Zarzio

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zarzio 30 miljonit ühikut/0,5 ml süste- või infusioonilahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 60 miljonit ühikut (600 mikrogrammi (μg)) filgrastiimi*.

Üks süstel sisaldab 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi (μg)) filgrastiimi 0,5 ml-s.

* rekombinant-metionüül inimese granülotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) on toodetud r-DNA tehnoloogia abil E. coli bakteri tüves.

Abiaine: 1 ml lahust sisaldab 50 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süste- või infusioonilahus süstlis.

Selge, värvitu või veidi kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

- neutropeenia kestuse lühendamine ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamine pahaloomuliste protsesside (v.a kroonilise müeloidleukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide) vastu tsütotoksilist kemoteraapiat kehtestatud annustes saanud patsientidel ning neutropeenia kestuse lühendamine pärast müeloablatiivset ravi koos järgneva luuüdi transplantatsiooniga, kui kaasneb risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

- perifeersete vererakkude progenitoorrakude (PBPC) mobiliseerimine.

- raskekujulise kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastel ja täiskasvanutel, kelle neutrofiilide absoluutarv on ≤ 0,5 x 109/l ja kellel on olnud raskekujulisi või retsidiveeruvaid infektsioone, on filgrastiimi pikaajaline kasutamine näidustatud neutrofiilide hulga suurendamiseks ja infektsioossete tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks.

- püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1,0 x 109/l) ravi kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravimeetmed ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Filgrastiimi tohib manustada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, millel on kogemusi ravis granulotsüüdi kolooniaid stimuleerivate faktoritega (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on vajalikud diagnostikavõimalused.

Mobilisatsiooni ja afereesi protseduure tuleb teostada koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus sellel alal ja kus on võimalik korrektselt läbi viia hematopoeetiliste progenitoorrakkude hindamist.

Zarzio’t turustatakse tugevusega 30 miljonit ühikut/0,5 ml ja 48 miljonit ühikut/0,5 ml.

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes

Soovitatav filgrastiimi annus on 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg päevas. Esimest filgrastiimi annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi.

Filgrastiimi igapäevast manustamist tuleb jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidleukeemia puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidleukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise kemoteraapia tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saanud patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast ravi alustamist filgrastiimiga neutrofiilide arvu mööduvat tõusu. Püsiva ravivastuse saamiseks tuleb ravi filgrastiimiga jätkata siiski seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiimiga ravi enneaegne katkestamine (enne arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Müeloablatiivne ravi patsientidel koos järgneva luuüdi siirdamisega

Soovitatav filgrastiimi algannus on 1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas. Esimest filgrastiimi annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi, ega 24 tunni jooksul pärast luuüdi infusiooni.

Annuse kohandamine: pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb filgrastiimi päevaannust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule järgmiselt:

Neutrofiilide absoluutarv

Filgrastiimi annuse kohandamine

Neutrofiilide absoluutarv > 1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval

Vähendada 0,5 miljoni ühikuni (5 mikrogrammini)/kg päevas.

Kui neutrofiilide absoluutarv püsib seejärel > 1,0 x 109/l veel kolmel järjestikusel päeval

Katkestada filgrastiimi kasutamine

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul tasemeni < 1,0 x 109/l, peab filgrastiimi annust taas suurendama vastavalt eelpool esitatud sammudele.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimine

Patsiendid, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb vererakkude progenitoorrakkude autoloogne siirdamine

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimisel on filgrastiimi soovitatav annus monoteraapiana 1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas 5...7 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi ajad: sageli piisab 1 või 2 leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Muudel juhtudel võivad olla vajalikud täiendavad leukafereesid. Filgrastiimi manustamine peab jätkuma kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele kemoteraapiale järgneval vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimisel on soovitatav filgrastiimi annus 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg päevas alates esimesest kemoteraapiajärgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil leukotsüütide üldarv tõuseb 5,0 x 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab sageli ühest leukafereesist. Muudel juhtudel on soovitatav teha täiendavaid leukafereese.

Kaht soovitatavat mobilisatsiooni metoodikat (filgrastiim üksi või kombinatsioonis müelosupressiivse kemoteraapiaga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide populatsioonis ei ole teostatud. Patsientide individuaalse varieeruvuse ja CD34+ rakkude määramiseks kasutatavate laboratoorsete uuringute varieeruvuse tõttu on raske uuringuid võrrelda. Seetõttu ei ole võimalik soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimetoodika tuleb valida iga patsiendi puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.

Terved doonorid enne vererakkude progenitoorrakkude allogeenset siirdamist

Tervetele doonoritele manustatakse enne vererakkude progenitoorrakkude allogeenset siirdamist filgrastiimi 1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas 4...5 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Raskekujuline krooniline neutropeenia

Kaasasündinud neutropeenia

Soovitatav algannus on 1,2 miljonit ühikut (12 mikrogrammi)/kg päevas ühe annusena või jagatuna mitmeks annuseks.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia

Soovitatav algannus on 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg päevas ühe annusena või jagatuna mitmeks annuseks.

Annuse kohandamine

Filgrastiimi manustatakse iga päev, kuni neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 1,5 x 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Piisava neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik ravimi pikaajaline igapäevane manustamine.

Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel võib annust iga 1...2 nädala järel individuaalselt korrigeerida, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus 1,5 x 109/l ...10 x 109/l. Raskekujuliste infektsioonidega patsientidel võib olla näidustatud kiirem annuse suurendamise ajakava. Kliinilistes uuringutes saavutati 97% ravile allunud patsientidest täielik ravivastus annusega ≤ 2,4 miljonit ühikut (24 mikrogrammi)/kg päevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidele annustes üle 2,4 miljoni ühiku (24 mikrogrammi)/kg päevas ei ole kindlaks tehtud.

HIV-infektsioon

Neutropeenia pöördumine

Filgrastiimi soovitatava algannusena manustatakse 0,1 miljonit ühikut (1 mikrogramm)/kg päevas, mida tiitritakse maksimaalse annuseni 0,4 miljonit ühikut (4 mikrogrammi)/kg päevas, kuni neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes saadi nende annuste kasutamisel ravivastus > 90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati keskmiselt 2 päevaga.

Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 miljon ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleks kindlaks teha minimaalne efektiivne annus neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Algannus soovitatakse kohandada üle päeva annuseks 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi) päevas. Vajadusel võib annuseid edaspidi kohandada vastavalt patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes oli vaja manustada 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi) päevas 1...7 päeval nädalas, et säilitada neutrofiilide absoluutarvu tasemel > 2,0 x 109/l. Annustamissageduse mediaan oli 3 korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu säilitamiseks tasemel > 2,0 x 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Erigrupid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raskekujulise neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tavapärasest. Seetõttu annuse kohandamine nimetatud asjaoludel ei ole vajalik.

Raskekujulise kroonilise neutropeenia ja pahaloomuliste kasvajate ravi lastel

Raskekujulise kroonilise neutropeenia kliinilistes uuringutes osalenud patsientidest olid 65% alla 18-aastased. Selles vanusegrupis (enamikul neist oli kaasasündinud neutropeenia) oli ravi efektiivsus ilmne. Ohutusprofiil raskekujulise kroonilise neutropeenia tõttu ravi saanud lastel ei erinenud millegi poolest täiskasvanutest.

Lastega teostatud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele täiskasvanutele.

Eakad patsiendid

Filgrastiimiga teostatud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente. Spetsiaalseid uuringuid selle patsientide rühmaga ei ole läbi viidud. Seetõttu ei saa neile patsientidele erijuhiseid annustamiseks esitada.

Manustamisviis

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes

Filgrastiimi võib manustada subkutaanse süstina üks kord päevas või intravenoosse infusioonina üks kord päevas 30 minuti jooksul. Täiendavaid juhiseid lahjendamise kohta 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega enne infusiooni vt lõik 6.6. Enamikul juhtudel on eelistatav subkutaanne manustamistee. Teatavad andmed uuringust ühekordse annuse manustamise kohta on näidanud, et intravenoossel manustamisel võib toime kestus lüheneda. Selle tulemuse kliiniline asjakohasus mitme annuse manustamise korral ei ole teada. Manustamistee tuleb valida konkreetsest kliinilisest juhust lähtudes. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust 23 miljonit ühikut (230 mikrogrammi)/m2 päevas ehk 0,4...0,84 miljonit ühikut (4...8,4 mikrogrammi)/kg päevas.

Müeloablatiivne ravi patsientidel koos järgneva luuüdi siirdamisega

Filgrastiimi manustatakse lühiajalise intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul või subkutaanse või intravenoosse püsiinfusioonina 24 tunni jooksul, mõlemal juhul pärast lahjendamist 20 ml 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses. Täiendavaid juhiseid lahjendamise kohta 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega enne infusiooni vt lõik 6.6.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimine

Subkutaanne süstimine.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimiseks müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi saavatel patsientidel, kellele tehakse seejärel vererakkude progenitoorrakkude autoloogne siirdamine, võib filgrastiimi soovitatava annuse manustada ka 24-tunnise subkutaanse püsiinfusioonina. Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses. Täiendavaid juhiseid lahjendamise kohta 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega enne infusiooni vt lõik 6.6.

Raskekujuline krooniline neutropeenia/HIV-infektsioon

Subkutaanne süstimine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Filgrastiimi ei tohi kasutada tsütotoksilise kemoteraapia kehtestatud annuste ületamiseks (vt allpool).

Filgrastiimi ei tohi kasutada patoloogilise tsütogeneesiga raskekujulise kaasasündinud neutropeenia (Kostmanni sündroom) puhul (vt allpool).

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes

Pahaloomuliste rakkude kasv

Uuringute kohaselt võib in vitro granulotsüüdi kolooniaid stimuleeriv faktor soodustada müeloidsete rakkude kasvu, mistõttu tuleb arvestada järgmisi hoiatusi.

Müelodüsplastilise sündroomi või kroonilise müeloidleukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nendel juhtudel ei ole filgrastiimi kasutamine näidustatud. Eriline tähelepanu on vajalik kroonilise müeloidleukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidleukeemiast.

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda müeloidleukeemiaga patsientidele manustada filgrastiimi ettevaatusega.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidleukeemiaga patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad (t(8;21), t(15;17) ja inv(16)).

Leukotsütoos

Vähem kui 5% filgrastiimiga (annus üle 0,3 miljoni ühiku (3 mikrogrammi)/kg päevas) ravitud patsientidest on täheldatud leukotsütoosi 100 x 109/l või enam. Seni ei ole teatatud ebasoovitavatest toimetest, mida võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, arvestades raske leukotsütoosiga seotud võimalikke ohte, peab ravi käigus filgrastiimiga regulaarselt kontrollima leukotsüütide arvu. Ravi filgrastiimiga tuleb lõpetada kohe, kui leukotsüütide arv tõuseb arvatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle 50 x 109/l. Kui filgrastiimi manustatakse vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimiseks, tuleks juhtudel, kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 109/l, filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid vähendada.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, sest kasvajavastase toime paranemine sel puhul on tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad lisada toksilisi kõrvaltoimeid, sh südamele, kopsudele, närvisüsteemile ja nahale (palun tutvuda kasutatava kemoterapeutikumi ravimi omaduste kokkuvõttega).

Monoteraapia filgrastiimiga ei välista müelosupressiivse kemoteraapia mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tulenevalt kemoteraapia suuremate annuste võimalikust manustamisest (nt määratud raviskeemi täisannused) on suurem oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarselt jälgida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtust. Eriti hoolikas peab olema, kui manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud vererakkude progenitoorrakkude kasutamise mõjul.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Filgrastiimi mõju oluliselt vähenenud müeloidsete progenitoorrakkude arvuga patsientidele ei ole uuritud. Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide prekursoritele. Seetõttu võib vähenenud neutrofiilide prekursorite hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga tõus oodatust madalam (nt patsiendid, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF-i saavatel patsientidel esinenud transplantaatperemehe vastase haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõik 5.1).

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimine

Eelnev tsütotoksiline kemoteraapia

Eelneva väga ulatusliku müelosupressiivse ravi korral võib vererakkude progenitoorrakkude mobilisatsioon osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka (≥ 2,0 x 106 /CD34+ rakku/kg) või trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Teatavad tsütotoksilised ained on vereloome progenitoorrakkudele eriti toksilised ja võivad seetõttu nende mobilisatsiooni raskendada. Näiteks melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine enne progenitoorrakkude mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate progenitoorrakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, karboplatiini või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on efektiivne progenitoorrakkude mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul kui on ette näha vajadust vererakkude progenitoorrakkude siirdamiseks, on soovitatav kavandada tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varases ravistaadiumis. Enne suureannuselise kemoteraapia kasutamist on oluline pöörata erilist tähelepanu neil patsientidel mobiliseeritud progenitoorrakkude hulgale. Kui saadud kogus on väiksem eelpoolmainitud kriteeriumitega mõõdetud miinimumist, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua progenitoorrakkude siirdamist.

Kogutud progenitoorrakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud progenitoorrakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik koguse määramise metoodika suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad, sõltuvalt konkreetsest kasutatud metoodikast ja eri laboratooriumides teostatud uuringutel põhinevatest tõlgendamissoovitustest.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale sõltuvusele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja trombotsütaarse taastumise kiiruse vahel pärast suurtes annustes kemoteraapiat. Minimaalne soovitatav kogus ≥ 2,0 x 106/CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud kogemustel saavutatud adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud minimaalse koguse suurendamisel näib taastumine olevat kiirem ja vastupidi.

Terved doonorid enne vererakkude progenitoorrakkude allogeenset siirdamist

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimisest ei saa doonorid otsest kasu ja selle kasutamist tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes vastavad normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele valikukriteeriumidele tüvirakkude doneerimiseks, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioonhaigusele.

Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuringus osalejaist mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l). Nende seas kahel uuritaval vähenes trombotsüütide arv alla 50 x 109/l, mille põhjuseks loeti leukafereesi. Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleks enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 x 109/l. Üldiselt ei soovitata afereesi, kui trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.

Leukafereesi ei tohi teostada doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel on teadaolev vere hüübimishäire.

Kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 109/l, tuleb filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid vähendada.

Vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimiseks G-CSF preparaate saavaid doonoreid tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Tervetel doonoritel on G-CSF-i manustamise järgselt täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi. Nende muutuste tähtsus on teadmata.

Käimas on doonorite pikaajalise ohutuse järeluuring. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidse kasvajaklooni tekke ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt registreerida ja jälgida (vähemalt 10 aasta vältel) andmeid tüviraku doonorite kohta, et oleks ülevaade pikaajalise ohutuse kohta.

Tervetel doonoritel ja patsientidel on G-CSF manustamise järgselt sageli teatatud asümptomaatilise splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi tekkest. Mõnel juhul on põrnarebend lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlas.

Normaalsetel doonoritel on turustamisjärgses perioodis väga harva teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest (veriköha, kopsuverejooks, infiltraadid kopsudes, düspnoe ja hüpoksia). Pulmonaalse kõrvaltoime olemasolul või kahtlusel tuleb kaaluda vajadust filgrastiim-ravi katkestada ning alustada asjakohase raviga.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete vererakkude progenitoorrakkude retsipiendid

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siirdatud allogeensete vererakkude progenitoorrakude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise transplantaat-peremehe vastase haiguse tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Raskekujuline krooniline neutropeenia

Vererakkude arv

Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel tekib trombotsütopeenia (s.o trombotsüütide arv on püsivalt < 100000/mm3), peab kaaluma filgrastiimi manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Tekib ka muid muutusi vererakkudes, sealhulgas aneemia ja mööduvad müeloidsete progenitoorrakkude arvu suurenemised, mis nõuavad verepildi hoolikat jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raskekujulise kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, eristamaks seda teistest hematoloogilistest haigustest nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidleukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos „verevalemi” ja trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Uuringute käigus filgrastiimiga ravitud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Need andmed puudutavad ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsiente. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud tüsistused ning nende seos filgrastiimiga on ebaselge. Ligikaudu 12% patsientidest, kelle tsütogeneetilised näitajad olid uuringu alustamisel normaalsed, täheldati rutiinsel korduval hindamisel rakulisi muutusi, sh monosoomiat 7. Kui raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel tekib normist kõrvalekalduv tsütogeneetika, peab hoolikalt kaaluma filgrastiimiga ravi jätkamise riske ja kasu. MDS või leukeemia ilmnemisel tuleb ravi filgrastiimiga katkestada. Praegu on ebaselge, kas raskekujulise kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel, kes saavad pikaajalist ravi filgrastiimiga, on kalduvus tsütogeneetiliste muutuste, müelodüsplastilise sündroomi või leukeemilise transformatsiooni tekkele. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud erilised ettevaatusabinõud

Muud mööduva neutropeenia põhjused, näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Filgrastiimiga ravimise otsene tagajärg on põrna suurenemine. 31% raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidest täheldati palpeeritavat splenomegaaliat. Radiograafiliselt määratud põrnamahu suurenemist täheldati varakult ravi alustamisel filgrastiimiga ja see kaldus püsima platoona. Annuse vähendamisel põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus, 3% patsientidest oli vajalik splenektoomia. Põrna suurust peab regulaarselt jälgima. Põrna mahu ebanormaalse suurenemise kindlakstegemiseks peaks piisama kõhu palpatsioonist.

Vähesel hulgal patsientidest esines hematuuria/proteinuuria. Nende muutuste kindlakstegemiseks tuleks regulaarsete ajavahemike järel teha uriini analüüs.

Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi korral.

HIV-infektsioon

Vererakkude arv

Neutrofiilide absoluutarvu peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiimiga ravi esimestel nädalatel. Osal patsientidest võib väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline neutrofiilide arvu tõus pärast filgrastiimi algannuse manustamist. Filgrastiimi manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata iga päev. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määramist säilitusravi ajal esimesel kahel nädalal vähemalt kaks korda nädalas ja järgnevalt üks kord nädalas või üle nädala. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi)/kg päevas võivad ilmneda ulatuslikud kõikumised patsiendi neutrofiilide absoluutarvus. Madalaima neutrofiilide absoluutarvu kindlaks tegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat. Kuna filgrastiimi manustamisel on võimalus, et nimetatud ravimeid kasutatakse suuremates annustes või suureneb ravimite arv, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt eestpoolt).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid (nt Mycobacterium avium’i kompleks) või pahaloomulised kasvajad (nt lümfoom). Teadaoleva luuüdi infektsioosse või kasvajalise infiltratsiooniga patsientidel peab kaaluma põhihaiguse ravi lisaks neutropeenia ravile filgrastiimiga. Filgrastiimi mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole välja selgitatud.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Pärast G-CSF manustamist on harva esinenud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, eelkõige interstitsiaalset pneumooniat (vt lõik 4.8). Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraat või pneumoonia, võivad olla enam ohustatud. Hingamisteede kaebuste tekkimine (köha, palavik, düspnoe) koos kaasneva röntgenleiuga kopsuinfiltraatide näol ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad olla täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi eelnähtudeks. Neil juhtudel tuleb filgrastiimi manustamine lõpetada ja anda asjakohast ravi.

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse filgrastiimi pidevalt kauem kui 6 kuud, tuleb jälgida luutiheduse näitajaid.

Teatatud on sirprakuliste kriiside tekkest seoses filgrastiimi kasutamisega sirprakulise aneemiaga patsientide raviks ning need on mõnikord surmaga lõppenud. Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise aneemiaga patsientide raviks peab arst olema ettevaatlik ja hindama eelnevalt hoolikalt võimalikku ohtu ja saadavat kasu.

Seoses luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsusega vastusena ravile kasvufaktoriga on täheldatud ajutisi positiivseid leide luud visualiseerivates uuringutes. Seda tuleb luu-uuringute tulemuste tõlgendamisel arvesse võtta.

Abiained

Zarzio sisaldab sorbitooli. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Parandamaks granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSFs) jälgitavust, tuleb manustatava preparaadi tootenimi patsiendi tervisekaardil selgelt märkida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus manustatuna samal päeval müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga on tõestamata. Arvestades kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust müelosupressiivsele tsütostaatilisele ravile, ei soovitata ravi filgrastiimiga 24 tundi enne ja 24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud ravi samaaegselt filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga, näitavad, et neutropeenia raskusaste võib ägeneda.

Võimalikke koostoimeid teiste hematopoeetiliste kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute käigus kindlaks tehtud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, võib liitium tugevdada filgrastiimi toimeid. Kuigi sellist koostoimet ei ole uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Rasedus ja imetamine

Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Kirjanduses on avaldatud andmeid, mille kohaselt läbib filgrastiim rasedatel platsentaarbarjääri. Rottide ja küülikutega tehtud uuringutes puudus filgrastiimil teratogeenne toime. Küülikutel täheldati sagedamini tiinuse katkemist, kuid väärarenguid ei ole kirjeldatud.

Raseduse puhul tuleb kaaluda filgrastiimiga seonduvaid võimalikke riske lootele ning loodetavat terapeutilist kasu.

Ei ole teada, kas filgrastiim eritub rinnapiima; seepärast filgrastiimi manustamist naistele imetamisperioodil ei soovitata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Filgrastiim ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Filgrastiimi kõige sagedamad kõrvaltoimed on kerge kuni keskmise raskusastmega lihas- ja luuvalu, mida esines rohkem kui 10% patsientidest. Lihas- ja luuvalu allub üldjuhul tavalistele valuvaigistitele.

Allpool on loetletud esinenud kõrvaltoimed nende sageduse ja organsüsteemide järgi. Esinemissagedus on määratletud järgmiste rühmadena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Vähihaigetel kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: allergilist tüüpi reaktsioonid*, sh anafülaksia, nahalööve, urtikaaria, angioödeem, düspnoe ja hüpotensioon

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: hüpotensioon (mööduv)

Harv: vaskulaarsed häired*, sh venooklusiivne haigus ja vedelikutasakaalu häireid

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: kopsuturse*, interstitsiaalne pneumoonia*, kopsuinfiltraadid*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: Sweeti sündroom*, kutaanne vaskuliit

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: lihas- ja luuvalu (kerge või keskmise raskusastmega)

Sage: lihas- ja luuvalu (raske)

Väga harv: reumatoidartriidi ägenemine

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv: urineerimishäired (valdavalt düsuuria)

Uuringud

Väga sage: vere leelisfosfataasi, vere laktaatdehüdrogenaasi (LDH), gammaglutamüültranspeptidaasi (GGT) ja veres kusihappe sisalduse suurenemine (pöörduv, annusest sõltuv, kerge või mõõdukas)

* vt allpool

Tabel 2. Tervetel doonoritel vererakkude progenitoorrakkude mobilisatsiooni kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: raske allergiline reaktsioon: anafülaksia, angioödeem, urtikaaria, nahalööve

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: leukotsütoos (valgeliblesid > 50 x 109/l), mööduv trombotsütopeenia (trombotsüüte < 100 x 109/l)

Sage: splenomegaalia (üldiselt asümptomaatiline, ka patsientidel)

Aeg-ajalt: põrnahäire

Väga harv: põrnarebend (ka patsientidel)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga harv: veriköha*, kopsuverejooks*, infiltraadid kopsudes*, düspnoe*, hüpoksia*

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: lihas- ja luuvalu (kerge või keskmise raskusastmega, mööduv)

Aeg-ajalt: reumatoidartriit ja artriidisümptomite ägenemine

Uuringud

Sage: vere leelisfosfataasi ja LDH taseme tõus (mööduv, kerge)

Aeg-ajalt: aspartaataminotransferaasi taseme tõus (mööduv, kerge)

* vt tagapool 11

Tabel 3. Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: aneemia, splenomegaalia (võib vähestel juhtudel progresseeruda)

Sage: trombotsütopeenia

Aeg-ajalt: põrnahäire

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: epistaksis

Seedetrakti häired

Sage: diarröa

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: kutaanne vaskuliit (pikaajalisel kasutamisel), alopeetsia, nahalööve

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: üldine lihas- ja luuvalu, luuvalu

Sage: osteoporoos, artralgia

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: hematuuria, proteinuuria

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: valu süstekohal

Uuringud

Väga sage: vere leelisfosfataasi, LDH ja veres kusihappe taseme tõus (mööduv), vere glükoositaseme vähenemine (mööduv, mõõdukas)

Tabel 4. HIV-patsientidel kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: põrnahäire, splenomegaalia*

Lihas-skeleti, sidekoe ja luude kahjustused

Väga sage: lihas- ja luuvalu (kerge või keskmise raskusastmega)

* vt allpool

Randomiseeritud, platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute põhjal ei suurenda filgrastiim tsütotoksilise kemoteraapia kõrvaltoimete esinemissagedust. Nii filgrastiimi/kemoteraapia kui ka platseebo/kemoteraapia korral esinesid võrdse sagedusega järgmised kõrvaltoimed: iiveldus ja oksendamine, alopeetsia, diarröa, kurnatus, anoreksia, mukosiit, peavalu, köha, nahalööve, valud rindkeres, üldine nõrkus, kurguvalu, kõhukinnisus ja ebamäärase lokalisatsiooniga valud.

Allergilisi reaktsioone esines filgrastiimiga ravitud patsientidel nii esmakordsel kui ka korduval manustamisel. Üldiselt teatati neist kõrvaltoimetest sagedamini pärast intravenoosset manustamist. Mõnikord põhjustas korduv manustamine sümptomite taastekke, viidates põhjuslikule seosele. Tõsise allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi filgrastiimiga püsivalt lõpetama.

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF-i saavatel patsientidel esinenud transplantaatperemehe vastase haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat sellele järgnenud autoloogse luuüdi siirdamisega, on esinenud vaskulaarseid häireid. Põhjuslikku seost filgrastiimiga ei ole tuvastatud.

Mõnel juhul on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, mille järgselt tekkis hingamispuudulikkus või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga. Normaalsetel doonoritel on turustamisjärgses perioodis väga harva teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest (veriköha, kopsuverejooks, infiltraadid kopsudes, düspnoe ja hüpoksia) (vt lõik 4.4).

Vähihaigetel on vahetevahel esinenud Sweeti sündroomi (äge febriilne neutrofiilne dermatoos). Kuna aga märkimisväärne osa nendest patsientidest põdes leukeemiat, mida seostatakse Sweeti sündroomi tekkega, ei ole seos filgrastiimiga selge.

Sirprakulise aneemiaga patsientidel on üksikjuhtudel täheldatud sirprakulise aneemia kriisi (vt lõik 4.4). Selle sagedus on teadmata.

Pseudopodagrast on teatatud vähipatsientidel, keda raviti filgrastiimiga.

Põrna suurenemisel HIV-patsientidel oli see arstliku läbivaatuse hinnangul kerge kuni keskmise raskusastmega, kliiniliselt healoomulise kuluga, ühelgi patsiendil ei diagnoositud hüpersplenismi ja ühelgi juhul ei olnud vajalik põrna eemaldamine. Põrna suurenemine on HIV-infektsiooniga patsientide puhul tavaliseks muutuseks, mida esineb erinevas raskusastmes enamikul AIDSiga patsientidel, mistõttu selle seos filgrastiimi kasutamisega on ebaselge.

Immunogeensus

Neljas kliinilises uuringus ei tekkinud ühelgi tervel vabatahtlikul ega vähihaigel ravi ajal Zarzio’ga (siduvaid ega neutraliseerivaid) rhG-CSF-vastaseid antikehi.

4.9 Üleannustamine

Filgrastiimi üleannustamise toimeid ei ole kindlaks määratud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kolooniaid stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA02

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Zarzio’s sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul märkimisväärset neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu tõusu perifeerses veres. Mõnel raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendil võib filgrastiim esile kutsuda tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese relatiivse tõusu võrreldes algnäitajaga, mõnel neist patsientidest võib eosinofiilide või basofiilide hulk olla tõusnud juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel sõltub neutrofiilide hulga tõus annuse suurusest. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi mõjul produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega. Ravi lõpetamisel filgrastiimiga väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul. Sarnaselt teistele hematopoeetilistele kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul täheldatud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele, millel on spetsiaalsed G-CSF retseptorid. Seega on tõestatud, et G-CSF indutseerib endoteelirakkude angiogeneesiga seotud funktsioone. Peale selle on tõestatud, et G-CSF suurendab neutrofiilide migratsiooni läbi vaskulaarse endoteeli.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust ja raskusastet ning lühendab selle kestust. Ägeda müeloidleukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi transplantatsiooniga järgnev ravi filgrastiimiga vähendab febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksi kui ka kemoteraapia järgselt mobiliseerib hematopoeetilised progenitoorrakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid vererakkude progenitoorrakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi infundeerida nii täiendavalt luuüdi siirdamisele kui ka selle asendusena. Vererakkude progenitoorrakkude infusioon kiirendab hematopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste tüsistuste võimaliku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekannete vajadust.

Euroopas läbi viidud retrospektiivses uuringus, milles hinnati G-CSF kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt, suurenesid G-CSF manustamisel transplantaatperemehe vastase haiguse tekkerisk, raviga seotud suremus ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust transplantaat-peremehe vastase haiguse tekkeriski, raviga seotud suremuse ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute metaanalüüsis 9 prospektiivse randomiseeritud uuringu, 8 retrospektiivse uuringu ja 1 juht-kontrolluuringu tulemuste kohta ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise transplantaat-peremehe vastase haiguse tekkeriski või raviga seotud varajase suremuse osas.

Filgrastiimi kasutamine vererakkude progenitoorrakkude mobiliseerimiseks tervetel doonoritel enne allogeensete vererakkude progenitoorrakkude siirdamist

Tervetel doonoritel võimaldab 1 miljoni ühiku (10 mikrogrammi)/kg päevas annuse subkutaanne manustamine 4...5 järjestikusel päeval koguda enamikul doonoritest pärast kahte leukafereesi ≥ 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete vererakkude progenitoorrakkude retsipientidel toimus hematoloogiline paranemine oluliselt kiiremini, mille tulemusena oluliselt kiirenes trombotsüütide toetuseta taastumine, võrreldes allogeense luuüdi transplantatsiooniga.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga tõuseb püsivalt neutrofiilide absoluutne hulk perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-nakkusega patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab ettenähtud viirusevastase ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad tõendid, et filgrastiimiga ravitud HIV-nakkusega patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Randomiseeritud, topeltpimedas, ühekordse ning mitme annusega tehtud ristuvas uuringus, kus osales 146 tervet vabatahtlikku, oli Zarzio farmakokineetiline profiil subkutaansel ja intravenoossel manustamisel võrreldav referentspreparaadiga.

Imendumine

Ühekordse subkutaanse annuse 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg manustamisel saavutati maksimaalne seerumikontsentratsioon pärast tmax 4,5 ± 0,9 h möödumist (keskmine ± standardhälve).

Jaotumine

Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg ning kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Pärast soovituslike annuste subkutaanset manustamist püsis seerumikontsentratsioon 8...16 tundi üle 10 ng/ml. Filgrastiimi annuse ja seerumikontsentratsiooni puhul on positiivne lineaarne korrelatsioon nii intravenoossel kui ka subkutaansel manustamisel.

Eliminatsioon

Filgrastiimi eliminatsioon on annuse suhtes mittelineaarne ning seerumi kliirens annuse suurenedes väheneb. Filgrastiimi eliminatsioon näib toimuvat põhiliselt neutrofiilide vahendatud kliirensi teel, mis kõrgemate annuste puhul küllastub. Korduvate annustega seerumi kliirens siiski suureneb, kui neutrofiilide arv suureneb. Filgrastiimi keskmine seerumi eliminatsiooni poolväärtusaeg (t1/2) oli pärast ühekordseid subkutaanseid annuseid vahemikus 2,7 tundi (1,0 MU/kg, 10 μg/kg) kuni üle 5,7 tunni (0,25 MU/kg, 2,5 μg/kg) ning pikenes pärast 7–päevast ravi vastavalt 8,5...14 tunnini.

Filgastriimi kuni 28-päevase püsiinfusiooni kasutamisel autoloogse luuüdi transplantatsiooni järgses perioodis ei täheldatud ravimi kuhjumist ega ka eliminatsiooni poolväärtusaja muutusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Muid ravimi määrajale asjakohaseid prekliinilisi andmeid lisaks ravimi omaduste kokkuvõtte muudes lõikudes esitatud andmetele ei ole.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

glutaamhape

sorbitool (E420)

polüsorbaat 80

süstevesi

6.2 Sobimatus

Zarzio’t ei tohi lahjendada naatriumkloriidilahustes.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele, välja arvatud, kui see on lahjendatud 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast lahjendamist: lahjendatud infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib temperatuuril 2°C...8°C tõestatult 24 tundi. Bakteriaalse saastumise vältimiseks tuleks lahus manustada kohe. Kui lahust ei manustata kohe, vastutab kasutamiseelse säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Tavaliselt ei tohiks lahust hoida temperatuuril 2°C...8°C kauem kui 24 tundi, v.a, kui lahjendamine on läbi viidud kontrollitud ja aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Hoida süstel karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

Kõlblikkusaja piires ja kuna tegemist on ambulatoorselt kasutatava ravimiga, võib patsient võtta ravimi ühekordselt külmkapist kuni 72 tunniks välja ja hoida seda toatemperatuuril (kuni 25°C). Pärast seda perioodi ei tohi ravimit enam külmkappi tagasi panna ja see tuleb hävitada.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

(I tüüpi klaasist) süstel (roostevabast terasest) süstenõelaga, nõelakaitsega või ilma, sisaldab 0,5 ml lahust.

Pakendis on 1, 3, 5 või 10 süstlit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Manustada tohib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi. Lühiajaline juhuslik külmumine ei mõjuta Zarzio stabiilsust.

Zarzio ei sisalda säilitusaineid: bakteriaalse saastumise riski vähendamiseks on Zarzio süstlid mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.Lahjendamine enne manustamist (soovi korral)

Vajaduse korral võib Zarzio’t lahjendada 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses.

Lahjendamine lõpliku kontsentratsioonini < 0,2 miljonit ühikut (2 mikrogrammi)/ml ei ole ühelgi juhul soovitatav.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 miljoni ühiku (15 mikrogrammi)/ml, tuleb lahusele lisada inimese seerumialbumiini (HSA), kuni saavutatakse lõplikuks kontsentratsiooniks 2 mg/ml.

Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 miljonit ühikut (300 mikrogrammi), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%) inimese seerumialbumiini lahust (Ph.Eur.).

50 mg/ml (5%) glükoosilahuses lahjendatud filgrastiim sobib klaasi ning mitmesuguste plastikutega, sealhulgas polüvinüülkloriidi, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleeniga.

Nõelakaitsega süstli kasutamine

Nõelakaitse katab nõela pärast süstimist nõelatorkega vigastuste tekitamise vältimiseks. See ei mõjuta süstli tavapärast kasutamist. Vajutage kolb aeglaselt ja sujuvalt alla, kuni kogu annus on manustatud ja kolb on lõpuni jõudnud. Kolvi all hoides tõmmake süstel patsiendi nahast välja. Kolvi vabastamisel katab nõelakaitse nõela.

Nõelakaitseta süstli kasutamine

Manustage annus vastavalt tavapärastele ravijuhistele.

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl

Austria

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/495/001

EU/1/08/495/002

EU/1/08/495/003

EU/1/08/495/004

EU/1/08/495/009

EU/1/08/495/010

EU/1/08/495/011

EU/1/08/495/012

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

06/02/2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel