Zypadhera

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZYPADHERA 210 mg pulber ja lahusti toimeainet prolongeeritult vabastavaks

süstesuspensiooniks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab olansapiini pamoaatmonohüdraadina, mis vastab 210 mg olansapiinile. Pärast

lahustamist sisaldab üks milliliiter 150 mg olansapiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav pulber ja lahusti süstesuspensiooniks

Pulber: kollane tahke aine

Lahusti: selge, värvitu või veidi kollakas lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Skisofreenia säilitusraviks täiskasvanud patsientidel, kellel on suukaudse olansapiinraviga

skisofreenia piisavalt stabiliseeritud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

AINULT LIHASESISESEKS KASUTAMISEKS. MITTE MANUSTADA VEENI EGA

NAHA ALLA. (Vt lõik 4.4)

ZYPADHERA’t tuleb manustada ainult sügava lihasesisese süstina gluteaalpiirkonda

meditsiinitöötaja poolt, kellele on õpetatud sobivat süstimistehnikat ning kohas, kus on tagatud

süstimisjärgne vaatlus ja üleannustamise korral ligipääs vajalikule meditsiinilisele sekkumisele.

Pärast iga süsti tuleb patsienti jälgida meditsiiniasutuses vastavalt kvalifitseeritud personali poolt

vähemalt 3 tunni jooksul olansapiini üleannusega seotud sümptomite osas. Tuleb kinnitust leida

sellele, et patsient on ergas, orienteeritud ning tal puuduvad igasugused üleannustamise

sümptomid. Üleannuse kahtluse korral peab tähelepanelik meditsiiniline järelevalve ja jälgimine

jätkuma, kuni uuringud näitavad, et üleannustamise sümptomid on taandunud (vt lõik 4.4).

Patsiente tuleks enne ZYPADHERA manustamist algselt ravida suukaudse olansapiiniga, et

tagada ravivastus ning taluvus ravi suhtes.

Kasutusjuhendit vt lõigust 6.6.

Ärge kasutage eksikombel ZYPADHERA 210 mg pulbri ja lahusti süstesuspensiooni asemel

olansapiini 10 mg pulbrit süstelahuseks.

ZYPADHERA esimese annuse kindlaks määramiseks tuleb kõigi patsientide puhul arvesse võtta

tabelis 1 antud skeemi.

Tabel 1 Soovitatav annustamisskeem, mis võrdleb suukaudset olansapiini ja

ZYPADHERA’t

Suukaudne

olansapiini sihtannus

ZYPADHERA soovituslik

algannus

Säilitusannus pärast 2-kuulist

ZYPADHERA-ravi

10 mg/ööpäevas 210 mg/2 nädala või 405 mg/4

nädala järel

150 mg/2 nädala või 300 mg/4 nädala

järel

15 mg/ööpäevas 300 mg/2 nädala järel 210 mg/2 nädala või 405 mg/4 nädala

järel

20 mg/ööpäevas 300 mg/2 nädala järel 300 mg/2 nädala järel

Annuse kohandamine

Patsiente tuleb ühe kuni kahe ravinädala jooksul tähelepanelikult retsidiivi sümptomaatika osas

jälgida. Antipsühhootilise ravi ajal võib patsiendi kliinilise seisundi paranemiseni kuluda mitu

päeva kuni mõni nädal. Järgnevalt võib annust individuaalse kliinilise seisundi põhjal

korrigeerida. Pärast kliinilist taashindamist võib annust kohandada piirides 150 mg kuni 300 mg

iga 2 nädala järel või 300 mg kuni 405 mg iga 4 nädala järel (tabel 1).

Lisaravi

Topelt-pimedates kliinilistes uuringutes ei lubatud suukaudset olansapiini. Kui suukaudse

olansapiiniga täiendamist peetakse kliiniliselt näidustatuks, ei tohi koguannus ületada vastavat

maksimaalset suukaudse olansapiini annust 20 mg/ööpäevas.

Üleviimine teistele antipsühhootikumidele

Puuduvad süstemaatiliselt kogutud andmed selle kohta, mis oleksid spetsiifiliselt suunatud

patsientide üleviimisele ZYPADHERA’lt teistele antipsühhootikumidele. Kuna olansapiini

pamoaatsool lahustub aeglaselt, mis tagab olansapiini aeglase, püsiva vabanemise, mis on

lõppenud ligikaudu kuus kuni kaheksa kuud pärast viimast süsti, on vajalik raviarsti järelevalve –

eriti esimese 2 kuu jooksul pärast ZYPADHERA ärajätmist –, kui toimub üleviimine teisele

antipsühhootikumile, mida peetakse kliiniliselt õigustatuks.

Eakad

ZYPADHERA’t ei ole süstemaatiliselt eakatel patsientidel (> 65 aasta) uuritud. ZYPADHERA’t

ei soovitata eakate populatsioonil raviks kasutada, välja arvatud juhul, kui suukaudse olansapiini

kasutamisel on tõestatud hästi talutav ja efektiivne annustamisrežiim. Väiksem algannus

(150 mg/4 nädala jooksul) ei ole rutiinselt näidustatud, kuid seda tuleb kaalutleda 65-aastastel ja

vanematel, kui kliinilised tegurid seda õigustavad. ZYPADHERA`ga ei ole soovitatav ravi

alustada patsientidel vanuses > 75 aastat (vt lõik 4.4).

Neeru- ja/või maksakahjustusega patsiendid

ZYPADHERA’t ei tohi neil patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui suukaudse

olansapiiniga on kindlaks tehtud hästi talutav ja efektiivne annustamisrežiim. Sellistel patsientidel

tuleb kaalutleda väiksema algannuse (150 mg iga 4 nädala kohta) kasutamist. Mõõduka

maksapuudulikkuse juhtudel (tsirroos, Child-Pugh A või B klass) peab algannus olema 150 mg

iga 4 nädala järel ning seda tohib suurendada ainult ettevaatusega.

Sugu

Algannust ja annuse piirmäära ei ole tavaliselt vaja naistel muuta, võrreldes meestega.

Suitsetajad

Algannust ja annuse piirmäära ei ole tavaliselt vaja mittesuitsetajatel muuta, võrreldes

suitsetajatega.

Kui esineb üle ühe faktori, mis võiks põhjustada aeglasemat ainevahetust (naissugu, kõrge iga,

mittesuitsetamine), tuleb kaaluda annuse vähendamist. Kui on näidustatud annuse suurendamine,

siis seda tuleb neil patsientidel teostada ettevaatlikult.

Pediaatriline populatsioon

Kuna puuduvad andmed ZYPADHERA ohutuse ja efektiivsuse kohta lastel ja alla 18 aasta

vanustel noorukitel, siis sel vanuserühmal ei soovitata ZYPADHERA’t kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Patsiendid, kel on teada kitsa nurgaga glaukoomi risk.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sobiva süstimistehnika rakendamisel peab olema eriti ettevaatlik, et vältida tahtmatut

veresoonesisest või nahaalust süsti (vt lõik 6.6).

Kasutamine akuutse agitatsiooniga või raske psühhootilise seisundiga patsientidel

ZYPADHERA`t ei tohiks kasutada skisofreeniat põdevatel patsientidel, kes on akuutse

agitatsiooniga või raskes psühhootilises seisundis, mis vajaksid kohest sümptomite kontrolli.

Süstimisjärgne sündroom

ZYPADHERA müügieelsete kliiniliste uuringute käigus esinesid ravimi süstimise järgselt vähem

kui 0,1 % süstide ja ligikaudu 2 % patsientide puhul reaktsioonid, mille sümptomid olid

iseloomulikud olansapiini üleannustamisele. Enamikul patsientidest tekkisid sedatsiooniga seotud

sümptomid (ulatudes kergest astmest koomani) ja/või deliirium (sh segasus, desorientatsioon,

ärrituvus, ärevus jt kognitiivsed kahjustused). Teisalt esinesid ekstrapüramidaalsümptomid,

ebaselge kõne, kõnnaku muutus, agressioon, pearinglus, nõrkus, hüpertensioon ja krambid.

Enamikul juhtudel ilmnesid selle seisundiga seotud reaktsioonid 1 tunni jooksul pärast süsti ning

kõigil juhtudel teatati, et täielik paranemine saabus 24...72 tunni jooksul pärast süsti. Need

reaktsioonid ilmnesid harva (vähem kui 1 süsti korral 1000-st) 1...3 tunni möödumisel ning väga

harva (vähem kui 1 süsti korral 10 000-st) hiljem kui 3 tunni pärast. Patsiente tuleb teavitada

sellest potentsiaalsest riskist ja vajadusest olla meditsiiniasutuses jälgimisel 3 tunni jooksul pärast

igakordset ZYPADHERA manustamist.

Enne iga süsti peab tervishoiutöötaja veenduma, et patsient lahkub oma sihtkohta koos

saatjaga.Pärast iga süsti tuleb patsiente meditsiiniasutuses vastavalt kvalifitseeritud

meditsiinipersonali poolt vähemalt 3 tunni jooksul olansapiini üleannustamisele iseloomulike

sümptomite osas jälgida.

Tuleb veenduda selles, et patsient on ergas, orienteeritud ja tal puuduvad igasugused üleannuse

sümptomid. Üleannuse kahtlusel peab hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine kestma

seni, kuni uuringud näitavad, et sümptomid on taandunud.

Patsientidele tuleb nõu anda, et nad oleksid süstimispäeva ülejäänud ajal valvsad süstimisjärgsete

üleannuse sümptomite osas, võiksid vajadusel abi saada ning ei juhiks autot ega käsitseks

masinaid (vt lõik 4.7).

Kui süstimisjärgsete kõrvaltoimete raviks on vajalikud parenteraalsed bensodiasepiinid,

soovitatakse kliinilist seisundit liigse sedatsiooni ja kardiorespiratoorse depressiooni osas

hoolikalt hinnata (vt lõik 4.5).

Süstekohaga seotud kõrvaltoimed

Kõige sagedamini täheldatud süstekohaga seotud kõrvaltoime oli valu. Nende kõrvaltoimete

maksimaalset raskusastet registreeriti enamikul juhtudel “kerge” või “keskmisena”. Juhul kui

esinevad süste kohaga seotud kõrvaltoimed, tuleb nende nähtude raviks rakendada sobivaid

meetmeid (vt lõik 4.8).

Dementsusega seotud psühhoos ja/või käitumishäired

Olansapiin ei ole näidustatud dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäirete raviks,

mistõttu seda ei soovitata kasutada sellel eripopulatsioonil seoses suremuse juhtude tõusuga ja

ajuveresoonkonna riski suurenemisega. Dementsusega seotud psühhoosi ja/või käitumishäiretega

eakaid patsiente (keskmine vanus 78 aastat) hõlmanud platseebo-kontrollitud kliinilistes

uuringutes (kestusega 6-12 nädalat) registreeriti suukaudse olansapiiniga ravitud patsientidel

kahekordset suremuse tõusu, võrreldes platseeboga (3,5 % versus 1,5 % vastavalt). Suurem

suremus ei olnud seotud olansapiini annusega (keskmine ööpäevane annus 4,4 mg) ega ravi

kestusega. Riskifaktorid, mis võivad soodustada selle populatsiooni suuremat suremust seoses

olansapiinraviga, on vanus > 65 aasta, düsfaagia, sedatsioon, alatoitumine ja dehüdratsioon,

kopsuhaigused (nt pneumoonia kas koos aspiratsiooniga või ilma), või samaaegne

bensodiasepiinravi. Siiski vaatamata riskifaktoritele oli suremus suukaudset olansapiinravi saanud

patsientidel suurem kui platseebo rühmas.

Samades kliinilistes uuringutes täheldati ajuveresoonkonna kõrvaltoimeid (AVKT, nt ajuinfarkt,

transitoorne ajuisheemia), sh surmajuhtumeid. Suukaudse olansapiiniga ravitud patsientidel

esines kolm korda rohkem AVKT-id kui platseebo patsientidel (vastavalt 1,3 % ja 0,4 %). Kõigil

suukaudse olansapiini või platseeboga ravitud patsientidel, kel tekkis AVKT, täheldati eelnevalt

riskifaktorite olemasolu. Vanust üle 75 eluaasta ja vaskulaarset/sega tüüpi dementsust määratleti

olansapiinravi korral AVKT riskifaktoritena. Olansapiini efektiivsus ei leidnud tõestust nendes

uuringutes.

Parkinsoni tõbi

Olansapiini ei soovitata kasutada Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel dopamiini agonistide

poolt esile kutsutud psühhooside raviks. Kliinilistes uuringutes on Parkinsoni tõve sümptomaatika

ja hallutsinatsioonide süvenemist täheldatud väga sageli, suurema esinemissagedusega kui

platseebo korral (vt lõiku 4.8), kusjuures suukaudne olansapiin ei osutunud psühhootilise

sümptomaatika ravimisel platseebost efektiivsemaks. Neis uuringutes hoiti patsiente esialgu

stabiilselt parkinsonismivastaste ravimite (dopamiini agonistide) madalaimal toimival annusel

ning jäeti terve uuringu kestel samale parkinsonismivastasele ainele ja annusele. Suukaudse

olansapiini manustamist alustati annusega 2,5 mg/ööpäev ning seda suurendati maksimaalselt

kuni 15 mg/ööpäev, olenevalt uurija otsusest.

Maliigne neuroleptikumisündroom (MNS)

MNS on antipsühhootilise raviga kaasnev seisund, mis võib olla eluohtlik. Seoses suukaudse

olansapiiniga on harva täheldatud MNS-na registreeritud juhte. MNS-i kliinilisteks ilminguteks

on kõrge palavik, lihasjäikus, vaimse seisundi muutus ja autonoomse närvisüsteemi ebastabiilsuse

tunnused (ebaregulaarne pulss või vererõhk, tahhükardia, higistamine ja südame rütmihäired).

Veel võivad esineda kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse tõus, müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge

neerupuudulikkus. Juhul kui patsiendil tekivad MNS-le viitavad sümptomid või tal tõuseb

seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste nähtudeta, tuleb kõik

antipsühhootilised ravimid, kaasa arvatud olansapiin, ära jätta.

Hüperglükeemia ja diabeet

Harva on teateid hüperglükeemiast ja/või diabeedi arenemisest või eelneva diabeedi ägenemisest,

millega on vahel kaasnenud ketoatsidoos või kooma, kaasa arvatud mõned surmajuhud (vt lõik

4.8). Mõnedel juhtudel on täheldatud eelnevat kehakaalu tõusu, mis võib olla seda soodustavaks

teguriks. Kasutatud antipsühhootiliste juhendite kohaselt soovitatakse vastavat kliinilist jälgimist,

nt vere suhkrusisalduse määramine: algväärtus, 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning

seejärel kord aastas. Igasuguste antipsühhootiliste toimeainetega, sealhulgas ZYPADHERA`ga

ravitavaid patsiente tuleks vaadelda hüperglükeemia tunnuste ja sümptomite (nagu nt polüdipsia,

polüuuria, polüfaagia ja nõrkus) tekkimise osas ning diabeetikuid ja suhkurtõve riskifaktoritega

patsiente tuleks regulaarselt jälgida glükoositaseme kontrolli osas. Regulaarselt tuleks jälgida

kaalu, nt algväärtus, 4, 8 ja 12 nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord

kvartalis.

Lipiidide muutused

Platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati olansapiiniga ravitud patsientidel

soovimatuid lipiidide muutusi (vt lõik 4.8). Lipiidide muutusi tuleks käsitleda kliiniliselt

asjakohastena, eriti düslipideemilistel ja lipiidide häirete riskifaktoritega patsientidel. Igasuguste

antipsühhootiliste toimeainete, sealhulgas ZYPADHERA`ga ravitavaid patsiente tuleks kasutatud

antipsühhootiliste juhendite kohaselt regulaarselt jälgida lipiidide muutuste osas, nt algväärtus, 12

nädalat pärast olansapiin-ravi alustamist ning seejärel kord iga 5 aasta järel.

Antikolinergiline toime

Samal ajal kui olansapiinil ilmnes in vitro antikolinergiline toime, näitasid kliinilised uuringud

sellega seotud juhtude madalat esinemissagedust. Siiski kuna kliiniline kogemus kaasuva

patoloogiaga patsientidega on piiratud, tuleb olla ettevaatlik olansapiini väljakirjutamisel

suurenenud eesnäärme, paralüütilise iileuse ja muude sellesarnaste seisunditega patsientidele.

Maksafunktsioon

Tavaliselt, eriti ravi varajases faasis, on esinenud maksa aminotransferaaside ALAT ja ASAT

aktiivsuse mööduvat, asümptomaatilist tõusu. Patsientidega, kellel on ALAT ja/või ASAT

tõusnud, kellel esinevad maksakahjustuse sümptomid, kellel esinevad eelnevalt piiratud

maksafunktsiooni reserviga seotud seisundid ning patsientidega, keda ravitakse potentsiaalselt

hepatotoksiliste ravimitega, tuleb olla ettevaatlik ning neid tuleb jälgida. Hepatiidi (ka

hepatotsellulaarne, kolestaatiline või kombineeritud maksakahjustus) diagnoosimisel tuleb

olansapiinravi lõpetada.

Neutropeenia

Olansapiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel esineb ükskõik mis

põhjusel leukopeenia ja/või neutropeenia, kes kasutavad teadaolevalt neutropeeniat põhjustavaid

ravimeid, kellel on anamneesis ravimindutseeritud luuüdi depressioon/toksilisus või kaasuvast

haigusest, kiiritusravist või kemoteraapiast põhjustatud luuüdi depressioon ning patsientide puhul,

kellel esineb hüpereosinofiilia või müeloproliferatiivne haigus. Suukaudse olansapiini ja

valproaatide samaaegsel kasutamisel on sageli neutropeeniat registreeritud (vt lõik 4.8).

Ravi katkestamine

Suukaudse olansapiinravi järsul katkestamisel on väga harva (< 0,01 %) registreeritud ägedaid

sümptomeid nagu higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

QT intervall

Suukaudse olansapiiniga läbiviidud kliinilistes uuringutes kliiniliselt olulised QTc – intervallide

pikenemised (Fridericia QT korrektsioon [QTcF] ≥ 500 millisekundit [msec] igal ajal peale

algväärtust, patsientidel, kel algväärtuseks oli QTcF< 500 msec) esinesid aeg-ajalt (0,1 % kuni

1 %) olansapiini saanud patsientidel, kuid olulist erinevust kaasuvate kardiaalsete nähtude

esinemises, võrreldes platseeboga, ei olnud. Olansapiini süstelahuse pulbri või olansapiini

toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulbri ja lahustiga läbiviidud kliinilistes

uuringutes ei kaasnenud olansapiini manustamisega püsivaid absoluutsete QT ega QTc

intervallide pikenemisi. Sellegipoolest tuleb, nagu teiste antipsühhootikumidega, ka olansapiini

määramisel koos QTc-intervalli pikendavate ravimitega olla ettevaatlik, eriti vanurite puhul ning

patsientidel, kellel esineb kaasasündinud pikenenud QT sündroom, südame paispuudulikkus,

südamelihase hüpertroofia, hüpokaleemia ja hüpomagneseemia.

Trombemboolia

Aeg-ajalt (≥ 0,1% ja < 1%) on registreeritud suukaudse olansapiinravi ajalist kokkulangemist

venoossete trombembooliatega. Venoossete trombembooliate ja suukaudse olansapiinravi

kausaalset seost ei ole tõestatud. Siiski kuna skisofreenia patsientidel esineb sageli venoossete

trombembooliate omandatud riskifaktoreid, tuleb kindlaks teha kõik võimalikud VTE

riskifaktorid, nt patsiendi immobilisatsioon, ning rakendada profülaktilisi meetmeid.

Üldine kesknärvisüsteemi toime

Olansapiini primaarsete kesknärvisüsteemi toimete tõttu tuleb olla eriti ettevaatlik, kui seda

kasutatakse kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga. Kuna olansapiin

avaldab in vitro dopaminoblokeerivat toimet, siis võib ta blokeerida otseste ja kaudsete dopamiini

agonistide toime.

Krambid

Olansapiini tuleb kasutada erilise ettevaatusega patsientidel, kellel on anamneesis krambid või

kes on tundlikud krambiläve alandavatele faktoritele. Olansapiiniga ravitud patsientidel on harva

esinenud krampe. Neist juhtudest enamikel on täheldatud krampe anamneesis või

krambivalmidust.

Tardiivne düskineesia

Üheaastase või lühema kestusega võrdlevates uuringutes selgus, et suukaudne olansapiin oli

statistiliselt tunduvalt vähem seotud ravi vajavate düskineesia juhtude tekkega. Sellegipoolest

suureneb olansapiini pikaajalisel kasutamisel tardiivse düskineesia oht ning seetõttu tuleb

tardiivse düskineesia sümptomite ilmnemisel kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist.

Need sümptomid võivad pärast ravi lõppu ajutiselt süveneda või alles tekkida.

Posturaalne hüpotensioon

Kliinilistes uuringutes täheldati vanuritel harva posturaalset hüpotensiooni. Nii nagu teiste

antipsühhootikumidega, soovitatakse ka olansapiini kasutamisel üle 65-aastastel patsientidel

perioodiliselt vererõhku mõõta.

Kardiaalne äkksurm

Olansapiini turustusjärgsetes raportides on teatatud olansapiini saanud patsientidel esinenud

kardiaalse äkksurma juhtudest. Retrospektiivses jälgimise kohortuuringus oli olansapiiniga

ravitud patsientidel eeldatav kardiaalse äkksurma tekkerisk ligikaudu kaks korda suurem

võrreldes antipsühhootikume mittesaavate patsientidega. Uuringus võrreldi olansapiiniga

kaasuvat riski ühendanalüüsi kaasatud atüüpiliste antipsühhootikumide riskiga.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. 13-17 aasta vanustel patsientidel

läbiviidud uuringutes täheldati mitmeid kõrvaltoimeid, sealhulgas kaalutõus, muutused

metaboolsetes parameetrites ning prolaktiini tasemete tõus. Nende juhtudega seotud pikaajalisi

tulemusi ei ole uuritud ning on teadmata (vt lõigud 4.8 ja 5.1)

Eakad patsiendid (üle 75 aasta)

Informatsioon puudub olansapiini toimeainet prolongeeritult vabastava süstesuspensiooni pulbri

ja lahusti kasutamise kohta üle 75 aasta vanustel patsientidel. Biokeemilisest ja füsioloogilisest

muutusest ning lihasmassi vähenemisest tulenevalt ei tohi seda koostist selle alamrühma

patsientidel kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pediaatriline populatsioon

Koostoime uuringuid on läbiviidud ainult täiskasvanute seas.

Selliste patsientidega, kes kasutavad hüpotensiooni või sedatsiooni põhjustavaid ravimeid, tuleb

olla eriti tähelepanelik.

Teiste ravimite potentsiaal mõjutada olansapiini toimet

Kuna olansapiin metaboliseeritakse CYP1A2 poolt, siis ravimid, mis indutseerivad või

inhibeerivad spetsiifiliselt seda isoensüümi, võivad muuta olansapiini farmakokineetikat.

CYP1A2 induktsioon

Suitsetamine ja karbamasepiin võivad indutseerida olansapiini metabolismi, mille tagajärjel võib

olansapiini kontsentratsioon väheneda. On täheldatud ainult vähest või mõõdukat olansapiini

kliirensi tõusu. Sellega ei kaasne tõenäoliselt olulisi kliinilisi tagajärgi, kuid soovitatakse

patsiendi kliinilist jälgimist ning vajadusel olansapiini annuse suurendamist (vt lõik 4.2).

CYP1A2 pärssimine

On tõestatud, et spetsiifiline CYP1A2 inhibiitor fluvoksamiin pärsib olulisel määral olansapiini

metabolismi. Olansapiini Cmax tõusis pärast fluvoksamiini manustamist naissoost

mittesuitsetajatel keskmiselt 54 % ja meessoost suitsetajatel 77 % võrra. Olansapiini AUC tõusis

keskmiselt vastavalt 52 % ja 108 % võrra. Patsientidel, kes kasutavad fluvoksamiini või teisi

CYP1A2 inhibiitoreid nagu tsiprofloksatsiin, tuleb kaaluda olansapiini madalama algannuse

kasutamist. Ravi alustamisel CYP1A2 inhibiitoriga tuleb kaaluda olansapiini annuse

vähendamist.

Fluoksetiini (CYP2D6 inhibiitori), antatsiidide (alumiiniumi, magneesiumi) ja tsimetidiini

üksikannused ei mõjusta oluliselt olansapiini farmakokineetikat.

Olansapiini potentsiaal mõjutada teiste ravimite toimeid

Olansapiin võib toimida otseste ja kaudsete dopamiini agonistide antagonistina.

Olansapiin ei pärsi in vitro peamisi CYP450 isoensüüme (nt 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Seega

ei ole erilisi koostoimeid oodata, mida tõestasid ka in vivo uuringud, kus ei avastatud järgmiste

toimeainete metabolismi pärssimist: tritsüklilised antidepressandid (peamiselt CYP2D6

metabolismitee), varfariin (CYP2C9), teofülliin (CYP1A2) ja diasepaam (CYP3A4 ja 2C19).

Olansapiini koosmanustamisel liitiumi või biperideeniga ei ilmnenud mingeid koostoimeid.

Valproaadi plasmataseme terapeutiline jälgimine ei näidanud, et pärast olansapiinravi alustamist

samal ajal vajaks valproaadi annus korrigeerimist.

Kesknärvisüsteemi ravimid

Tähelepanelik tuleb olla patsientidega, kes manustavad alkoholi või saavad ravimeid, mis

põhjustavad kesknärvisüsteemi depressiooni.

Olansapiini samaaegne manustamine parkinsonismivastaste ravimitega Parkinsoni tõbe põdevatel

ja dementsusega patsientidel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

QTc intervall

Olansapiini kasutamisel koos ravimitega, mis põhjustavad QTc intervallide pikenemist, tuleb olla

ettevaatlik (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatega ei ole läbi viidud adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid. Naised peaksid

teavitama oma arsti, kui nad rasestuvad või kavatsevad rasestuda olansapiini kasutamise ajal.

Piiratud uuringute tõttu inimestel peaks olansapiini raseduse ajal kasutama ainult juhul, kui

oodatav kasu emale kaalub üles võimaliku ohu lootele.

Raseduse kolmandal trimestril antipsühhootikumidega (sh olansapiin) kokku puutunud

vastsündinutel on risk kõrvaltoimete, sealhulgas ekstrapüramidaalhäirete ja/või võõrutusnähtude

tekkeks, mis võivad sünnitusjärgselt erineda nii raskusastme kui ka kestuse poolest. On olnud

teateid agitatsiooni, hüpertoonia, hüpotoonia, värisemise, unisuse, hingamispuudulikkuse või

toitmise probleemide esinemisest. Seetõttu tuleb neid vastsündinuid hoolikalt jälgida.

Imetamine

Ühes tervete, imetavate naistega läbiviidud uuringus tuvastati, et suukaudne olansapiin eritub

rinnapiima. Keskmine aine püsikontsentratsioon imikul (mg/kg) oli 1,8 % ema olansapiini

annusest (mg/kg). Patsientidel tuleb soovitada olansapiinravi ajal last mitte rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna olansapiin võib põhjustada unisust ja pearinglust, tuleb patsiente hoiatada masinate

käsitsemise, kaasa arvatud autojuhtimise eest.

Patsientidel tuleb soovitada mitte autot juhtida ega masinaid käsitseda igal süstimispäeval süstile

järgneva aja jooksul, kuna esineb süstimisjärgse sündroomi toimete võimalus, mis põhjustab

olansapiini üleannustamisele iseloomulikke sümptomeid (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

ZYPADHERA’ga on esinenud süstimisjärgseid reaktsioone, mis on põhjustanud olansapiini

üleannustamisele iseloomulikke sümptomeid (vt lõik 4.4). Kliiniliste sümptomitena on täheldatud

sedatsiooni (mis on ulatunud kergest sedatsioonist koomani) ja/või deliirium (sealhulgas segasus,

desorientatsioon, ärrituvus, ärevus ja muud kognitiivsed kahjustused). Teisalt esinesid

ekstrapüramidaalsümptomid, kõnehäired, ataksia, agressioon, pearinglus, nõrkus, kõrge vererõhk

ja krambid.

ZYPADHERA’ga ravitud patsientidel täheldatud muud kõrvaltoimed on olnud samasugused nagu

suukaudse olansapiini puhul. ZYPADHERA’ga läbiviidud kliinilistes uuringutes täheldatud

ainsaks kõrvaltoimeks, mida registreeriti ZYPADHERA grupis statistiliselt oluliselt suuremal

määral kui platseebo grupis, oli sedatsioon (8,2 % ZYPADHERA ja 2,0 % platseebo puhul).

Kõigi ZYPADHERA’ga ravitud patsientide seas esines sedatsiooni 4,7 %-l patsientidest.

ZYPADHERA’ga läbiviidud kliinilistes uuringutes oli süste kohaga seotud kõrvaltoimete

esinemissagedus ligikaudu 8 %.Kõige sagedamini täheldatud süstekohaga seotud kõrvaltoime oli

valu (5 %); mõned teised süstekohaga seotud täheldatud kõrvaltoimed (sageduse vähenemise

järjekorras) : noodultüüpi kõrvaltoimed, erüteemi toimed, mitte-spetsiifilised süstekoha toimed,

ärrituvus, ödeemi tüüpi toimed, muljumine, veritsus ja anesteesia. Need kõrvaltoimed esinesid

umbes 0,1 kuni 1,1 % patsientidest.

Allpool loetletud kõrvaltoimeid on täheldatud pärast suukaudse olansapiini manustamist, kuid

need võivad esineda ka pärast ZYPADHERA manustamist.

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini (täheldatud ≥ 1 % patsientidest) registreeritud

kõrvaltoimed olansapiini kasutamisel olid unisus, kehakaalu tõus, eosinofiilia, prolaktiini,

kolesterooli, glükoosi ja triglütseriidide tasemete suurenemine (vt lõik 4.4), glükosuuria, söögiisu

suurenemine, pearinglus, akatiisia, parkinsonism (vt lõik 4.4), düskineesia, ortostaatiline

hüpotensioon, antikolinergilised toimed, maksa aminotransferaaside aktiivsuse mööduv,

asümptomaatiline tõus (vt lõik 4.4), lööve, asteenia, väsimus ja tursed.

Järgnev tabel loetleb spontaansete teadete põhjal ja kliinilistes uuringutes registreeritud

kõrvaltoimed ja laboratoorsed leiud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud

tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on loetletud järgmiselt: Väga sage(≥ 10 %),

sage (≥ 1 % ja< 10 %), aeg-ajalt (≥ 0,1 % ja < 1 %), harv (≥ 0,01 % ja < 0,1 %), väga harv

(< 0,01 %) ja pole teada (ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete põhjal).

1 Kliiniliselt olulist kehakaalu tõusu täheldati kõigis esialgse kehamassi indeksi (KMI)

kategooriates. Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 47 päeva), oli kehakaalu tõus ≥ 7 %

esialgsest kehakaalust väga sage (22,2 %), ≥ 15 % esialgsest kaalust oli sage (4,2 %) ning 25 %

oli aeg-ajalt (0,8 %). Väga sage (vastavalt 64,4 %, 31,7 % ja 12,3 %) oli patsientidel, kes võtsid

kaalus juurde≥7 %, ≥15 % ja ≥ 25 % oma esialgsest kehakaalust pikaaegsel (vähemalt 48 nädalat)

manustamisel.

2 Tühja kõhu lipiidide (üldkolesterool, LDL kolesterool ja triglütseriidid) väärtuste keskmised

suurenemised olid suuremad neil patsientidel, kel ei olnud esialgselt lipiidide regulatsiooni häiret

tuvastatud.

3 Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 5,17 mmol/l), mis

tõusis kõrgele (≥ 6,2 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu üldkolesterooli taseme

(≥ 5,17...< 6,2 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 6,2 mmol/l) oli väga sage.

4 Täheldati esialgsete normaalsete tühja kõhu glükoositasemete (< 5,56 mmol/l) puhul, mis tõusid

kõrgeks (≥ 7 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu glükoositaseme (≥ 5,56...< 7 mmol/l)

muutumine kõrgeks (≥ 7 mmol/l) oli väga sage.

5 Täheldati neil, kel esines esialgselt normaalne tase tühja kõhu seisundis (< 1,69 mmol/l), mis

tõusis kõrgele (≥ 2,26 mmol/l). Esialgse piiripealse tühja kõhu triglütseriidide taseme

(≥ 1,69 mmol/l...< 2,26 mmol/l) muutumine kõrgeks (≥ 2,26 mmol/l) oli väga sage.

6 Parkinsonismi ja düstoonia esinemissagedus olansapiiniga ravitud patsientidel oli

numeroloogiliselt kõrgem, kuid ei erinenud kliinilistes uuringutes oluliselt sagedusest platseebo

rühmas. Olansapiini patsientidel esines parkinsonismi, akatiisiat ja düstooniat väiksema

sagedusega kui neil, kes said haloperidooli tiitritud annuseid. Kuna puudub üksikasjalik

informatsioon eelnevalt esinenud individuaalsete akuutsete ja tardiivsete ekstrapüramidaalse

päritoluga liikumishäirete kohta, siis käesolevalt ei saa järeldada, et olansapiin põhjustaks vähem

tardiivdüskineesiat ja/või teisi tardiivseid ekstrapüramidaalsündroome.

7 Olansapiinravi järsul lõpetamisel on väga harva täheldatud selliseid ägedaid sümptomeid nagu

higistamine, unetus, treemor, ärevus, iiveldus või oksendamine.

8 Kuni 12-nädalases kliinilises uuringus ületas plasma prolaktiinisisaldus normväärtuse ülemise

piiri ligikaudu 30 % olansapiiniga ravitud patsientidest, kellel prolaktiini algväärtus oli

normipiires. Enamikul nendest patsientidest oli suurenemine üldiselt vähene ja jäi allapoole

normväärtuse ülemist piiri. Üldiselt esinesid olansapiiniga ravitud patsientidel rinnanäärmete ja

menstruatsiooniga seotud kliinilised nähud (nt amenorröa, rinnanäärmete suurenemine,

galaktorröa naistel ja günekomastia/rinnanäärmete suurenemine meestel) aeg-ajalt. Võimalikke

seksuaalfunktsiooni häiretega seotud kõrvaltoimeid (nt erektsioonihäired meestel ja libiido langus

mõlemal sool) täheldati sageli.

Pikaajaline manustamine (vähemalt 48 nädalat)

Patsientide proportsioon, kellel esinesid soovimatud, kliiniliselt olulised muutused kaalutõusus,

glükoosi-, üld/LDL/HDL kolesterooli- või triglütseriidide tasemes, suurenes aja jooksul.

Täiskasvanud patsientidel, kes said 9-12 kuud ravi, aeglustus vere keskmise glükoositaseme tõus

pärast ligikaudu 6 kuud.

Lisainformatsioon eripopulatsioonide kohta

Eakate dementsete patsientidega läbiviidud kliinilistes uuringutes kaasnesid olansapiinraviga

suurem suremus ja, ajuveresoonkonna häirete esinemissagedus kui platseebo korral (vt lõik 4.4).

Selles patsiendirühmas täheldati seoses olansapiiniga väga sagedaste kõrvaltoimetena ebakindlat

kõnnakut ja kukkumisi. Sagedaste kõrvaltoimetena registreeriti pneumooniat, hüpertermiat,

letargiat, erüteemi, nägemishallutsinatsioone ja uriinipidamatust.

Ravimite (dopamiini agonistide) poolt esile kutsutud psühhoosiga Parkinsoni tõbe põdevate

patsientide kliinilises uuringus täheldati väga sageli Parkinsoni tõve sümptomaatika süvenemist ja

hallutsinatsioone, sagedamini kui platseebo korral.

Ühes uuringus, milles jälgiti bipolaarse maaniaga patsiente, põhjustas valproaadi ja olansapiini

kombineeritud ravi neutropeenia 4,1 %-list esinemissagedust. Seda soodustavaks faktoriks võis

olla kõrge valproaadi sisaldus plasmas. Olansapiini manustamine koos liitiumi või valproaadiga

põhjustas treemori, suukuivuse, söögiisu suurenemise ja kaalutõusu suuremat esinemissagedust

(≥ 10 %). Samuti registreeriti sageli kõnehäiret. Olansapiinravi kombineerimisel liitiumi või

divalproeksiga täheldati akuutse ravi ajal (kuni 6 nädalat) 17,4 %-l patsientidest vähemalt 7 %-list

kaalutõusu, võrreldes ravi algusega. Seoses pikaajalise (kuni 12 kuud) profülaktilise

olansapiinraviga bipolaarse meeleoluhäirega patsientidel retsidiivide vältimiseks täheldati

39,9 %-l patsientidest vähemalt 7 %-list kaalutõusu, võrreldes esialgsega.

Pediaatriline populatsioon

Olansapiin ei ole näidustatud raviks alla 18-aastastel lastel ja noorukitel. Kuigi kliinilisi

uuringuid, kus oleks võrreldud noorukeid täiskasvanutega, ei ole tehtud, võrreldi noorukite

uuringute andmeid täiskasvanute uuringute andmetega.

Järgnev tabel võtab kokku laste ja alla 18-aastaste noorukite kõrvaltoimed, millest suurema

sagedusega esines noorukitel (13-17 aastat) võrreldes täiskasvanutega või kõrvaltoimed, mis tulid

välja ainult lühiajalistes kliinilistes uuringutes noorukitel. Kliiniliselt oluline kaalutõus (≥ 7%)

näib esinevat sagedamini noorukite populatsioonis võrreldes täiskasvanute omaga võrreldava

ekspositsiooni juures. Kaalutõusu ulatus ja noorukite proportsioon, kellel oli kliiniliselt oluline

kaalutõus, oli suurem pikaajalise (vähemalt 24 nädalat) kui lühiajalise ekspositsiooniga.

Igas sageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras. Allpool esitatud

sagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 10%) , sage (≥ 1% ja <10 %)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: kaalutõus9, kõrgenenud triglütseriidide tasemed10, söögiisu suurenemine.

Sage: kõrgenenud kolesterooli tasemed11

Närvisüsteemi häired

Väga sage: sedatsioon (ka: hüpersomnia, letargia, somnolentsus).

Seedetrakti häired

Sage: Suukuivus

Maksa- ja sapiteede häired

Väga sage: maksa aminotransferaaside tõus (ALAT/ASAT; vt lõik 4.4).

Uuringud

Väga sage: alanenud üldbilirubiin, kõrgenenud GGT, kõrgenenud plasma prolaktiini tase.

9 Pärast lühiajalist ravi (keskmine kestvus 22 päeva), oli kehakaalutõus ≥ 7% esialgsest

kehakaalust (kg) väga sage (40,6 %), ≥ 15% esialgsest kehakaalust oli sage (7,1 %) ja ≥ 25 % oli

aeg-ajalt (2,5 %). Pikaajalise ekspositsiooni juures (vähemalt 24 nädalat) võtsid 89,4 % kaalus

juurde ≥ 7 %, 55,3 % võtsid kaalus juurde ≥ 15 % ja 29,1 % võtsid kaalus juurde ≥ 25 % oma

esialgsest kehakaalust.

10 Jälgiti esialgseid paastuaja normaaltasemeid (< 1,016 mmol/l) mis tõusid kõrgeks

(≥ 1,467 mmol/l) ja muutusi esialgsetes paastuaja triglütseriirides esialgselt algpiirilt

(≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) kuni kõrgeni (≥ 1,467 mmol/l).

11 Muutused kogu paastuaja kolesteroolitasemetes esialgsest normaalsest (< 4,39 mmol/l) kuni

kõrgeni (≥ 5,17 mmol/l) esinesid sagedasti. Muutused kogu kolesterooli tasemetes esialgselt

algpiirilt (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) kuni kõrgeni (≥ 5,17 mmol/l olid väga sagedased.

12 Kõrgenenud plasma prolaktiini tase esines 47,4 % noorukitest.

4.9 Üleannustamine

Juhul kui täheldatakse üleannustamise sümptomeid, mis on iseloomulikud süstimisjärgsele

sündroomile, tuleb rakendada sobivaid toetusmeetmeid (vt lõik 4.4). Kuna üleannustamine on

vähem tõenäoline parenteraalse kui suukaudse ravimi puhul, on allpool esitatud informatsioon

suukaudse olansapiini üleannustamise kohta:

Sümptomid

Üleannustamise väga sagedasteks (esinemissagedus > 10 %) sümptomiteks on tahhükardia,

agitatsioon/agressiivsus, düsartria, mitmesugused ekstrapüramidaalsümptomid ja teadvusehäired,

mis võivad ulatuda sedatsioonist kuni koomani.

Muude meditsiiniliselt tähtsate tagajärgede hulka kuuluvad deliirium, krambid, kooma, võimalik

maliigne neuroleptikumisündroom, hingamistegevuse pärssimine, (võõrkehade, vedelike)

aspiratsioon, vererõhu tõus või langus, südamearütmiad (< 2 % üleannustamise juhtudest) ja

südame- ning hingamistegevuse seiskumine. Letaalset lõpet on registreeritud kõigest 450 mg-lise

akuutse üleannuse korral, kuid samuti on registreeritud ellujäämist koguni pärast 2 g-list

suukaudse olansapiini akuutset üleannust.

Üleannustamise ravi.

Olansapiinile puudub spetsiifiline antidoot. Tuleb alustada sümptomaatilist ravi ja elutähtsate

funktsioonide jälgimist vastavalt kliinilisele pildile, millega peab kaasnema hüpotensiooni ja

tsirkulatoorse kollapsi ravi ning hingamisfunktsiooni toetamine. Mitte kasutada adrenaliini,

dopamiini ega muid beeta-agonistliku toimega sümpatomimeetikume, kuna beeta-stimulatsioon

võib halvendada hüpotensiooni. Võimalike arütmiate avastamiseks on vaja rakendada

kardiovaskulaarset monitooringut. Tähelepanelik meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab

jätkuma seni, kuni patsient paraneb.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid, ATC-kood: N05AH03.

Olansapiin on antipsühhootiline, maaniavastane ja meeleolu stabiliseeriv aine, millel on lai

farmakoloogiline profiil paljude retseptorsüsteemide ulatuses.

Prekliinilistes uuringutes on olansapiinil ilmnenud hulk afiinsusi (Ki; < 100 nM) – serotoniini 5-

HT2A/2C -, 5-H T3-, 5 H T6-, dopamiini D1, D2, D3, D4, D5-, kolinergiliste muskariini M1-M5-, α-1-

adrenergiliste ja histamiini H1-retseptorite suhtes. Loomade käitumise uuringud olansapiiniga on

näidanud 5HT, dopamiini ja koliinergilist antagonismi kooskõlas retseptoritega seondumise

profiiliga. Olansapiini korral esines suurem in-vitro afiinsus serotoniini 5-H T2 kui dopamiini D2-

retseptorite suhtes ja suurem 5-H T2- kui D2-aktiivsus in vivo. Elektrofüsioloogilised uuringud

näitasid, et olansapiin vähendab selektiivselt mesolimbiliste (A10) dopaminergiliste neuronite

aktivatsiooni, omades samal ajal vaid ka nõrka toimet motoorse funktsiooniga seotud striaalsetele

(A9) juhteteedele. Psühhoosivastast aktiivsust näitavas testis vähendas olansapiin tingitud

vältimisreaktsiooni katalepsiat tekitavatest annustest väiksemates annustes, mis osutab

motoorsetele kõrvaltoimetele. Erinevalt mõnest teisest antipsühhootilisest ainest tõstab olansapiin

tundlikkust “anksiolüütilisele” testile.

ZYPADHERA efektiivsus skisofreenia ravis ja säilitusravis vastab olansapiini suukaudse koostise

tõestatud efektiivsusele.

Positronemissioontomograafia (PET) uuring ZYPADHERA’ga ravitud patsientidel (300 mg/4

nädala jooksul) näitas, et olansapiin hõivas 6-kuulise perioodi lõpul keskmiselt 60 % või rohkem

D2-retseptoreid, mis oli kooskõlas suukaudse olansapiinravi jooksul tuvastatud tasemega.

Kahesse keskse tähtsusega uuringusse kaasati kokku 1469 skisofreenia patsienti.

Esimene, 8-nädalane, platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi täiskasvanud patsientidega

(n=404), kel esinesid ägedad psühhootilised sümptomid. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse,

milles süstiti ZYPADHERA’t 405 mg 4 nädala jooksul, 300 mg 2 nädala jooksul, 210 mg 2

nädala jooksul või platseebot 2 nädala jooksul. Igasuguste suukaudsete antipsühhootikumide

lisamine oli keelatud. Täielikud positiivsete ja negatiivsete sümptomite skoorid (PANSS) näitasid

märkimisväärset paranemist ravi alustamisest (keskmine täielik PANSS skoor ravi alguses 101)

selle lõpuni (keskmised muutused vastavalt -22,57, -26,32, -22,49) iga ZYPADHERA annusega

(405 mg 4 nädala jooksul, 300 mg 2 nädala jooksul ja 210 mg 2 nädala jooksul), võrreldes

platseeboga (keskmine muutus –8,51). Visiitide kaupa näitas PANSS täieliku skoori keskmine

muutus ravi algusest lõpuni, et 3. päevaks esinesid patsientidel ravirühmadest 300 mg/2 nädala

kohta ja 405 mg/4 nädala kohta statistiliselt oluliselt suuremad PANSS täieliku skoori

vähenemised kui platseebo puhul (vastavalt –8,6, -8,2 ja –5,2). Kõigis 3 ZYPADHERA

ravigrupis esines statistiliselt oluliselt suurem paranemine kui platseebo puhul alates 1. nädala

lõpust. Need tulemused toetavad ZYPADHERA efektiivsust 8 ravinädala jooksul ja ravimi

toimet, mida täheldati juba 1 nädal pärast ZYPADHERA-ravi algust.

Teine, pikaajaline uuring viidi läbi kliiniliselt stabiilsete patsientidega (n=1065) (keskmine täielik

PANSS skoor ravi alguses 54,33 kuni 57,75), keda oli algselt ravitud suukaudse olansapiiniga

4...8 nädala jooksul ning lülitati seejärel 24 nädalaks kas jätkama suukaudset olansapiini või

ZYPADHERA-ravile. Igasugune suukaudne antipsühhootikumide lisamine oli keelatud.

ZYPADHERA ravigrupid 150 mg ja 300 mg iga 2 nädala jooksul (analüüsiks ühendatud

annused) ja 405 mg iga 4 nädala jooksul ei olnud halvemad kui suukaudse olansapiini 10, 15 ja

20 mg kombineeritud annused (analüüsiks ühendatud annused), mõõdetuna skisofreenia

sümptomite ägenemise määrade järgi (ägenemise määrad vastavalt 10 %, 10 %, 7 %). Ägenemist

mõõdeti PANSS-ist tuletatud BPRS (lühike psühhiaatria-alane hindamisskaala) positiivse skaala

punktide halvenemiste ja positiivsete psühhootiliste sümptomite halvenemisest tingitud

hospitaliseerimiste kaudu. 24 nädalat pärast randomiseerimist ei olnud kombineeritud ravigrupp

150 mg ja 300 mg 2 nädala jooksul halvem kui ravigrupp 405 mg 4 nädala jooksul (ägenemise

määrad 10 % iga grupi kohta).

Pediaatriline populatsioon

ZYPADHERA’t ei ole uuritud pediaatrilises populatsioonis. Kogemused noorukitega (13 kuni 17

aastat) on piiratud lühiajalise suukaudse olansapiini ravi toimivuse andmetega skisofreenia (6

nädalat) ja bipolaarse I häirega seotud mania (3 nädalat) ravis, kuhu kaasati vähem kui 200

noorukit. Suukaudset olansapiini kasutati paindliku doosina, alustades 2,5 ja minnes edasi kuni 20

mg päevas. Suukaudse olansapiini ravi ajal võtsid noorukid täiskasvanutega võrreldes kaalus

tunduvalt rohkem juurde. Muutuste ulatus paastuaja üldkolesteroolis, LDL kolesteroolis,

triglütseriidides ja prolaktiini tasemetes (vt lõik 4.4 ja 4.8) oli noorukitel suurem kui

täiskasvanutel. Andmed puuduvad toime püsivuse osas ja vähe on andmeid pikaajalise ohutuse

kohta (vt lõike 4.4 ja 4.8)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Olansapiin metaboliseerub maksas konjugatiivseid ja oksüdatiivseid teid pidi. Peamine

tsirkuleeriv metaboliit on 10 N-glükuroniid. Tsütokroomid P450-CYP1A2 ja P450-CYP2D6

aitavad kaasa N-desmetüül- ja 2-hüdroksümetaboliitide moodustumisele, kusjuures mõlemad

metaboliidid ilmutasid loomkatsetes olansapiinist tunduvalt nõrgemat farmakoloogilist aktiivsust

in vivo. Domineeriv farmakoloogiline toime on pärit esialgselt olansapiinilt.

Vahetult pärast ZYPADHERA ühekordset IM süsti hakkab olansapiini pamoaatsool lihaskoes

aeglaselt lahustuma, mis tagab olansapiini aeglase ja pideva vabanemise rohkem kui nelja nädala

jooksul. Vabanemine hakkab 8...12 kuu möödudes vähenema. ZYPADHERA-ravi alustamisel ei

ole vaja täiendavaid antipsühhootikume (vt lõik 4.2).

Vabanemisprofiili ja annustamisrežiimi (IM süst iga kahe või nelja nädala järel) kombinatsiooni

tulemuseks on püsiv olansapiini kontsentratsioon plasmas. Pärast iga ZYPADHERA süsti jäävad

kontsentratsioonid plasmas mitme kuu jooksul mõõdetavaks. Olansapiini poolväärtusaeg pärast

ZYPADHERA manustamist on 30 päeva, kuid pärast suukaudset manustamist 30 tundi.

Imendumine ja eliminatsioon on täielikud ligikaudu kuus kuni kaheksa kuud pärast viimast süsti.

Suukaudne olansapiin jaotub kiiresti. Kontsentratsiooni ulatuses 7 kuni umbes 1 000 ng/ml on

olansapiini seonduvus plasmavalkudega umbes 93 %. Plasmas seondub olansapiin albumiini ja

happelise α1-glükoproteiiniga.

Olansapiini plasmakliirens pärast suukaudset manustamist on naistel madalam (18,9 l/h) kui

meestel (27,3 l/h) ja mittesuitsetajatel madalam (18,6 l/h) kui suitsetajatel (27,7 l/h).

ZYPADHERA kliinilistes uuringutes täheldati samasuguseid farmakokineetilisi erinevusi meeste

ja naiste ning suitsetajate ja mittesuitsetajate vahel. Siiski on soo või suitsetamise mõju suurusjärk

olansapiini kliirensile väike, võrreldes inimestevahelise üldise erinevusega.

Pärast ZYPADHERA 150...300 mg korduvaid IM süste iga 2 nädala järgselt olid olansapiini

plasma tasakaalukontsentratsioonid 10-ndast kuni 90-nda protsentiilini vahemikus 4,2 ja

73,2 ng/ml. Annuste vahemikus 150 mg 4 nädala jooksul kuni 300 mg 2 nädala jooksul

täheldatud olansapiini kontsentratsioonid plasmas illustreerivad süsteemselt tsirkuleeriva

olansapiini hulga suurenemist vastavalt suurematele Zypadhera annustele. Patsientidel, kellele

süstiti kuni 300 mg iga 2 nädala jooksul, esines esimese kolme ZYPHADERA-ravi kuu ajal

olansapiini kumuleerumine, kuid pikaajalise ravi vältel (12 kuud) ei täheldatud edasist

kumuleerumist.

Eakatel patsientidel ei ole ZYPADHERA’ga spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Ehkki

ZYPADHERA’t ei soovitata raviks eakatel patsientidel, välja arvatud juhul, kui suukaudse

olansapiiniga on tõestatud hästi talutav ja efektiivne annustamisrežiim, on tervetel eakatel

(vähemalt 65-aastastel) nooremate patsientidega võrreldes keskmine eliminatsiooni

poolväärtusaeg pikenenud (51,8 versus 33,8 tundi) ja kliirens vähenenud (17,5 versus 18,2 l/h).

Eakate hulgas täheldatud farmakokineetilised erinevused on samades piirides nagu mitte-eakatel.

44-l skisofreeniat põdeval üle 65 aasta vanusel patsiendil ei kaasnenud annustega

5...20 mg/ööpäevas mingit kõrvaltoimete erinevat profiili.

Neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <10 ml/min) ei esinenud terve

neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes märkimisväärset erinevust keskmise eliminatsiooni

poolväärtusaja (37,7 versus 32,4 tundi) ega kliirensi (21,2 versus 25,0 l/h) osas. Massi tasakaalu

uuringust nähtus, et ligikaudu 57 % radioaktiivselt märgistatud olansapiinist esines uriinis,

peamiselt metaboliitidena. Ehkki neerukahjustusega patsiente ei ole ZYPADHERA suhtes

uuritud, on soovitatav, et enne ZYPADHERA-ravi alustamist oleks neil patsientidel kindlaks

tehtud suukaudse olansapiini kasutamisel hästi talutav ja efektiivne annustamisrežiim (vt lõik

4.2).

Kerge maksafunktsiooni kahjustusega suitsetajatel oli suukaudse olansapiini keskmine

eliminatsiooni poolväärtusaeg (39,3 tundi) pikenenud ja kliirens (18,0 l/h) vähenenud, mis

sarnanes mittesuitsetajate ja terve maksafunktsiooniga patsientide näitudele (vastavalt 48,8 tundi

ja 14,1 l/h). Ehkki maksakahjustusega patsiente ei ole ZYPADHERA suhtes uuritud, on

soovitatav, et enne ZYPADHERA-ravi alustamist oleks neil patsientidel kindlaks tehtud

suukaudse olansapiini kasutamisel hästi talutav ja efektiivne annustamisrežiim (vt lõik 4.2).

Uuringus, milles manustati suukaudset olansapiini europiidsele, jaapani ja hiina populatsioonile,

ei täheldatud farmakokineetiliste parameetrite erinevust nende kolme grupi lõikes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised ohutusuuringud viidi läbi, kasutades olansapiinpamoaadi monohüdraati. Peamised

leiud, mis avastati korduvannuse toksikoloogia uuringutes (rotil, koeral), 2-aastases

kartsinogeensuse uuringutes rottidega ja reproduktiivse toksilisuse uuringutes (rotil, küülikul),

piirdusid süste koha reaktsioonidega, mille kohta mittesedastatava kahjuliku efekti taset

(NOAEL) ei saanud kindlaks määrata. Ühtki süsteemsest olansapiini kontsentratsioonist tulenevat

uut toksilist toimet ei saanud kindlaks teha. Siiski süsteemsed kontsentratsioonid olid neis

uuringutes üldiselt väikesemad, kui suukaudse manustamise uuringutes toimiva annuse puhul,

mistõttu alljärgnevalt on esitatud viitena informatsioon suukaudse olansapiini kohta.

Akuutne (üksikannuse) toksilisus.

Peroraalse toksilisuse nähud närilistel olid iseloomulikud tugevatele neuroleptikumidele ja nende

hulka kuulusid hüpoaktiivsus, kooma, treemor, kloonilised krambid, süljevoolus ja pärsitud

kaalutõus. Keskmine surmav annus oli ligikaudu 210 mg/kg (hiirtel) ja 175 mg/kg (rottidel).

Koerad talusid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni 100 mg/kehakaalu kg, ilma et oleks

esinenud surmajuhtumeid. Kliinilisteks nähtudeks olid sedatsioon, ataksia, treemor, südame

löögisageduse tõus, raskenenud hingamine, pupillide kitsenemine ja isutus. Ahvidel kutsusid

ühekordsed suukaudsed annused kuni 100 mg/kehakaalu kg esile üleväsimust ning suuremad

annused – teadvuse häireid.

Korduvannuse toksilisus.

Uuringutes, mis kestsid kuni 3 kuud hiirtel ja kuni 1 aasta rottidel ja koertel, ilmnesid valdavate

nähtudena KNS pärssimine, antikolinergilised toimed ja perifeersed hematoloogilised toimed.

KNS pärssimisele arenes välja tolerantsus. Suurtes annustes vähenesid kasvu parameetrid.

Kõrgenenud prolaktiini sisaldusega seotud mööduvateks nähtudeks rottidel olid munasarjade ja

emaka massi vähenemine ning vaginaalepiteeli ja piimanäärmete morfoloogilised muutused.

Hematoloogiline toksilisus: Toimeid hematoloogilistele parameetritele avastati kõigil liikidel, ja

nende hulka kuulusid annusest sõltuv tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine hiirtel ja

mittespetsiifiline tsirkuleerivate leukotsüütide arvu vähenemine rottidel, kuid mingeid tõendeid

luuüdi tsütotoksilisuse kohta ei avastatud. Vähestel koertel, keda raviti annustega 8 või

10 mg/kehakaalu kg/ööpäevas (tsirkuleeriva olansapiini koguhulk [AUC] on 12 kuni 15 korda

suurem kui inimesel, kes on saanud 12 mg annuse), arenesid neutropeenia, trombotsütopeenia või

aneemia, mis olid mööduvad. Tsütopeenilistel koertel ei avastatud kõrvaltoimeid luuüdi eel- ega

proliferatsioonirakkudele.

Reproduktsioonitoksilisus.

Olansapiin ei ole avaldanud teratogeenset toimet. Sedatsioon pärssis isaste rottide

paaritumisaktiivsust. Indlustsüklitele mõjusid annused 1,1 mg/kehakaalu kg (3-kordne inimese

maksimaalne annus) ning reproduktsiooni parameetreid mõjustasid rottidel annused

3 mg/kehakaalu kg (9-kordne inimese maksimaalne annus). Olansapiini saanud rottide

järglaskonnas on täheldatud loote arengu peetust ning järglaste aktiivsusetaseme ajutist langust.

Mutageensus.

Olansapiin ei avaldanud mutageenset ega klastogeenset toimet terves reas standardsetes testides,

mille hulka kuulusid bakteriaalsed mutatsioonitestid ning in vitro ja in vivo imetajate testid.

Kantserogeensus.

Lähtudes uuringutulemustest hiirte ja rottidega, järeldati, et olansapiin ei ole kantserogeenne.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Ei sisalda abiaineid.

Lahusti

Kroskarmelloosnaatrium

Mannitool

Polüsorbaat 80

Süstevesi

Vesinikkloriidhape (pH regulaator)

Naatriumhüdroksiid (pH regulaator)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast süstelahuse valmistamist viaalis: 24 tundi. Kui preparaati ei kasutata koheselt, tuleb seda

uueks suspendeerimiseks tugevalt raputada. Kui suspensioon on viaalist süstlasse tõmmatud,

tuleb seda koheselt kasutada.

On tõestatud valmislahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus 24 tunni jooksul temperatuuril

20° C …25° C. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb preparaat koheselt ära kasutada. Kui seda ei

kasutata koheselt, jäävad säilitusaeg ja –tingimused kuni kasutamiseni kasutaja vastutusele ning

ei tohiks tavaliselt olla kauem kui 24 tundi temperatuuril 20° C …25° C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

210 mg pulber: 1. tüüpi klaasist viaal. Bromobutüülkork rooste värvi isoleerkihiga.

3 ml lahustit: 1. tüüpi klaasist viaal. Butüülkork punakaslilla isoleerkihiga.

Ühes karbis paikneb üks viaal pulbriga ja üks viaal lahustiga, üks 3 ml süstal eelnevalt kinnitatud

19-kaliibrilise 38 mm Hypodermic Needle-Pro turvanõelaga, üks 19-kaliibriline 38 mm

Hypodermic Needle-Pro turvanõel ja üks 19-kaliibriline 50 mm Hypodermic Needle-Pro

turvanõel.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

AINULT SÜGAVAKS LIHASESISESEKS GLUTEAALPIIRKONNA SÜSTIKS.

MITTE MANUSTADA VEENI EGA NAHA ALLA.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Lahustamine

1. ASTE: Materjalide ettevalmistamine

Soovitatakse kasutada kindaid, kuna ZYPADHERA võib ärritada nahka.

Lahustage ZYPADHERA pulber toimeainet prolongeeritult vastavaks süstesuspensiooniks ainult

pakendis leiduva lahustiga, kasutades standardseid parenteraalsete preparaatide lahustamise

aseptika võtteid.

2. ASTE: Lahustamiseks vajaliku lahusti koguse kindlaks määramine

Selles tabelis on esitatud lahusti kogus, mis on vajalik ZYPADHERA pulbri lahustamiseks

toimeainet prolongeeritult vabastavaks süstesuspensiooniks.

ZYPADHERA

viaali tugevus

Oluline on märkida, et viaalis leidub rohkem lahustit kui lahustamiseks vajalik.

3. ASTE: ZYPADHERA lahustamine

1. Vabastage pulber, viaali kergelt koputades.

2. Avage eelnevalt pakendatud Hypodermic Needle-Pro süstal ja nõel koos nõela

turvaseadmega. Koorige lahti blistertasku ning eemaldage seade. Tehke vajutuse ja päripäeva

keeramisega kindlaks, et nõel on kindlalt Needle- Pro seadmele asetatud, ning seejärel

tõmmake nõela kate nõelalt ära. Juhiste eiramine võib lõppeda nõelatorke vigastusega.

3. Tõmmake süstlasse eelnevalt kindlaks määratud lahusti kogus (2. aste).

4. Süstige lahusti kogus pulbri viaali.

5. Tõmmake välja õhk, et rõhk viaalis oleks samasugune nagu väljas.

6. Eemaldage nõel, hoides viaali püsti, vältimaks lahusti kadu.

7. Kasutage nõela turvaseadet. Suruge nõel kattesse, kasutades seejuures ühe käe tehnikat.

Kasutage ühe käe tehnikat, kui surute katet ÕRNALT vastu lamedat pinda. KUI KATE ON

PEALE SURUTUD, ON NÕEL KINDLALT KATTESSE HAMBUNUD (Joonis 1 ja 2)

8. Kontrollige visuaalselt, et nõel on täielikult hambunud nõela kaitsekattesse (Joonis 3). Kui

see on vajalik mõneks spetsiifiliseks meditsiiniliseks protseduuriks, siis eemaldage Needle-

Pro seade süstlalt ainult koos sellesse haardunud nõelaga. Haarates pöidla ja nimetissõrmega

Lueri nõela kaitseseadme südamikust ning hoides vabad sõrmed eemal nõela teravikku

sisaldavast seadmest, eemaldage kaitseseade.

Joonis 1 Joonis 2 Joonis 3

9. Koputage viaali kindlalt ja korduvalt vastu kõva pinda, kuni pulbrit ei ole enam näha. Kaitske

pinda polstriga koputuse mõju eest. (Vt Joonis A).

Joonis A: Segunemiseks koputage kindalt

10. Kontrollige viaali visuaalselt tükikeste olemasolu suhtes. Suspendeerumata pulber näeb välja

viaalile kinnitunud kuivade kollaste kämpudena. Kämpude alles jäämisel võib vajalikuks

osutuda täiendav koputamine. (Vt Joonis B)

Suspendeerumata: nähtavad tükikesed Suspendeerunud: tükikesi ei ole

Joonis B: Kontrollige suspendeerumata pulbri osas ning vajadusel korrake koputamist.

11.. Raputage viaali jõuliselt, kuni suspensioon tundub ühtlane ning värvilt ja koostiselt

homogeenne. Suspendeerunud preparaat näib kollane ja tuhm. (Vt Joonis C)

Joonis C: Raputage viaali jõuliselt

Vahu moodustumisel jätke viaal seisma kuni vahu hajumiseni. Kui preparaati ei kasutata

koheselt, tuleb seda uueks suspendeerimiseks jõuliselt raputada. Lahustatud ZYPADHERA

püsib viaalis stabiilsena kuni 24 tundi.

Manustamine

1. ASTE: ZYPADHERA süstimine

See tabel kinnitab süstimisele kuuluvat lõplikku ZYPADHERA suspensiooni kogust.

Suspensiooni kontsentratsioon on 150 mg olansapiini ühes milliliitris.

Annus

Lõplik kogus süstimiseks

1. Tehke kindlaks, millist nõela tuleb ravimi patsiendile manustamiseks kasutada. Rasvunud

patsiendil on süsteks soovitatav kasutada 50 mm nõela.

• Kui süstmiseks kasutatakse 50 mm nõela, kinnitage vajaliku suspensioonikoguse

eemaldamiseks süstlale 38 mm turvanõel.

• Kui süstimiseks kasutatakse 38 mm nõela, kinnitage vajaliku suspensioonikoguse

eemaldamiseks süstlale 50 mm turvanõel.

2. Tõmmake süstlasse aeglaselt soovitud kogus. Viaali jääb kuigipalju üleliigset toodet.

3. Kasutades nõela turvaseadet, eemaldage nõel süstlalt.

4. Enne süstimist kinnitage süstlale uus turvanõel. Kui suspensioon on viaalist välja tõmmatud,

tuleb see koheselt süstida.

5. Valige välja ja valmistage ette süstekoht tuharapiirkonnas. MITTE SÜSTIDA VEENI EGA

NAHA ALLA.

6. Pärast nõela sisseviimist aspireerige süstla kolviga mõned sekundid, veendumaks, et verd

süstlasse ei ilmu. Juhul kui süstlasse tõmmatakse verd, siis hävitage see süstal koos annusega

ning alustage lahustamis- ja manustamisprotseduuri uuesti. Süst tuleb sooritada ühtlase,

püsiva survega.

ÄRGE SÜSTEKOHTA MASSEERIGE.

7. Kasutage nõela turvaseadet. (Joonis 1 ja 2)

8. Hävitage viaalid, süstal, nõelad ja kasutamata lahusti vastavalt kehtivatele kliinilistele

protseduuridele. Viaal on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1 – 5, NL-3991 RA, Houten, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/479/001 ZYPADHERA 210 mg - 1 viaal + 1 viaal + 1 süstal, millele on kinnitatud 19-

kaliibriline, 38 mm turvanõel, 1 19-kaliibriline, 38 mm turvanõel, 1 19-kaliibriline, 50 mm

turvanõel.

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 19/11/2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel