja/või liikumisvõimetust põhjustavad

(vt lõik 4.8). Sümptomite avaldumise aeg varieerus ühest päevast mitme kuuni pärast ravi alustamist.

Enamikel patsientidel leevendusid sümptomid pärast ravi lõpetamist. Osadel patsientidel kordusid

sümptomid sama ravimi või mõne teise bisfosfonaadi uuesti kasutusele võtmisel.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud

atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud

võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist.

Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid

kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega

sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb

reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud.

Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist

reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda

bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või

kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise

reieluumurru esinemist.

Neerupuudulikkus

ADROVANCE’i ei soovitata kasutada neerukahjustuse korral, kui kreatiniini kliirens on alla

35 ml/min (vt lõik 4.2).

Luu ja mineraalainete metabolism

Tuleb arvestada, et osteoporoos võib tekkida ka teistel põhjustel kui östrogeeni defitsiit ja vananemine.

Hüpokaltseemia tuleb korrigeerida enne ADROVANCE’iga ravi alustamist (vt lõik 4.3). Teisi

mineraalainete metabolismihäireid (nt D-vitamiini vaegus ja hüpoparatüreoidism) tuleb samuti ravida

enne ADROVANCE’iga ravi alustamist. D-vitamiini sisaldus preparaadis ADROVANCE ei ole piisav

D-vitamiini vaeguse korrigeerimiseks. Sellises seisundis patsiente tuleb ADROVANCE’i kasutamise

ajal jälgida hüpokaltseemia sümptomite suhtes ja mõõta seerumi kaltsiumisisaldust.

Kuna alendronaat suurendab luu mineraalset tihedust, võib tekkida seerumi kaltsiumi- ja

fosfaadisisalduse vähenemine, eriti glükokortikosteroide kasutavatel patsientidel, kellel võib olla

vähenenud kaltsiumi imendumine. See on tavaliselt kerge ja asümptomaatiline. Siiski on teatatud ka

harvadest sümptomaatilise hüpokaltseemia juhtudest, mis on mõnikord olnud tõsised ja tihti ilmnenud

soodustavate seisundite olemasolu korral (nt hüpoparatüreoidism, D-vitamiini vaegus ja kaltsiumi

imendumishäire) (vt lõik 4.8).

Kolekaltsiferool

D3-vitamiin võib suurendada hüperkaltseemiat ja/või hüperkaltsiuuriat, kui seda manustatakse

kaltsitriooli reguleerimata üleproduktsiooniga seotud haiguse korral (nt leukeemia, lümfoom,

sarkoidoos). Neil patsientidel tuleb jälgida uriini ja seerumi kaltsiumisisaldust.

Imendumishäiretega patsientidel ei pruugi D3-vitamiin piisavalt imenduda.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi ja sahharoosi. Seda ravimpreparaati ei tohi kasutada patsiendid,

kellel on harvaesinev pärilik fruktoositalumatus, galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit,

glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alendronaat

Toit ja jook (sh mineraalvesi), kaltsiumipreparaadid, antatsiidid ja mõned suu kaudu manustatavad

ravimid mõjutavad samaaegselt võetuna tõenaoliselt alendronaadi imendumist. Seetõttu peab

alendronaadi ja teiste suukaudsete ravimite manustamise vahe olema vähemalt 30 minutit (vt lõigud

4.2 ja 5.2).

Kuna mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVAd) kasutamist seostatakse seedetrakti

ärritusnähtudega, peab olema ettevaatlik nende samaaegsel kasutamisel koos alendronaadiga.

Kolekaltsiferool

D-vitamiini imendumist võivad takistada Olestra, mineraalõlid, orlistat ja sapphapete sekvestrandid (nt

kolestüramiin, kolestipool).

D-vitamiini katabolismi võivad suurendada antikonvulsandid, tsimetidiin ja tiasiidid. Täiendavate

D-vitamiini preparaatide kasutamine otsustatakse individuaalselt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

ADROVANCE on ettenähtud kasutamiseks postmenopausis naistel ning seetõttu ei tohi seda kasutada

rasedatel ega imetavatel naistel.

Rasedus

ADROVANCE’i kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed alendronaadiga

ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule või postnataalsele arengule.

Tiinetele rottidele manustatud alendronaat põhjustas hüpokaltseemiaga seotud düstookiat (vt lõik 5.3).

Loomkatsed D-vitamiini suurte annustega on näidanud hüperkaltseemia teket ja kahjulikku toimet

reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas alendronaat eritub inimese rinnapiima. Kolekaltsiferool ja mõned tema aktiivsed

metaboliidid erituvad rinnapiima.

Fertiilsus

Bisfosfonaadid ühenduvad luukoega, kust nad järk-järgult vabanevad aastate jooksul. Inimese luukoes

oleva bisfosfonaadi hulk ja seeläbi ka kogus, mis eritub tagasi vereringesse, on otseselt seotud

bisfosfonaatide kasutamise perioodi ja annusega (vt lõik 5.2). Ohtude kohta inimese lootele puuduvad

andmed. Siiski on teoreetiline risk loote kahjustamiseks, peamiselt luustiku osas, kui naine rasestub

peale ravikuuri bisfosfonaatidega. Riski sõltuvust sellest, milline on aeg bisfosfonaatravi lõppemise ja

rasestumise vahel, millist bisfosfonaati kasutati ja milline oli manustamistee (intravenoosne või

suukaudne), ei ole uuritud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ADROVANCE ei oma või omab ebaolulist toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Teatud kõrvaltoimed (näiteks ähmane nägemine, pearinglus, luu-, lihas- või liigesvalu (vt lõik 4.8)),

mida on kirjeldatud ADROVANCE’i kasutamisel, võivad mõnedel patsientidel mõjutada

autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini on teatatud seedetrakti ülaosa kõrvaltoimetest- sealhulgas kõhuvalu, düspepsia,

söögitoruhaavand, neelamisraskus, kõhupuhitus ja maohappe regurgitatsioon (> 1 %).

Järgmisi kõrvaltoimeid on kirjeldatud alendronaadi kasutamisel kliinilistes uuringutes ja/või

müügiletuleku järgselt.

Alendronaadi ja kolekaltsiferooli kombinatsiooni kasutamisel ei ole täiendavaid kõrvaltoimeid

ilmnenud.

Esinemissagedused on määratletud kui: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000)

Immuunsüsteemi häired: Harv: ülitundlikkusreaktsioonid, sh urtikaaria ja angioödeem

Ainevahetus- ja

toitumishäired:

Harv: sümptomaatiline hüpokaltseemia, mis sageli kaasneb vastava

eelsoodumusega seotud seisunditega§

Närvisüsteemi häired: Sage: peavalu, pearinglus†

Aeg-ajalt: maitsehäire†

Silma kahjustused: Aeg-ajalt: silmapõletik (uveiit, skleriit või episkleriit)

Kõrva ja labürindi

kahjustused:

Sage: vertiigo†

Seedetrakti häired: Sage: kõhuvalu, düspepsia, kõhukinnisus, kõhulahtisus, flatulents,

söögitoruhaavand*, neelamisraskus*, kõhupuhitus, maohappe

regurgitatsioon

Aeg-ajalt: iiveldus, oksendamine, gastriit, söögitorupõletik*,

söögitoruerosioonid*, meleena†

Harv: söögitoruahend*, neelu suumise osa haavandid*, seedetrakti

ülaosa tüsistused (perforatsioon, haavandid, verejooks) §

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused:

Sage: alopeetsia†, sügelus†

Aeg-ajalt: lööve, erüteem

Harv: lööve koos valgustundlikkusega,

raskekujulised nahareaktsioonid, sh Stevens-Johnsoni sündroom ja

toksiline epidermaalnekrolüüs‡

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused:

Väga sage: lihas-skeleti (luu-, lihas- või liiges-) valu, mis võib mõnikord

olla tõsine†§

Sage: liigeste turse†

Harv: lõualuu osteonekroos‡§; atüüpiline reieluu subtrohhanteerne ja

diafüüsi murd (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime)⊥

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid:

Sage: asteenia†, perifeersed tursed†

Aeg-ajalt: tüüpiliselt ravi algusega seotud mööduvad (nagu kiire

ravivastuse faasi) sümptomid (lihasvalu, halb enesetunne ja harva

palavik)†.

§Vt lõik 4.4

†Sagedus oli kliinilstes uuringutes platseebo ja ravimi grupis sarnane.

*Vt lõigud 4.2 ja 4.4

‡See kõrvaltoime tehti kindlaks turustamisjärgse seire käigus. Sagedus "harv" tuletati vastavate kliiniliste uuringute põhjal.

⊥ Kindlaks tehtud turustamisjärgse kogemuse põhjal

4.9 Üleannustamine

Alendronaat

Suukaudse üleannustamise korral võivad tekkida hüpokaltseemia, hüpofosfateemia ja seedetrakti

ülaosa kõrvaltoimed, nagu maoärritus, kõrvetised, söögitoru-, maopõletik või -haavand.

Alendronaadi üleannustamise ravi kohta spetsiifiline informatsioon puudub. ADROVANCE’i

üleannustamise korral tuleks alendronaadi sidumiseks manustada piima või antatsiide. Söögitoru

ärritusnähtude tekkeohu tõttu tuleb vältida oksendamise esilekutsumist ja haige peab jääma täielikult

püstiasendisse.

Kolekaltsiferool

D-vitamiini toksilisust ei ole dokumenteeritud pikaajalise ravi jooksul üldiselt tervetel täiskasvanutel

annustes alla 10000 RÜ/ööpäevas kasutamisel. Tervete täiskasvanutega läbiviidud kliinilises uuringus

ei seostatud D3-vitamiini ööpäevase annuse 4000 RÜ kasutamist kuni viie kuu jooksul

hüperkaltsiuuria või hüperkaltseemia tekkega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, bisfosfonaadid, kombinatsioonid,

ATC-kood: M05BB03

ADROVANCE on kombinatsioontablett, mis sisaldab kahte toimeainet –

alendronaatnaatriumtrihüdraati ja kolekaltsiferooli (D3-vitamiin).

Alendronaat

Alendronaatnaatrium on bisfosfonaat, mis pärsib osteoklastidega seotud luuresorptsiooni ning ei oma

otsest toimet luu moodustumisele. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud, et alendronaat koguneb

eelistatult aktiivse resorptsiooni kohtadesse, pärssides osteoklastide aktiivsust. Kuid osteoklastide

juurdetekkimine või kinnitumine ei muutu. Alendronaatravi ajal moodustunud luu on normaalse

kvaliteediga.

Kolekaltsiferool (D3-vitamiin)

D3-vitamiin tekib nahas ultraviolettkiirguse toimel 7-dehüdrokolesterooli muutumisel D3-vitamiiniks.

Piisava päikesevalguse puudumisel on D3-vitamiin asendamatu toitaine. D3-vitamiin muutub maksas

25-hüdroksüvitamiin D3’ks, mis talletatakse kuni kasutamiseni. Neerudes toimuv muutumine

aktiivseks kaltsiumi mobiliseerivaks hormooniks 1,25-dihüdroksüvitamiin D3’ks (kaltsitriool) on

täpselt reguleeritud. 1,25-dihüdroksüvitamiin D3 põhiline toime on suurendada nii kaltsiumi kui

fosfaadi imendumist soolest ning reguleerida ka seerumi kaltsiumisisaldust ning kaltsiumi ja fosfaadi

eritumist, luu moodustumist ja resorptsiooni.

D3-vitamiin on vajalik normaalseks luu moodustumiseks. D-vitamiini vaegus tekib juhul, kui

päikesevalgus ja vitamiini saamine toiduga ei ole piisavad. Vaegus on seotud negatiivse

kaltsiumitasakaalu, luukoe hõrenemise ja suurenenud luumurruriskiga. Rasketel juhtudel kujunevad

vaeguse tagajärjel sekundaarne hüperparatüreoidism, hüpofosfateemia, proksimaalsete lihaste nõrkus

ja luupehmestus, suurendades veelgi kukkumiste ja luumurdude ohtu osteoporoosiga isikutel.

D-vitamiini täiendav manustamine vähendab loetletud riske ja nende tagajärgi.

Osteoporoosi kriteeriumiks on luu mirneraalse tiheduse (LMT) langus lülisambas või puusas

2,5 standardhälvet alla terve noore populatsiooni keskmise või luuhõredusest tingitud luumurd

olenemata LMT väärtusest.

ADROVANCE’i uuringud

ADROVANCE’i (alendronaat 70 mg/ D3-vitamiin 2800 RÜ) toimet D-vitamiini sisaldusele on

demonstreeritud 15-nädalase kestusega mitmes riigis läbiviidud uuringus, kus osales

682 osteoporoosiga postmenopausis naist (uuringueelne seerumi 25-hüdroksüvitamiin D keskmine

sisaldus 56 nmol/l (22,3 ng/ml); vahemik 22,5...225 nmol/l (9...90 ng/ml)). Patsiendid said

ADROVANCE’i väiksemat tugevust (70 mg/ 2800 RÜ) (n=350) või FOSAMAX’i (alendronaat)

70 mg (n=332) üks kord nädalas; D-vitamiini täiendav manustamine ei olnud lubatud. Pärast 15 nädala

möödumist ravist oli keskmine seerumi 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus oluliselt suurem

ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas (56 nmol/l (23 ng/ml)) kui ainult alendronaati saanud

rühmas (46 nmol/l (18,2 ng/ml)). 15 nädalaga vähenes 62,5% D-vitamiini vaegusega (seerumi

25-hüdroksüvitamiin D sisaldus <37,5 nmol/l (<15 ng/ml)) patsientide arv (32%-lt 12%-ni)

ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas võrreldes ainult alendronaati saanute rühmaga.

D-vitamiini vaegusega (seerumi 25-hüdroksüvitamiin D sisaldus <22,5 nmol/l (<9 ng/ml)) patsientide

arv vähenes 92% (13%-lt 1%-ni) ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) rühmas võrreldes ainult

alendronaati saanute rühmaga. Selles uuringus suurenesid D-vitamiini vaegusega patsientidel

(25-hüdroksüvitamiin D, 22,5...37,5 nmol/l (9...<15 ng/ml)) 25-hüdroksüvitamiin D keskmised

algväärtused 30 nmol/l-lt (12,1 ng/ml) kuni 40 nmol/l-ni (15,9 ng/ml) ADROVANCE’i

(70 mg/2800 RÜ) rühmas (n=75) 15. nädalaks ja ainult alendronaati saanute rühmas (n=70) vähenesid

algväärtused 30 nmo/l-lt (12,0 ng/ml) kuni 26 nmol/l-ni (10,4 ng/ml) 15. nädalaks. Keskmine

kaltsiumi- ja fosfaadisisaldus seerumis või 24-tunni kaltsiumisisaldus uriinis ei olnud ravigruppide

vahel erinevad.

Alendronaadi uuringud

Alendronaadi üks kord nädalas 70 mg (n=519) ja alendronaadi 10 mg/ööpäevas (n=370) terapeutilist

ekvivalentsust demonstreeriti 1-aastases multitsentrilises uuringus osteoporoosiga postmenopausis

naistel. Aasta möödudes oli lülisamba nimmepiirkonna luu mineraalne tihedus võrreldes algväärtusega

tõusnud 70 mg üks kord nädalas ravigrupis 5,1% (95% CI: 4,8%, 5,4%) ning 10 mg üks kord päevas

ravigrupis 5,4% (95% CI: 5,0%, 5,8%). Keskmine LMT tõus reieluukaelas oli 70 mg üks kord nädalas

ja 10 mg üks kord päevas gruppides vastavalt 2,3% ja 2,9% ning puusades 2,9% ja 3,1%. Luustiku

teistes piirkondades oli luu mineraalse tiheduse tõus mõlemas ravigrupis samuti sarnane.

Alendronaadi toimet luumassile ja luumurdude esinemissagedusele hinnati postmenopausis naistel

esimeses kahes sarnase ülesehitusega efektiivsuse uuringus (n=994) ja samuti FIT-uuringus (Fracture

Intervention Trial (Luumurdude vältimise uuring), n=6459).

Esimestes efektiivsuse uuringutes suurenes kolmandal raviaastal keskmine LMT alendronaati

10 mg/ööpäevas saanud patsientidel lülisambas, reieluukaelas ja reieluupeas vastavalt 8,8%, 5,9% ja

7,8% võrreldes platseebot saanutega. Üldine LMT suurenes samuti märkimisväärselt. Alendronaadiga

ravitud patsientide hulgas vähenes ühe või enama lülimurruga patsientide osakaal 48% (alendronaadi

grupis 3,2% vs platseebogrupis 6,2%) võrreldes platseebot saanutega. Nende uuringute 2-aastases

lisauuringus suurenes jätkuvalt lülisamba ja reieluupea luu mineraalne tihedus ning säilus reieluukaela

ning üldine luu mineraalne tihedus.

FIT koosnes kahest platseebokontrollitud uuringust alendronaadiga üks kord päevas (5 mg päevas

kahe aasta jooksul ja 10 mg päevas ühe või kahe aasta jooksul):

• FIT 1. Kolmeaastane uuring 2027 patsiendiga, kellel oli vähemalt üks eelnev lülisamba

(kompressioon)murd. Selles uuringus vähendas alendronaat üks kord päevas manustatuna

≥1 uue lülisamba murru esinemissagedust 47% (alendronaadi grupis 7,9% vs platseebogrupis

15,0%). Lisaks leiti statistiliselt oluline puusaluu murdude esinemissageduse vähenemine (1,1%

vs 2,2%, esinemissageduse vähenemine 51%).

• FIT 2: Nelja-aastane uuring 4432 patsiendiga, kellel oli madal luu mineraalne tihedus, kuid

polnud eelnevaid lülisamba murdusid. Selles uuringus leiti osteoporoosiga naiste (37%

üldpopulatsioonist vastas ülaltoodud osteoporoosi kriteeriumile) alagrupi analüüsimisel oluline

erinevus puusaluu murdude (alendronaadi grupis 1,0% vs platseebogrupis 2,2%,

esinemissageduse vähenemine 56%) ning ≥1 lülisamba murru esinemissageduses (2,9% vs

5,8%, esinemissageduse vähenemine 50%).

Muutused laboratoorsetes analüüsides

Kliinilistes uuringutes on täheldatud asümptomaatilist, vähest ja mööduvat kaltsiumi- ja

fosfaadisisalduse vähenemist seerumis vastavalt 18% ja 10% alendronaati (10 mg päevas) ning 12% ja

3% platseebot saanud haigetest. Seerumi kaltsiumisisalduse vähenemine kuni <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l)

ja fosfaadisisalduse vähenemine kuni ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) esines siiski mõlemas grupis võrdse

sagedusega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Alendronaat

Imendumine

Veenisisesele referentsannusele vastavalt oli ööjärgse tühja kõhuga ja kaks tundi enne standardset

hommikueinet 5...70 mg annuste suukaudsel manustamisel alendronaadi keskmine biosaadavus naistel

0,64%. Alendronaadi manustamisel üks tund või pool tundi enne standardset hommikueinet ravimi

biosaadavus vähenes ning oli vastavalt 0,46% ja 0,39%. Osteoporoosi uuringutes oli alendronaat

efektiivne, kui seda manustati vähemalt 30 minutit enne päeva esimest sööki või jooki.

Alendronaat ADROVANCE’i (70 mg/2800 RÜ) kombinatsioontabletis on bioekvivalentne

alendronaadi 70 mg tabletile.

Koos hommikueinega või kuni kaks tundi pärast einet manustamisel oli biosaadavus väga madal.

Alendronaadi manustamisel koos kohvi või apelsinimahlaga vähenes biosaadavus umbes 60%.

Tervetele vabatahtlikele suukaudu manustatud prednisoon (20 mg kolm korda päevas 5 päeva jooksul)

ei mõjutanud kliiniliselt oluliselt alendronaadi suukaudset biosaadavust (suurenes keskmiselt

20...44%).

Jaotumine

Uuringud rottidega näitavad, et pärast 1 mg/kg veenisisest manustamist võib alendronaati ajutiselt

leida pehmetes kudedes, kuid seejärel jaotub ta kiiresti luudesse või eritub uriiniga. Keskmine

jaotusruumala püsikontsentratsioonil, kui luu välja arvata, on inimesel vähemalt 28 liitrit.

Alendronaadi kontsentratsioon plasmas pärast raviannuse suukaudset manustamist on määramiseks

liiga madal (<5 ng/ml). Seonduvus inimese plasmavalkudega on umbes 78%.

Biotransformatsioon

Andmed alendronaadi metaboliseerumise kohta loomade ja inimeste organismis puuduvad.

Eritumine

Pärast ühekordset veenisisest 14C-alendronaadi manustamist eritus 72 tunniga umbes 50%

radioaktiivsusest uriiniga; väljaheites ei leitud radioaktiivsust üldse või leiti vähesel määral. Pärast

ühekordset 10 mg alendronaadi veenisisest manustamist oli renaalne kliirens 71 ml/min ning

süsteemne kliirens ei ületanud 200 ml/min. Pärast veenisisest manustamist vähenes

plasmakontsentratsioon 6 tunniga rohkem kui 95%. Terminaalne poolväärtusaeg inimesel on rohkem

kui 10 aastat, peegeldades alendronaadi vabanemist luustikust. Alendronaat ei eritu rottidel neerude

happeliste või aluseliste transpordisüsteemide kaudu ja seega ei mõjuta teiste ravimite eritumist nende

süsteemide kaudu inimesel.

Kolekaltsiferool

Imendumine

Tervetel täiskasvanutel (meestel ja naistel) ADROVANCE’i manustamisel pärast üleöö söömata

olemist ja kaks tundi enne einet, oli D3-vitamiini keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala

(AUC0-120h) 296,4 ng•h/ml (endogeense D-vitamiini sisalduse suhtes korrigeerimata). D3-vitamiini

keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) oli 5,9 ng/ml ja keskmine aeg maksimaalse

plasmakontsentratsiooni saabumiseni (Tmax) oli 12 tundi. ADROVANCE’is sisalduva 2800 RÜ

D3-vitamiini biosaadavus on sarnane eraldi manustatud 2800 RÜ D3-vitamiinile.

Jaotumine

D3-vitamiin imendub vereringesse külomikronite koosseisus. D3-vitamiin jaotub kiiresti peamiselt

maksa, kus metaboliseerub 25-hüdroksüvitamiin D3’ks, mis on peamiseks talletumisühendiks.

Väiksemates kogustes jaotub rasv- ja lihaskoesse, kus talletatakse D3-vitamiinina hilisemaks

vabastamiseks vereringesse. Tsirkuleeriv D3-vitamiin on seotud D-vitamiini siduva valguga.

Biotransformatsioon

D3-vitamiin metaboliseerub kiiresti maksas hüdroksüleerumise teel 25-hüdroksüvitamiin D3’ks ja

seejärel neerudes 1,25-dihüdroksüvitamiin D3’ks, mis on bioloogiliselt aktiivne vorm. Edasine

hüdroksüleerumine leiab aset enne eritumist. Väike protsent D3-vitamiinist läbib enne eritumist

glükuronidatsiooni.

Eritumine

Kui tervetele inimestele manustati radioaktiivset D3-vitamiini, oli 48 tunni möödudes keskmine

radioaktiivsus uriinis 2,4% ja 4 päeva möödudes keskmine radioaktiivsus roojas 4,9%. Mõlemal juhul

eritunud radioaktiivsus pärines peaaegu ainult lähtemetaboliitidest. Pärast ADROVANCE’i

(70 mg/2800 RÜ) suukaudse annuse manustamist on D3-vitamiini keskmine poolväärtusaeg seerumis

ligikaudu 24 tundi.

Neerukahjustus

Prekliinilised uuringud on näidanud, et alendronaat, mis ei deponeeru luudes, eritub kiiresti uriiniga.

Pärast pikaajalist kumulatiivsete annuste (kuni 35 mg/kg) veenisisest manustamist loomadel ei

ilmnenud küllastumist luudes. Kuigi vastav kliiniline informatsioon puudub, on väga tõenäoline, et

nagu ka loomadel, väheneb neerufunktsiooni häirega patsientidel alendronaadi eritumine neerude

kaudu. Seetõttu on neerufunktsiooni häirega haigetel oodata alendronaadi suuremat kuhjumist luudes

(vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Alendronaadi ja kolekaltsiferooli kombinatsiooniga ei ole mittekliinilisi uuringuid läbi viidud.

Alendronaat

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringud rottidega on näidanud, et raseduse

ajal manustatav alendronaat võib põhjustada emasloomal hüpokaltseemiast tingitud düstookiat. Suurte

annuste manustamisel rottidele suurenes loote mittetäieliku luustumise esinemissagedus. Nende

leidude tähtsus inimesele ei ole teada.

Kolekaltsiferool

Loomkatsetes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus inimesele soovitatud terapeutilistest annustest

tunduvalt suuremate annuste kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Veevaba laktoos

Keskahelalised triglütseriidid

Želatiin

Kroskarmelloosnaatrium

Sahharoos

Kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat (E572)

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Modifitseeritud (maisi)tärklis

Naatriumalumiiniumsilikaat (E554)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Niiskuse ja valguse eest kaitsmiseks hoida tablette kuni kasutamiseni originaalblistris.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiiniumblistrid karpides, mis sisaldavad 2, 4, 6, 12 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/364/001 – 2 tabletti

EU/1/06/364/002 – 4 tabletti

EU/1/06/364/003 – 6 tabletti

EU/1/06/364/004 – 12 tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04/01/2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel