Zonegran

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zonegran 25 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 25 mg zonisamiidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Valge läbipaistmatu kest ja valge läbipaistmatu kork, millele on trükitud mustaga logo ja

“ZONEGRAN 25”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zonegran on näidustatud adjuvantravina täiskasvanud patsientidele, kellel esinevad partsiaalsed

epilepsiahood sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Zonegran lisatakse olemasolevale ravile ja tiitritakse kliinilise toime põhjal. Efektiivseteks on

osutunud annused 300 mg kuni 500 mg päevas, kuigi mõnel patsiendil, eriti neil, kes ei kasuta

CYP3A4 indutseerivaid ravimeid, võib tekkida ravivastus ka väiksemate annustega.

Soovitatav algne päevane annus on 50 mg, jagatuna kaheks annuseks. Ühe nädala pärast võib annust

suurendada 100 mg-ni päevas ja pärast seda võib annust suurendada nädalaste intervallidega korraga

kuni 100 mg võrra.

Neeru- või maksakahjustusega patsientidel ja patsientidel, kes ei kasuta CYP3A4 indutseerivaid

ravimeid (vt lõik 4.5), võib kasutada kahenädalasi intervalle.

Pärast tiitrimisetappi võib Zonegrani manustada üks või kaks korda päevas.

Eakad

Eakate patsientide ravi alustamisel peab olema ettevaatlik, sest teave Zonegrani kasutamise kohta neil

patsientidel on piiratud. Ravi määramisel tuleb võtta arvesse ka Zonegrani ohutuse profiili (vt lõik

4.8).

Lapsed

Zonegrani ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel pole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad

andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik anda.

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest teave ravimi kasutamise kohta

neil patsientidel on piiratud ning võib osutuda vajalikuks tiitrida Zonegrani aeglasemalt. Kuna

zonisamiid ja selle metaboliidid erituvad neerude kaudu, tuleb selle kasutamine katkestada, kui

patsiendil tekib äge neerupuudulikkus või täheldatakse seerumi kreatiniinitaseme kliiniliselt olulist

püsivat tõusu.

Neerukahjustusega patsientidel oli zonisamiidi ühekordsete annuste neerukliirens positiivses

korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli < 20 ml/min, suurenes

zonisamiidi vereplasma kontsentratsioonikõvera alune pindala 35% võrra.

Maksakahjustusega patsiendid

Kasutamist maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Seepärast ei soovitata ravimit raske

maksakahjustusega patsientidel kasutada. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide

ravimisel peab olema ettevaatlik ja võib osutuda vajalikuks tiitrida Zonegrani aeglasemalt.

Zonegraniga ravi lõpetamine

Zonegrani ravi lõpetamine peab toimuma järk-järgult. Kliinilistes uuringutes on annuseid vähendatud

100 mg võrra ühenädalaste intervallidega, korrigeerides samal ajal ka teiste epilepsiaravimite

annuseid.

Manustamisviis

Zonegrani kõvakapslid on peroraalsed.

Toidu mõju

Zonegrani võib võtta toiduga või ilma (vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine või sulfoonamiidide suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Seoses Zonegran-raviga esineb tõsiseid lööbeid, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroomi juhte.

Patsientidel, kellel tekib muude põhjustega mitteseletatav lööve, tuleb kaaluda Zonegrani kasutamise

lõpetamist. Kõiki patsiente, kellel tekib Zonegrani kasutamise ajal lööve, tuleb hoolikalt jälgida, olles

eriti ettevaatlik patsientide suhtes, kes kasutavad samal ajal muid epilepsiaravimeid, mis võivad

iseseisvalt nahalöövet põhjustada.

Kehtiva kiinilise tava kohaselt tuleb epilepsiahaigete ravi Zonegraniga lõpetada annuse järkjärgulise

vähendamise teel, et vähendada epilepsiahoogude võimalust ravi lõpetamisel. Ei ole piisavalt andmeid

samaaegselt kasutatavate täiendavate epilepsiaravimite kasutamise lõpetamise kohta üleminekuks

monoteraapiale Zonegraniga pärast seda, kui epilepsiahood on Zonegrani kasutamisega kontrolli alla

saadud. Seepärast tuleb olla samaaegselt kasutatavate epilepsiaravimite kasutamise lõpetamisel

ettevaatlik.

Zonegran on bensisoksasooli derivaat, mis sisaldab sulfoonamiidrühma. Sulfoonamiidrühma

sisaldavate ravimpreparaatidega seostatakse muu hulgas järgmisi raskeid immuunsusel põhinevaid

kõrvaltoimeid: lööve, allergiline reaktsioon ja olulised hematoloogilised häired nagu aplastiline

aneemia, mis väga harva võib lõppeda surmaga.

On esinenud agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat, leukopeeniat, aplastilist aneemiat, pantsütopeeniat

ja leukotsütoosi. Nende nähtude ning annuse ja ravi kestuse vahelise võimaliku seose hindamiseks ei

ole piisavalt teavet.

Epilepsiaravimite kasutamisel ravis mitme näidustuse puhul on patsientidel esinenud enesetapuga

seotud mõtteid ja käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud ja platseebo-kontrolliga uuringute

metaanalüüs on samuti näidanud enesetapuga seotud mõtete ja käitumise riski vähest kasvu. Selle riski

mehhanism ei ole teada ning kättesaadavate andmete kohaselt ei ole selle riski suurenemise võimalus

välistatud ka Zonegrani kasutamisel.

Seepärast tuleb patsiente jälgida enesetapuga seotud mõtete ja käitumise suhtes ning kaaluda sobiva

ravi kasutamist. Patsientidele (ja nende hooldajatele) tuleb soovitada pidada enesetapuga seotud

mõtete ja käitumise nähtude korral nõu arstiga.

Zonisamiidiga ravitud patsientidel on esinenud neerukive. Zonegrani kasutamisel peab olema

ettevaatlik patsientide puhul, kellel on riskitegureid nefrolitiaasi tekkimiseks, sealhulgas teadaolevad

neerukivid, nefrolitiaasi esinemine perekonnas ja hüperkaltsiuuria. Sellistel patsientidel võib olla

suurem risk neerukivide ning nendega seotud nähtude ja sümptomite, näiteks neerukoolikute,

neeruvalude või küljevalude tekkimiseks. Peale selle võib risk olla suurem patsientidel, kes kasutavad

muid nefrolitiaasiga seotud ravimeid. Kivide moodustumise riski võib aidata vähendada

vedelikutarbimise ja uriini eritumise suurendamine, eriti riskiteguritega patsientidel.

Zonegrani-raviga on seostatud hüperkloreemilist normaalse anioonide vahega metaboolset atsidoosi

(s.t seerumi bikarbonaatide taseme langust alla normaalse vahemiku kroonilise respiratoorse alkaloosi

puudumisel). See metaboolne atsidoos on põhjustatud bikarbonaatide renaalsest kaotusest zonisamiidi

inhibeeriva toime tõttu süsinikanhüdraasile. Seda elektrolüütide tasakaalu häiret täheldati Zonegrani

kasutamisel platseebo-kontrolliga kliinilistes uuringutes ja turustusjärgsel perioodil. Zonisamiidist

põhjustatud metaboolne atsidoos tekib tavaliselt ravi alustades varakult, kuid võib tekkida ka kogu ravi

kestel. Bikarbonaatide taseme alanemine on tavaliselt vähene kuni mõõdukas (täiskasvanute annuse

300 mg päevas puhul on vähenemine keskmiselt ligikaudu 3,5 mEq/l), harva raskekujulisem.

Zonisamiidi bikarbonaatide taset vähendavat toimet võivad täiendada seisundid või ravid, mis

tekitavad eelsoodumust atsidoosile (nt neeruhaigus, rasked respiratoorsed häired, status epilepticus,

diarröa, operatsioon, ketogeenne dieet või ravimid).

Zonisamiidi toimel metaboolse atsidoosi tekkimise oht näib olevat sagedam ja raskekujulisem

noorematel patsientidel. Seerumi bikarbonaaditasemeid tuleb piisavalt hinnata ja jälgida zonisamiidi

kasutavatel patsientidel, kellel on olemasolevaid haigusi, mis võivad atsidoosi riski suurendada, või on

suurenenud metaboolse atsidoosi kahjulike tagajärgede risk või on metaboolsele atsidoosile viitavaid

sümptomeid. Metaboolse atsidoosi tekkimisel ja püsimisel tuleb kaaluda Zonegrani annuse

vähendamist või kasutamise katkestamist (järkjärgulise lõpetamise või raviannuse vähendamise teel),

sest võib tekkida osteopeenia. Kui hoolimata atsidoosi püsimisest otsustatakse patsiendil ravi

Zonegraniga jätkata, tuleb kaaluda leeliselist ravi.

Zonegrani kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes saavad samaaegset ravi süsiniku

anhüdraasi inhibiitoritega, näiteks topiramaadiga, sest farmakodünaamilise koostoime välistamiseks ei

ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.5).

Põhiliselt pediaatrilistel patsientidel on esinenud higistamise vähenemist ja kehatemperatuuri tõusu.

Mõnel juhul diagnoositi haiglaravi vajav kuumarabandus. Enamik sellistest juhtumitest esines sooja

ilmaga. Patsiente või nende hooldajaid tuleb hoiatada, et patsiendid oleksid hüdreeritud ja väldiksid

ülemäära kõrgeid õhutemperatuure. Ettevaatlik peab olema Zonegrani määramisel koos teiste

ravimpreparaatidega, mis kalduvad tekitama patsientidel kuumusega seotud häireid; nende hulka

kuuluvad süsiniku anhüdraasi inhibiitorid ja antikolinergilise toimega ravimpreparaadid.

Kui Zonegrani kasutavatel patsientidel tekivad pankreatiidi kliinilised nähud ja sümptomid, on

soovitatav jälgida pankrease lipaasi- ja amülaasitaset. Kui pankreatiit on ilmne ja puuduvad teised

selged põhjused, on soovitatav kaaluda Zonegrani kasutamise katkestamist ja sobiva ravi alustamist.

Kui Zonegrani kasutavatel patsientidel tekib tugev lihasvalu ja/või nõrkus palavikuga või ilma, on

soovitatav hinnata lihaskahjustuse markereid, sealhulgas seerumi kreatiinfosfokinaasi ja aldolaasi

tasemeid. Kui need on tõusnud ja ei ole muid ilmseid põhjuseid nagu trauma või grand mal

epilepsiahood, on soovitatav kaaluda Zonegraniga ravi katkestamist ja sobiva ravi alustamist.

Fertiilses eas naised peavad kasutama ravi ajal Zonegraniga ja ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist

tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6). Zonegraniga patsiente raviv arst peab püüdma

tagada piisavate rasestumisvastaste vahendite kasutamise ja otsustama kliinilise hindamise teel, kas

suukaudsed rasestumisvastased vahendid või suukaudsete rasestumisvastaste vahendite komponentide

annused on konkreetse patsiendi kliinilist seisundit arvestades piisavad.

Andmed kliiniliste uuringute kohta patsientidega, kelle kehakaal on alla 40 kg, on piiratud. Seepärast

tuleb olla nende patsientide ravimisel ettevaatlik.

Zonegran võib põhjustada kehakaalu langust. Kui patsiendi kehakaal hakkab vähenema või ta on selle

ravimi kasutamise ajal alakaaluline, võib kaaluda toidulisandi kasutamist või toidukoguste

suurendamist. Kehakaalu olulise ebasoovitava vähenemise korral tuleb kaaluda Zonegrani kasutamise

lõpetamist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Zonegrani toime tsütokroom P450 ensüümidele

In vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega ei esinenud või esines vähesel määral tsütokroom

P450 isosüümide 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 või 3A4 inhibeerimist (<25%)

zonisamiidi tasemetel, mis ületasid ligikaudu kaks korda või rohkem kliiniliselt olulisi seondumata

seerumikontsentratsioone. Seepärast Zonegran eeldatavasti ei mõjuta teiste tsütokroom P450 poolt

vahendatavate ravimite farmakokineetikat, nagu seda on demonstreeritud karbamasepiini, fenütoiini,

etinüülöstradiooli ja desipramiini puhul in vivo.

Zonegrani võimalik mõju teistele ravimitele

Epilepsiaravimid

Epilepsiahaigetel ei avaldanud Zonegrani stabiilsed annused kliiniliselt olulist farmakokineetilist mõju

karbamasepiinile, lamotrigiinile, fenütoiinile ega naatriumvalproaadile.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

Kliinilistes uuringutes tervetega ei mõjutanud Zonegrani stabiilsed annused kombinatsioonis

suukaudse rasestumisvastase vahendiga etinüülöstradiooli ega noretisterooni kontsentratsioone

seerumis.

Süsiniku anhüdraasi inhibiitorid

Zonegrani kasutamisel patsientidel, keda ravitakse samaaegselt süsiniku anhüdraasi inhibiitorite,

näiteks topiramaadiga, peab olema ettevaatlik, sest võimaliku farmakodünaamilise koostoime

välistamiseks ei ole piisavalt andmeid (vt lõik 4.4).

P-gp substraat

In vitro uuringu kohaselt on zonisamiid nõrk P-gp (MDR1) inhibiitor, mille IC50 on 267 μmol/l, ning

zonisamiid võib teoreetiliselt potentsiaalselt mõjutada selliste ainete farmakokineetikat, mis on P-gp

substraadid. Ettevaatlik peab olema zonisamiidiga ravi alustades või lõpetades või zonisamiidi annuste

muutmisel patsientidel, kes saavad samal ajal ravimeid, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin,

kinidiin).

Ravimite võimalikud koostoimed Zonegraniga

Kliinilistes uuringutes lamotrigiiniga koos manustamisel ei ilmnenud mõju zonisamiidi

farmakokineetikale. Zonegrani kasutamisel koos teiste ravimpreparaatidega, mis võivad põhjustada

urolitiaasi, võib suureneda neerukivide tekkimise risk; seetõttu tuleks vältida nende ravimpreparaatide

samaaegset manustamist.

Zonisamiidi metaboliseerivad osaliselt CYP3A4 (redutseeriv lõhustamine), samuti N-atsetüültransferaasid

ja konjugatsioon glükuroonhappega; seepärast võivad neid ensüüme indutseerivad või

inhibeerivad ained zonisamiidi farmakokineetikat mõjutada:

- Ensüümide indutseerimine: Epilepsiahaigetel, kes saavad CYP3A4 indutseerivaid ravimeid nagu

fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitoon, on zonisamiidi mõju väiksem. Zonegrani lisamisel

olemasolevale ravile ei ole need toimed tõenäoliselt kliiniliselt olulised; kuid zonisamiidi

kontsentratsiooni võib mõjutada samaaegselt kasutatava CYP3A4 indutseeriva epilepsiaravimi

või muu ravimi ärajätmine või kasutusele võtmine või selle annuse korrigeerimine, mistõttu võib

osutuda vajalikuks Zonegrani annuse korrigeerimine. Rifampitsiin on tugev CYP3A4

indutseerija. Kui koosmanustamine on vajalik, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja vajaduse korral

Zonegrani ja teiste CYP3A4 substraatide annuseid korrigeerida.

- CYP3A4 inhibeerimine: Kliiniliste andmete põhjal näib, et teadaolevad spetsiifilised või

mittespetsiifilised CYP3A4 inhibiitorid ei mõjuta kliiniliselt oluliselt zonisamiidi

farmakokineetilisi parameetreid. Nii ketokonasooli (400 mg/päevas) kui ka tsimetidiini

(1200 mg/päevas) stabiilsed annused ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju zonisamiidi

farmakokineetikale tervetel uuringus osalejatel. Seepärast ei peaks olema vajadust muuta

Zonegrani annust selle manustamisel koos teadaolevate CYP3A4 inhibiitoritega.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Fertiilses eas naised peavad Zonegraniga ravi ajal ja ühe kuu jooksul pärast ravi kasutama efektiivseid

rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Zonegrani kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Zonegrani ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole arsti arvates hädavajalik. Seda võib kasutada

vaid sel juhul, kui võimalikku kasu peetakse põhjendatuks, arvestades lootel avalduvat riski. Kui

patsient kavatseb rasestuda, tuleb epilepsiaravi vajalikkus läbi vaadata. Kui määratakse ravi

Zonegraniga, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida.

Naised, kes võivad rasestuda, peaksid konsulteerima spetsialistiga, et valida raseduse ajaks optimaalne

ravi. Fertiilses eas naised peavad konsulteerima spetsialistiga seoses Zonegrani võimaliku mõjuga

lootele ning enne ravi alustamist tuleb patsiendiga arutada ravimiga kaasnevate riskide ja kasu suhet.

Epilepsiaravimit saanud emade järglastel on 2 kuni 3 korda suurem väärarengute oht. Kõige

sagedamini esinevad väärarengud on huulelõhe, südame ja veresoonkonna väärarengud ja neuraaltoru

väärareng. Mitme epilepsiaravimi kasutamisel võib väärarengute oht olla suurem kui monoteraapia

puhul.

Epilepsiavastast ravi ei tohi järsult katkestada, sest sellisel juhul võivad tekkida läbimurde

krambihood, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lootele.

Imetamine

Zonisamiid eritub inimese rinnapiima; selle kontsentratsioon rinnapiimas sarnaneb kontsentratsiooniga

ema vereplasmas. Tuleb otsustada, kas katkestada rinnaga toitmine või katkestada ravi Zonegraniga

või sellest loobuda. Zonisamiidi pikaajalise kehas püsimise tõttu ei tohi ühe kuu jooksul pärast

Zonegraniga ravi lõppu ema last rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Mõnel patsiendil võivad siiski tekkida uimasus või kontsentratsioonihäired, eriti ravi algul või pärast

annuse suurendamist, mistõttu tuleb patsientidel soovitada olla ettevaatlik suurt tähelepanelikkust

nõudvates tegevustes, nt autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Zonegrani on manustatud kliinilistes uuringutes rohkem kui 1200 patsiendile, kellest rohkem kui 400

kasutasid Zonegrani vähemalt 1 aasta jooksul. Peale selle on omandatud ulatuslikke müügijärgseid

kogemusi zonisamiidiga Jaapanis alates 1989. aastast ja USA-s alates 2000. aastast.

Tuleb märkida, et Zonegran on bensisoksasooli derivaat, mis sisaldab sulfoonamiidrühma.

Sulfoonamiidrühma sisaldavate ravimpreparaatidega seostatakse muu hulgas järgmisi raskeid

immuunsusel põhinevaid kõrvaltoimeid: lööve, allergiline reaktsioon ja olulised hematoloogilised

häired nagu aplastiline aneemia, mis väga harva võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kontrollitud lisaraviuuringutes unisus, pearinglus ja anoreksia.

Allpool on loetletud Zonegraniga kliinilistes uuringutes ja müügijärgse järelevalve käigus seostatud

kõrvaltoimed.

Peale selle on esinenud Zonegrani saanud epilepsiahaigete ootamatuid seletamatuid surmajuhte.

Lisateave eripopulatsioonide kohta

Turustamisjärgsete andmete ülevaade näitas, et üle 65-aastastel patsientidel esineb üldpopulatsioonist

sagedamini järgmisi kõrvaltoimeid: Stevens-Johnsoni sündroom (SJS) ja ravimtekkene

ülitundlikkussündroom (DIHS).

4.9 Üleannustamine

Täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel on esinenud tahtmatuid ja tahtlikke üleannustamisi. Mõnel

juhul oli üleannustamine asümptoomne, eriti kui kohe järgnes oksendamine või loputus. Teistel

juhtudel ilmnesid üleannustamisel sellised sümptomid nagu unisus, iiveldus, gastriit, nüstagm, lihaste

äkksundliigutused, kooma, bradükardia, neerufunktsiooni vähenemine, hüpotensioon ja

hingamisdepressioon. Ligikaudu 31 tundi pärast Zonegrani ja klonasepaami üleannuse võtmist

registreeriti patsiendil zonisamiidi väga kõrge kontsentratsioon vereplasmas – 100,1 μg/ml; patsiendil

tekkis kooma ja hingamisdepressioon, kuid ta teadvus taastus viis päeva hiljem ilma järelnähtudeta.

Ravi

Zonegrani üleannusele ei ole spetsiifilisi antidoote. Hiljutise üleannuse kahtluse korral võib olla

näidustatud mao tühjendamine maoloputuse teel või oksendamise esilekutsumise teel, rakendades

hingamisteede kaitsmiseks tavalisi ettevaatusabinõusid. Näidustatud on üldine toetav ravi, sealhulgas

elutähtsate näitajate sage jälgimine ja hoolikas vaatlus. Zonisamiidil on pikk eliminatsiooni

poolväärtusaeg, mistõttu selle toimed võivad püsida. Kuigi seda ei ole üleannustamise ravimiseks

formaalselt uuritud, vähendas hemodialüüs zonisamiidi kontsentratsioone vähenenud

neerufunktsiooniga patsiendi vereplasmas ja seda võib üleannuse raviks kaaluda, kui see on kliiniliselt

näidustatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: epilepsiaravimid, muud epilepsiaravimid, ATC-kood: N03A X15

Zonisamiid on bensisoksasooli derivaat. See on epilepsiaravim, millel on nõrk süsiniku anhüdraasi

aktiivsus in vitro. See ei ole keemiliselt seotud teiste epilepsiaravimitega.

Kliiniline efektiivsus

Zonegrani efektiivsust on demonstreeritud 4 topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus

kestusega kuni 24 nädalat, kasutades üks või kaks korda päevas manustatavaid annuseid. Need

uuringud näitavad, et partsiaalsete epilepsiahoogude keskmine (mediaan) vähenemine on seotud

Zonegrani annusega, kusjuures püsiv efektiivsus on annustel 300–500 mg päevas.

Farmakodünaamilised toimed

Zonisamiidi krampidevastast toimet on hinnatud mitmesugustes mudelites, mitmel liigil esilekutsutud

või sünnipäraste epilepsiahoogudega, ning zonisamiid näib toimivat neis mudelites laia spektriga

epilepsiaravimina. Zonisamiid ennetab maksimaalseid elektrilöögist põhjustatud hooge ja piirab

hoogude levikut, sealhulgas hoogude levimist peaajukoorest subkortikaalsete struktuurideni, ning

supresseerib epileptogeense kolde aktiivsust. Kuid erinevalt fenütoiinist ja karbamasepiinist toimib

zonisamiid eelkõige ajukoorest alguse saavatele epilepsiahoogudele.

Toimemehhanism

Zonisamiidi toimemehhanism ei ole täielikult välja selgitatud, kuid see näib toimivat voltaažist

sõltuvatele naatriumi- ja kaltsiumikanalitele, katkestades närvirakkude sünkroniseeritud erutumist,

vähendades krambihooge põhjustavate laengute levikut ja katkestades sellele järgnevat epileptilist

aktiivsust. Zonisamiidil on ka moduleeriv toime GABA poolt vahendatavale neuronite

inhibeerimisele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Zonisamiid imendub pärast suukaudset manustamist peaaegu täielikult, saavutades maksimaalsed

kontsentratsioonid seerumis või vereplasmas tavaliselt 2 kuni 5 tunni jooksul pärast annuse

manustamist. Esmane metabolism arvatakse olevat tühine. Absoluutne biosaadavus on hinnangute

kohaselt ligikaudu 100%. Toit suukaudset biosaadavust ei mõjuta, kuigi võib edasi lükata

maksimaalsete kontsentratsioonide saavutamise seerumis või vereplasmas.

Pärast ühekordset annust annusevahemikus 100–800 mg ja pärast mitut annust annusevahemikus 100–

400 mg üks kord päevas tõusid zonisamiidi kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC) ja Cmax

väärtused peaaegu lineaarselt. Plasma püsikontsentratsiooni korral oli tõus veidi suurem, kui annuse

põhjal võiks eeldada, tõenäoliselt zonisamiidi küllastuva seondumise tõttu erütrotsüütidega. Plasma

püsikontsentratsioon saavutati 13 päeva jooksul. Akumulatsioon ühekordse annuse kasutamise suhtes

on oodatust veidi suurem.

Jaotumine

Zonisamiid seondub 40–50% ulatuses inimese vereplasma proteiinidega ning in vitro uuringute

kohaselt mitmesuguste epilepsiaravimite (s.t fenütoiin, fenobarbitoon, karbamasepiin ja

naatriumvalproaat) samaaegne kasutamine seda ei mõjuta. Jaotusruumala on täiskasvanutel ligikaudu

1,1–1,7 l/kg, mis näitab, et zonisamiid jaotub kudedesse ulatuslikult. Erütrotsüütide/plasma suhe on

madalate kontsentratsioonide korral ligikaudu 15 ja kõrgemate kontsentratsioonide puhul ligikaudu 3.

Biotransformatsioon

Zonisamiid metaboliseerub eelkõige lähteaine bensisoksasooliringi redutseeriva lõhustamise teel

CYP3A4 poolt, mille tulemusena moodustub 2-sulfamoüülatsetüülfenool (SMAP), samuti

N-atsetüülimise teel. Lähteaine ja SMAP võivad täiendavalt glükuroniseeruda. Metaboliidid, mida

vereplasmas ei leidunud, on ilma krampidevastase toimeta. Ei ole tõendeid selle kohta, et zonisamiid

kutsuks esile oma metabolismi.

Elimineerumine

Zonisamiidi kliirens plasma püsikontsentratsiooni korral pärast suukaudset manustamist on ligikaudu

0,70 l/h ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg CYP3A4 indutseerijate puudumisel on ligikaudu 60

tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg ei sõltunud annusest ja korduv manustamine seda ei mõjutanud.

Seerumi- ja plasmakontsentratsioonid kõiguvad annustamisvahemikus vähe (< 30%). Zonisamiidi

metaboliidid ja muutumatul kujul ravim erituvad põhiliselt uriini kaudu. Muutumatul kujul

zonisamiidi neerukliirens on suhteliselt väike (ligikaudu 3,5 ml/min); ligikaudu 15–30% annusest

elimineerub muutumatul kujul.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsientidel oli zonisamiidi ühekordsete annuste neerukliirens positiivses

korrelatsioonis kreatiniini kliirensiga. Zonisamiidi plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala

suurenes 35% võrra patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli <20 ml/min (vt ka lõik 4.2.).

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid: Zonisamiidi farmakokineetikat maksafunktsiooni

kahjustusega patsientidel ei ole piisavalt uuritud.

Eakad: Noorte (21–40-aastased) ja eakate (65–75-aastased) rühmade vahel farmakokineetikas

kliiniliselt olulisi erinevusi ei täheldatud.

Lapsed ja noorukid (5–18 aastat): Piiratud andmed näitavad, et laste ja noorukite farmakokineetika

stabiilsete annustega 1, 7 või 12 mg/kg päevas, jagatuna annusteks, sarnaneb pärast kehakaalu suhtes

korrigeerimist farmakokineetikaga täiskasvanute puhul.

Muud iseärasused

Zonegrani puhul ei ole selget annuse, kontsentratsiooni ja ravivastuse vahelist suhet määratletud. Sama

annusetaseme võrdlemisel näivad suurema üldise kehakaaluga patsientidel olevat madalamad seerumi

püsikontsentratsioonid, kuid see mõju näib olevat suhteliselt tagasihoidlik. Vanus (≥ 12 aastat) ja sugu

ei näi mõjutavat pärast kehakaalu mõju suhtes korrigeerimist epilepsiahaigete zonisamiidi

omandamise taset stabiilsete annuste korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuigi kliinilistes uuringutes selliseid tulemusi ei saadud, esines koertel metabolismi suurenemisega

seostatavaid maksa muutusi (suurenemine, värvumine tumepruuniks, hepatotsüütide kerge

suurenemine kontsentriliste plaatjate kehade tekkimisega tsütoplasmas ja tsütoplasmaatiline

vakualisatsioon) kliiniliste annustega sarnaste annuste puhul.

Zonisamiid ei olnud genotoksiline ja sellel puudub kantserogeenne potentsiaal.

Zonisamiid põhjustas arenguhäireid hiirtel, rottidel ja koertel ning mõjus ahvide embrüole surmavalt,

kui organogeneesi ajal emasloomale manustatud zonisamiidi annused ja ravimi plasmatase olid

inimese raviannustega/plasmatasemega võrdsed või neist väiksemad.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

mikrokristalne tselluloos

hüdrogeenitud taimeõli

naatriumlauriilsulfaat

Kapsli kest

želatiin

titaandioksiid (E171)

šellak

propüleenglükool

kaaliumhüdroksiid

must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriidist/PVDC/alumiiniumist blistrid, igas pakendis 14, 28, 56 või 84 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire AL10 9SN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 10/03/2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10/03/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel