Yondelis

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yondelis 0,25 mg pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini.

1 ml valmistatud lahust sisaldab 0,05 mg trabektediini.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga viaal sisaldab 2 mg kaaliumit ja 0,1 g sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber infusioonilahuse kontsentraadi valmistamiseks.

Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Yondelis on näidustatud kaugelearenenud pehmekoe sarkoomi raviks patsientidele, kellel eelnenud

ravi antratsükliinide ja ifosfamiidiga pole andnud tulemust, või kellele need ravimid ei sobi. Andmed

ravimi tõhususe kohta põhinevad peamiselt liposarkoomi ja leiomüosarkoomiga patsientide uuringutel.

Yondelis koos pegüleeritud liposomaalse doksorubitsiiniga (PLD) on näidustatud plaatina suhtes

tundliku retsidiveerunud munasarjavähiga patsientide raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Yondelist tuleb manustada eelneva kemoteraapia kogemusega arsti järelvalve all. Ravimi kasutamine

on piiratud, seda võivad määrata pädevad onkoloogid või teised arstid, kes on keskendunud

tsütotoksiliste ravimite manustamisele.

Annustamine

Soovitatav annus pehmekoe sarkoomi raviks on 1,5 mg/m2 kehapindala kohta manustatuna

veenisiseselt 24 tunni jooksul kolmenädalaste intervallidega tsüklitena.

Munasarjavähi raviks manustatakse Yondelist iga kolme nädala järel 3-tunnise infusioonina annuses

1,1 mg/m2 kohe pärast PLD 30 mg/m2. PLD infusiooni kõrvaltoimete tekkimise riski minimeerimiseks

manustatakse algannus mitte kiiremini kui 1 mg minutis. Kui infusioonireaktsioone ei teki, võib

järgmised PLD infusioonid manustada 1 tunni jooksul (konkreetseid nõuandeid manustamiseks vt ka

PLD ravimi omaduste kokkuvõttest).

30 minutit enne PLD (kombineeritud ravi korral) või Yondelise (monoteraapia korral) manustamist

tuleb kõikidele patsientidele süstida veenisiseselt kortikosteroide, nt 20 mg deksametasooni, seda mitte

ainult antiemeetiliseks profülaktikaks, vaid ka selle hepatoprotektiivse toime tõttu. Vajadusel võib

manustada täiendavaid antiemeetikume.

Yondelise-ravi alustamiseks peavad olema täidetud järgmised kriteeriumid:

- Neutrofiilide absoluutarv (ANC)  1500/mm3

- Trombotsüütide arv  100 000/mm3

- Bilirubiin  normi ülemine piir (NÜP)

- Alkaalne fosfataas  2,5 x NÜP (kui taseme tõusul on otsene põhjus, hinnatakse maksa

isoensüüme 5-nukleotidaasi või GGT)

- Albumiin  25 g/l

- Alaniinaminotransferaas (ALAT) ja aspartaataminotransferaas (ASAT)  2,5 x NÜP

- Kreatiniini kliirens  30 ml/min (monoteraapia korral), seerumi kreatiniinitase  1,5 mg/dl

( 132,6 μmol/l) või kreatiniini kliirens  60 ml/min (kombineeritud ravi korral)

- Kreatiinfosfokinaas (CPK)  2,5 x NÜP

- Hemoglobiin  9 g/dl

Nimetatud kriteeriumid peavad olema täidetud ka enne korduvat ravi. Vastasel juhul tuleb ravi edasi

lükata kuni 3 nädalat, kriteeriumite täitmiseni.

Kahe esimese ravikuuri vältel ja vähemalt üks kord kahe järjestikuse ravikuuri vahel tuleb veel jälgida

hematoloogilisi näitajaid, bilirubiini, alkaalse fosfataasi, aminotransferaaside ja kreatiinfosfokinaasi

tasemeid.

Kõikide ravikuuride ajal tuleb ravimit manustada samas annuses juhul, kui ei teki 3–4 astme

toksilisust ning patsient täidab korduva ravi kriteeriume.

Annuse kohandamine ravi ajal

Nimetatud algkriteeriumid peavad olema täidetud enne korduva ravi alustamist. Kui mis tahes

järgnevalt toodud nähtudest ilmneb mis tahes ajahetkel ravikuuride vahel, tuleb järgmise ravikuuri

annust vähendada allpool esitatud tabeli 1 kohaselt ühe taseme võrra:

- Neutropeenia < 500/mm3 kestusega üle 5 päeva, või kui see seostub palaviku või nakkusega

- Trombotsütopeenia < 25 000/mm3

- Bilirubiini taseme tõus > NÜP ja/või alkaalse fosfataasi tõus > 2,5 x NÜP

- Aminotransferaaside (ASAT ja ALAT) taseme tõus > 2,5 x NÜP monoteraapia korral või > 5 x

NÜP (kombineeritud ravi korral), kui see ei möödu 21 päeva jooksul

- Mõni muu 3. või 4. astme kõrvaltoime (näiteks iiveldus, oksendamine, väsimus)

Kui toksiliste kõrvaltoimete tõttu on annust vähendatud, ei ole selle suurendamine järgmiste

ravikuuride ajal soovitatav. Kui mõni nimetatud kõrvaltoimetest taasilmneb järgmise ravikuuri ajal

patsiendil, kellel on täheldatud kliinilist paranemist, võib annust veelgi vähendada (vt allpool).

Hematoloogilise toksilisuse korral võib manustada kohaliku tava kohaselt kolooniaid stimuleerivaid

faktoreid.

Tabel 1 Tabel Yondelise (ainsa ravimina pehmekoe sarkoomi ravis või munasarjavähi

kombineeritud ravis) ja PLD annuse muutmiseks

Pehmekoe sarkoom Munasarjavähk

Yondelis Yondelis PLD

Algannus 1,5 mg/m2 1,1 mg/m2 30 mg/m2

Esimene vähendamine 1,2 mg/m2 0,9 mg/m2 25 mg/m2

Teine vähendamine 1 mg/m2 0,75 mg/m2 20 mg/m2

Täpsemat teavet PLD annuse kohandamise kohta vt PLD ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kui tekib vajadus annust veelgi vähendada, tuleb kaaluda ravi katkestamist.

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes ei ole määratletud ravikuuride arvu piiranguid. Ravi jätkati, sest täheldati

kliinilist tulemust. Yondelist manustati 6 või enama ravikuuri jooksul monoteraapia ja kombineeritud

ravi annuses ja raviskeemi järgi vastavalt 29,5% ja 52% patsientidest. Monoteraapia ja kombineeritud

ravi skeeme kasutati vastavalt kuni 38 ja 21 ravikuuri ajal. Mitmeid ravikuure saanud patsientidel ei

ole täheldatud kumulatiivseid toksilisi toimeid.

Lapsed

Trabektediini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Eakad patsiendid

Kliinilisi eriuuringuid ei ole eakatel patsientidel tehtud. Monoteraapia kliiniliste uuringute

integreeritud ohutusanalüüsis olid 20% 1164 patsiendist üle 65 aasta vanad. 333 munasarjavähiga

patsiendist, kellel kasutati trabektediini koos PLD-ga, olid 24% 65-aastased või vanemad ja 6% üle 75

aasta vanused. Selles patsientide populatsioonis ei olnud ohutuse mõttes olulisi erinevusi. Ilmselt ei

mõjuta vanus trabektediini plasmakontsentratsiooni ega jaotusruumala. Seetõttu ei ole tavaliselt

soovitatav kohandada annust ainuüksi vanusest lähtuvalt.

Maksakahjustusega patsiendid

Kahjustunud maksafunktsiooniga patsientidel ei ole soovitatavat raviskeemi kliiniliselt uuritud. Seega

ei ole andmeid, mille alusel soovitada maksakahjustusega patsientidele väiksemat algannust. Siiski

tuleb nimetatud patsientide puhul olla eriti ettevaatlik ja vajadusel annust kohandada, sest süsteemne

ekspositsioon on tõenäoliselt suurenenud ning hepatotoksilisuse tekkeoht suurem. Yondelist ei tohi

kasutada kõrgenenud bilirubiini tasemega patsientidel (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerupuudulikkusega (monoteraapia korral kreatiniini kliirens < 30 ml/min ja kombineeritud ravi

korral < 60 ml/min) patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid tehtud ja seetõttu ei tohi neil Yondelist

kasutada (vt lõik 4.4). Trabektediini farmakokineetikat arvestades (vt lõik 5.2) ei ole kerge või

mõõduka neerukahjustuse korral vaja annust kohandada.

Manustamisviis

On tungivalt soovitatav manustada ravim tsentraalveeni kateetri kaudu (vt lõik 6.6).

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus trabektediini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

- Samaaegne raske või kontrollimatu nakkus.

- Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

- Kombinatsioonis kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Yondelise-ravi alustamine eeldab maksafunktsiooni näitajate vastavust erilistele kriteeriumitele.

Kliiniliselt olulise maksahaiguse (nt aktiivne krooniline hepatiit) korral tuleb patsiente hoolikalt

jälgida ning annust vajadusel kohandada, sest maksakahjustuse tõttu on süsteemne ekspositsioon

trabektediinile tõenäoliselt suurenenud ning seetõttu võib suureneda ka hepatotoksilisuse oht.

Trabektediini ei tohi kasutada kõrgenenud bilirubiini tasemega patsientidel (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus

Enne ravi ja selle ajal tuleb jälgida kreatiniini kliirensit. Yondelist ei tohi kasutada monoteraapiana ja

kombineeritud raviskeemis, kui kreatiiniini kliirens on vastavalt < 30 ml/min ja < 60 ml/min (vt lõik

4.2).

Neutropeenia ja trombotsütopeenia

Väga sageli on kirjeldatud Yondelise-raviga seotud 3. või 4. astme neutropeeniat ja

trombotsütopeeniat. Enne ravi alustamist, iga nädal kahe esimese ravikuuri ajal ja seejärel üks kord

ravikuuride vahel tuleb teha vererakkude täisanalüüs, sh määrata trombotsüütide arv (vt lõik 4.2).

Palaviku tekkimisel tuleb viivitamatult otsida meditsiinilist abi. Kui tekib palavik, siis tuleb kohe

alustada aktiivset toetavat ravi.

Yondelist ei tohi manustada patsientidele, kellel on ravi algul neutrofiilide arv vähem kui 1500

rakku/mm3 ja trombotsüütide arv vähem kui 100 000 rakku/mm3. Raske neutropeenia (neutrofiilide

absoluutarv < 500 rakku/mm3) tekkimisel, mis püsib kauem kui 5 päeva või millega kaasneb palavik

või infektsioon, on soovitatav annust vähendada (vt lõik 4.2).

Iiveldus ja oksendamine

Kõikidele patsientidele tuleb oksendamise ennetuseks manustada kortikosteroide, näiteks

deksametasooni (vt lõik 4.2).

Rabdomüolüüs ja tõsine kreatiinfosfokinaasi (CPK) tõus (> 5 x NÜP)

Trabektediini ei tohi kasutada, kui CPK on > 2,5 x NÜP (vt lõik 4.2). Aeg-ajalt on kirjeldatud

rabdomüolüüsi, mis on tavaliselt seotud müelotoksilisuse, maksafunktsiooni näitajate tõsise

häirumisega ja/või neerupuudulikkuse või hulgiorganpuudulikkusega. Seetõttu tuleb nimetatud

mürgistusnähtude või lihasnõrkuse või -valu ilmnemisel CPK taset hoolikalt jälgida. Kui tekib

rabdomüolüüs, siis on viivitamatult näidustatud toetavad meetmed: parenteraalne hüdratsioon, uriini

alkaliseerimine ja dialüüs. Yondelise-ravi tuleb katkestada, kuni patsient taastub täielikult.

Trabektediini ja rabdomüolüüsiga seostatud ravimeid (nt statiinid) koos manustades tuleb olla

ettevaatlik, sest rabdomüolüüsi oht võib suureneda.

Maksafunktsiooni testide hälbed

Enamikul patsientidest kirjeldati aspartaataminotransferaasi (ASAT) ja alaniinaminotransferaasi

(ALAT) pöörduvat akuutset tõusu. Yondelist ei tohi kasutada patsientidel, kellel on kõrgenenud

bilirubiini tase. Patsiendid, kellel ASAT, ALAT ja alkaalse fosfataasi tase ravikuuride vahel tõuseb,

võivad vajada annuse kohandamist (vt lõik 4.2).

Süstekoha reaktsioonid

On tungivalt soovitatav manustada ravim tsentraalveeni (vt lõik 4.2). Trabektediini manustamisel

perifeersesse veeni võivad tekkida rasked süstekoha reaktsioonid.

Trabektediini ekstravasatsioon võib põhjustada koenekroosi, mille tõttu on vajalik koe eemaldamine.

Spetsiaalne antidoot trabektediini ekstravasatsioonile puudub. Ekstravasatsiooni tuleb ravida

tavapäraste meetoditega.

Muu

Tuleb vältida Yondelise ja võimalike CYP3A4 ensüümi inhibiitorite koos manustamist (vt lõiku 4.5).

Kui see pole võimalik, siis tuleb hoolikalt jälgida toksilisusreaktsioonide teket ja kaaluda trabektediini

annuse vähendamist.

Trabektediini ja hepatotoksilisusega seostatud ravimite koos manustamisel tuleb olla ettevaatlik, sest

hepatotoksilisuse oht võib suureneda.

Trabektediini ja fenütoiini samaaegne kasutamine võib vähendada fenütoiini imendumist ja põhjustada

krambihoogude ägenemist. Trabektediini manustamine koos fenütoiini või nõrgestatud

elusvaktsiinidega ei ole soovitatav, koos kollapalaviku vaktsiiniga on see aga eriti vastunäidustatud (vt

lõik 4.3).

Tuleb vältida trabektediini ja alkoholi samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5).

Fertiilses eas mehed ja naised peavad ravi ajal ja 3 kuud (naised) või 5 kuud (mehed) pärast ravi

lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumise korral peaksid naised

viivitamatult rääkima sellest oma raviarstile (vt lõik 4.6).

Ravim sisaldab kaaliumit, igas viaalis on seda vähem kui 1 mmol (39 mg), st põhiliselt on see

“kaaliumivaba”.

Täpsemat teavet hoiatuste ja ettevaatusabinõude kohta vt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju trabektediinile

In vivo koostoimeid ei ole uuritud. Trabektediin metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu, selle

manustamine koos nimetatud isoensüümi pärssivate ravimitega (nt ketokonasool, flukonasool,

ritonaviir, klaritromütsiin või aprepitant) võib vähendada trabektediini metabolismi ja suurendada selle

kontsentratsiooni. Kui nimetatud kombinatsioonid on vajalikud, tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse

teket (vt lõik 4.4). Mainitud ensüümi võimalike indutseerijate (nt rifampitsiin, fenobarbitaal,

naistepuna) samaaegne manustamine võib vähendada süsteemset ekspositsiooni trabektediinile.

Trabektediini hepatotoksilisuse tõttu tuleb vältida alkoholi kasutamist ravi ajal (vt lõik 4.4).

Prekliiniliste uuringute andmed näitavad, et trabektediin on P-gp substraat. P-gp pärssivate ravimite

(nt tsüklosporiin, verapamiil) samaaegne manustamine võib muuta trabektediini jaotumist ja/või

eritumist. Selle koostoime kliiniline tähtsus, nt KNS toksilisus, ei ole selge. Nimetatud olukordades

tuleb olla ettevaatlik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Trabektediini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt kliinilisi andmeid. Raseduse ajal

kasutatuna võib trabektediin oma toimemehhanismi tõttu põhjustada tõsiseid väärarenguid.

Trabektediini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Kui kasutada seda raseduse ajal,

tuleb patsiendile rääkida võimalikest ohtudest lootele (vt lõik 5.3) ja patsienti hoolikalt jälgida.

Raseduse lõpus kasutatuna tuleb vastsündinut hoolikalt jälgida võimalike kõrvaltoimete suhtes.

Imetamine

Ei ole teada, kas trabektediin eritub rinnapiima. Loomadel ei ole trabektediini eritumist piimaga

uuritud. Ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõpetamist on rinnaga toitmine keelatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fertiilses eas mehed ja naised peavad ravi ajal ja 3 kuud (naised) või 5 kuud (mehed) (vt lõik 4.4)

pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid, rasestumise korral peaksid

naised viivitamatult rääkima sellest oma raviarstile (vt lõik 5.3).

Trabektediinil võib olla genotoksilisi toimeid. Yondelise-ravi võib põhjustada pöördumatut viljatust,

seetõttu tuleb patsientidele soovitada sperma külmutamist enne ravi algust.

Ravi ajal rasestudes tuleb kaaluda geneetilise nõustamise võimalust. Geneetiline nõustamine on

soovitatav ka patsientidele, kes tahavad lapsi saada pärast ravi lõpetamist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Trabektediini saanud patsientidel on siiski kirjeldatud väsimust ja/või asteeniat. Patsiendid, kellel ravi

ajal tekivad nimetatud kõrvaltoimed, ei tohi autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Juhul kui pole märgitud teisiti, põhineb Yondelise ohutuse profiil kliinilistel uuringutel, milles

osalenud patsiente raviti soovituslike raviskeemidega mõlema näidustuse puhul.

Enamikul (monoteraapia korral 91% ja kombineeritud ravi korral 99%) Yondelisega ravitud

patsientidest võivad tekkida mis tahes astme kõrvaltoimed ja vähem kui kolmandikul patsientidest

(monoteraapia korral 10% ja kombineeritud ravi korral 25%) võivad tekkida tõsised 3. või 4. astme

kõrvaltoimed. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed mis tahes tõsidusastmes olid neutropeenia, iiveldus,

oksendamine, ASAT/ALAT taseme tõus, aneemia, väsimus, trombotsütopeenia, isutus ja kõhulahtisus.

1,9% ja 0,9% vastavalt monoteraapia ja kombineeritud raviskeemiga ravitud patsientidest tekkisid

surmaga lõppenud kõrvaltoimed. Neid põhjustasid sageli nähtude kombinatsioonid nagu

pantsütopeenia, febriilne neutropeenia, sepsis, maksahäired, neerupuudulikkus või

hulgiorganpuudulikkus ja rabdomüolüüs.

Kõrvaltoimed

Järgnevalt kirjeldatud kõrvaltoimed on rühmitatud sageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100

kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Juuresolevas tabelis on MedDRA organsüsteemi klasside kaupa kirjeldatud kõrvaltoimed mis

tekkisid ≥ 1% patsientidest, keda raviti pehmekoe sarkoomi soovitusliku raviskeemiga (1,5 mg/m2, 24-

tunnine infusioon iga 3 nädala järel). Sageduste kirjeldamisel on näidatud nii kõrvaltoimed kui ka

laborianalüüside väärtused. Kõrvaltoimed on igas sageduserühmas järjestatud raskuse vähenemise

alusel.

Allpool tabelis on esitatud selliste kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, mille seost

uuringuravimiga peeti võimalikuks ja mida esines ≥ 5% munasarjavähiga patsientidest, kes olid

randomiseeritud Yondelist 1,1 mg/m2 ja PLD-d 30 mg/m2 või PLD-d 50 mg/m2 kasutavasse rühma

pöördelise tähtsusega uuringus ET743-OVA-301. Arvesse võeti nii kõrvaltoimeid kui ka

laboratoorseid väärtusi. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras.

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli kombineeritud ravi rühmas väiksem kui 5%, kuid need

loetletakse siin nende kliinilise olulisuse tõttu: neutropeeniline infektsioon (< 1%), neutropeeniline

sepsis (< 1%), pantsütopeenia (1,8%), luuüdi puudulikkus (1,5%), granulotsütopeenia (1,5%),

dehüdratsioon, unetus, perifeerne sensoorne neuropaatia, sünkoop, vasaku vatsakese funktsioonihäire

(< 1%), kopsuemboolia (1,2%), kopsuturse (< 1%), köha, hepatotoksilisus (< 1%),

gammaglutamüültransferaasi taseme tõus, konjugeeritud bilirubiini taseme tõus, luude-lihaste valu,

müalgia, vere kreatiniinitaseme tõus, tursed/perifeersed tursed, reaktsioonid kateetri sisestamiskohal.

Yondelise + PLD ravirühmas esines mittevalgetel patsientidel (peamiselt asiaadid) suurema

esinemissagedusega kui valgetel patsientidel 3. või 4. astme kõrvaltoimeid (96% vs 87%) ja tõsiseid

kõrvaltoimeid (kõiki astmeid 44% vs 23%). Erinevusi täheldati põhiliselt seoses neutropeenia (93% vs

66%), aneemia (37% vs 14%) ja trombotsütopeeniaga (41% vs 19%). Kuid hematoloogilise

toksilisusega seotud kliiniliste tüsistuste, näiteks raskete infektsioonide või verejooksude või surmaga

lõppevate või ravi lõpetamist põhjustavate tüsistuste esinemissagedus oli mõlemas alampopulatsioonis

sarnane.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired

Neutropeenia: on kõige sagedam hematoloogiline toksilisus. Neutropeenia oli ennustatava mustriga:

kiire algusega ning taaspöörduv, harva seotud palaviku või nakkusega. Mediaanne aeg neutrofiilide

madalaima tasemeni oli 15 päeva ning nende tasemed taastusid nädalaga. Monoteraapia raviskeemiga

ravitud patsientide ravikuuride analüüsid näitasid, et 3. ja 4. astme neutropeenia ilmnes vastavalt

ligikaudu 19% ja 8% ravikuuridest. Febriilne neutropeenia tekkis selles populatsioonis 2%

patsientidest ja < 1% ravikuuridest.

Trombotsütopeenia: trombotsütopeeniaga seotud veritsemisnähte esines < 1% monoteraapia

raviskeemiga ravitud patsientidest. Nende patsientide ravikuuride analüüsid näitasid 3. ja 4. astme

trombotsütopeenia tekkimist vastavalt ligikaudu 3% ja < 1% ravikuuridest.

Aneemia: aneemia ilmnes monoteraapia ja kombineeritud raviskeemi kasutamisel vastavalt 93% ja

94% patsientidest. Vastavalt 46% ja 35% patsientidest olid juba uuringu alguses aneemilised.

Monoteraapiaga ravitud patsientide ravikuuride analüüsid näitasid 3. ja 4. astme aneemia tekkimist

vastavalt ligikaudu 3% ja 1% ravikuuridest.

Maksa ja sapiteede häired

ASAT/ALAT tasemete tõus: nii ASAT kui ka ALAT puhul kulus maksimaalse väärtuse saavutamiseks

keskmiselt 5 päeva. Enamik väärtustest vähenes esimese astmeni või lahenes 14.–15. päevaks (vt lõik

4.4). Monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientide ravikuuride analüüs näitas 3. astme ASAT ja

ALAT taseme tõusu vastavalt 12% ja 20% ravikuuridest. 4. astme ASAT ja ALAT taseme tõus ilmnes

vastavalt 1% ja 2% ravikuuridest. Enamik transaminaaside taseme tõusudest taandus esimese astmeni

või ravieelsele tasemele 15 päeva jooksul, vähem kui 2% ravikuuride puhul kulus selleks üle 25 päeva.

ALAT ja ASAT taseme tõus ei olnud kumulatiivne, aja jooksul ilmnes suundumus vähem väljendunud

tõusule.

Hüperbilirubineemia: bilirubiini taseme maksimaalne väärtus saavutati umbes ühe nädala möödudes

ja see lahenes ligikaudu kahe nädala jooksul pärast esmast teket.

Aeg-ajalt (esinemissagedusega vähem kui 1% üksiknähtudest) tekkisid rasket toksilisust prognoosivad

maksafunktsiooni analüüside tulemused (Hy seaduspärasuse kohaselt) ja raskele maksakahjustusele

viitavad kliinilised nähud, sealhulgas ikterus, hepatomegaalia või valud maksa piirkonnas. Vähem kui

1% patsientidest tekkis mõlema ravikuuri kasutamisel surmaga lõppenud maksakahjustus.

Muud kõrvaltoimed

Kreatiinfosfokinaasi (CPK) taseme suurenemine ja rabdomüolüüs: mis tahes astme CPK taseme tõusu

täheldati mõlema raviskeemi puhul 23–26% patsientidest. Rabdomüolüüsiga seotud CPK taseme tõusu

kirjeldati vähem kui 1% patsientidest.

Alopeetsia: alopeetsiat täheldati ligikaudu 3% monoteraapia raviskeemiga ravitud patsientidest,

enamikul juhtudel oli see esimese astme alopeetsia.

Turustamisjärgne kogemus

Turustamisjärgse järelevalve käigus esines vähestel juhtudel trabektediini ekstravasatsiooni, mille

tagajärjel tekkinud koenekroosi tõttu oli vajalik koe eemaldamine (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Trabektediini üleannustamise kohta on andmed piiratud. Peamised oodatavad toksilised reaktsioonid

on seedetrakti nähud, luuüdi supressioon ja maksa toksilisus. Praegu ei ole olemas trabektediinile

spetsiifilist antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida ning vajadusel rakendada

sümptomaatilisi toetavaid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, ATC-kood: L01CX01.

Toimemehhanism

Trabektediin seondub DNA-spiraali väikese vaoga ja painutab spiraali suure vao poole. Nimetatud

seondumine DNA-ga vallandab toimekaskaadi, mis mõjutab mitmeid transkriptsioonifaktoreid, DNAga

seonduvaid valke ja DNA reparatsiooni. Selle tulemusena rakutsükkel häirub.

Farmakodünaamilised toimed

Trabektediin avaldab antiproliferatiivset toimet nii in vitro kui ka in vivo inimese mitmesuguste

kasvajate rakuliinidele ning eksperimentaalsetele vähkkasvajatele, sealhulgas sarkoomi, rinnavähi,

mitte-väikerakulise kopsuvähi, munasarjavähi ja melanoomi puhul.

EKG uuringud

Platseebokontrollitud QT/QTc uuringus trabektediin ei pikendanud QTc intervalli kaugelearenenud

soliidtuumoritega patsientidel.

Kliiniline efektiivsus

Trabektediini tõhususe ja ohutuse andmed selle kasutamise kohta pehmekoe sarkoomi ravis põhinevad

randomiseeritud uuringul, milles osalesid patsiendid lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud

lipo- või leiomüosarkoomidega, ja kelle haigus oli progresseerunud või taastekkinud pärast eelnevat

ravi vähemalt antratsükliinide ja ifosfamiidiga. Selles uuringus manustati trabektediin kas annuses

1,5 mg/m2 24 tundi kestva veenisisese infusioonina iga kolme nädala tagant, või annuses 0,58 mg/m2

nädalas 3 tundi kestva veenisisese infusioonina kolmel nädalal 4-nädalasest ravikuurist. Uuringus tehti

progressioonini kuluva lõpliku aja analüüs (final time to progression=TTP), milles näidati suhtelise

progressiooniohu vähenemist 26,6% võrra 24t/3n rühma patsientidel (riskisuhe = 0,734, CI: 0,554–

0,974). Keskmised TTP väärtused olid 3,7 kuud (CI: 2,1–5,4 k) 24t/3n rühmas ja 2,3 kuud (CI: 2,0–

3,5 k) 3t-n rühmas (p=0,0302). Üldises elulemuses (ÜE) olulist erinevust ei täheldatud. Keskmine ÜE

oli 24t/3n raviskeemi korral 13,9 kuud (CI: 12,5–18,6) ja ühe aasta möödudes oli elus 60,2%

patsientidest (CI: 52,0–68,5%).

Täiendavad andmed ravimi tõhususe kohta on kättesaadavad samasuguses populatsioonis ja sama

ravirežiimiga tehtud kolmest II faasi uuringust. Nimetatud uuringutes osales kokku 100 patsienti lipoja

leiomüosarkoomiga ja 83 patsienti teist tüüpi sarkoomiga.

Yondelise ja PLD kombineeritud ravi efektiivsus munasarjavähi korral põhineb randomiseeritud 3.

faasi uuringu ET743-OVA-301 andmeil, milles 672 patsienti said kas iga 3 nädala järel trabektediini

(1,1 mg/m2) ja PLD-d (30 mg/m3) või iga 4 nädala järel PLD-d (50 mg/m3). Progresseerumiseta

elulemuse esmane analüüs tehti 645 patsiendi kohta, kelle haigus oli mõõdetav, ning seda hindasid

sõltumatud röntgenoloogid. Kombineeritud ravi rühmas vähenes haiguse progresseerumise risk 21%

võrreldes ainult PLD kasutamisega (riskisuhe = 0,79, CI: 0,65–0,96, p = 0,0190). Ka

progresseerumiseta elulemuse ja ravivastuse määra sekundaarne analüüs näitas kombineeritud ravi

paremust. Põhiliste efektiivsuse analüüside tulemused on esitatud kokkuvõtlikult järgmises tabelis

Sõltumatu onkoloogilise hinnangu kohaselt oli patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall < 6 kuud

(35% Yondelise + PLD ja 37% PLD ravirühmas), progresseerumiseta elulemus mõlemas ravirühmas

sarnane – progresseerumiseta elulemuse mediaan oli 3,7 kuud (riskisuhe = 0,89, CI: 0,67–1,20).

Patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall  6 kuud (65% Yondelise + PLD ja 63% PLD

ravirühmas), oli progresseerumiseta elulemuse mediaan Yondelise + PLD rühmas 9,7 kuud võrreldes

7,2 kuuga PLD monoteraapia rühmas (riskisuhe = 0,66, CI: 0,52–0,85).

Lõplikus analüüsis avaldus Yondelise + PLD kombinatsiooni toime võrreldes ainult PLD

kasutamisega üldisele elulemusele selgemini patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall  6 kuud

(plaatina suhtes tundlik populatsioon: 27,0 vs 24,1 kuud, riskisuhe = 0,83, CI: 0,67–1,04), kui

patsientidel, kellel oli plaatinavaba intervall < 6 kuud (plaatina suhtes tundlik populatsioon: 14,2 vs

12,4 kuud, riskisuhe = 0,92, CI: 0,70–1,21).

Yondelise + PLD kasu üldisele elulemusele ei tulenenud järgmiste ravide mõjust, mis olid kahes

ravirühmas hästi tasakaalustatud.

Mitmemõõtmelistes analüüsides, mis hõlmasid ka plaatinavaba intervalli, oli ravi statistiliselt üldise

elulemuse suhtes oluliselt efektiivsem Yondelise + PLD kombinatsiooniga võrreldes ainult PLD

kasutamisega (kõik randomiseeritud: p = 0,0285; plaatina suhtes tundlik populatsioon: p = 0,0319).

Yondelise + PLD võrdlemiseks plaatinal põhineva raviskeemiga plaatina suhtes tundlikel patsientidel

ei ole andmed kättesaadavad.

Elukvaliteedi üldiste näitajate osas ravirühmade vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei leitud.

Ravimpreparaat on saanud müügiloa erandlikel asjaoludel. See tähendab, et pehmekoe sarkoomi

harvaesinevuse tõttu ei ole olnud võimalik saada täielikku teavet Yondelise kasutamise kohta selle

näidustuse puhul.

Euroopa Ravimiamet vaatab igal aastal läbi ravimpreparaadi kohta saadud kogu uue teabe ning

vajaduse korral ravimi omaduste kokkuvõtet ajakohastatakse.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Pärast ravimi intravenoosset manustamist püsiva infusioonina on süsteemne ekspositsioon võrdelises

seoses annusega, seda kuni annuseni 1,8 mg/m2 (kaasa arvatud). Trabektediini farmakokineetiline

profiil on kooskõlas mitmeosalise dispositsiooni mudeliga.

Pärast veenisisest manustamist on trabektediinil märkimisväärselt suur jaotusmaht, mis on kooskõlas

laialdase seondumisega kudede ja plasmavalkudega (94 kuni 98% trabektediinist on plasmavalkudega

seondunud). Trabektediini tasakaalukontsentratsiooni juures ületab selle jaotusmaht 5000 liitrit.

Biotransformatsioon

Kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral vastutab trabektediini oksüdatiivse metabolismi eest

tsütokroom P450 3A4, mis on tsütokroom P450 isoensüüm. Muud P450 ensüümid võivad metabolismi

soodustada. Trabektediin ei indutseeri ega pärsi põhilisi tsütokroom P450 ensüüme.

Eritumine

Inimestel eritub trabektediin muutumatul kujul vähesel määral neerude kaudu (vähem kui 1%). Lõplik

poolväärtusaeg on pikk (lõpliku eritumisfaasi väärtus populatsioonis on 180 tundi). Pärast

radioaktiivselt märgistatud trabektediini manustamist vähihaigetele patsientidele oli keskmine (SD)

üldradioaktiivsusest taastumise väärtus väljaheites 58% (17%) ja keskmine (SD) väärtus uriinis 5,8%

(1,73%). Trabektediini kogu keha kliirens on ligikaudu 35 l/h, mis põhineb populatsiooni trabektediini

plasmakliirensi (30,9 l/h) ja vere/plasma suhte (0,89) hinnangulistel arvutustel. See väärtus võrdub

ligikaudu ühe poolega inimese maksa verevoolutuse mahust. Seega on trabektediini ekstraktsiooni

ulatus mõõdukas. Trabektediini plasmakliirensi hinnanguline varieeruvus populatsioonis on

patsientide vahel 49% ja patsientide siseselt 28%.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et manustamisel koos PLD-ga vähenes trabektediini

plasmakliirens 31%; samaaegne manustamine trabektediiniga PLD farmakokineetikat vereplasmas ei

mõjutanud.

Patsientide eripopulatsioonid

Populatsiooni farmakokineetilised uuringud näitavad, et trabektediini plasmakliirens ei sõltu vanusest

(ulatuses 19...83 aastat), soost, kehakaalust (vahemikus 36 kuni 148 kg) ega kehapindalast (vahemikus

0,9 kuni 2,8 m2). Piiratud arvu patsientide analüüs näitas, et rass ja etniline päritolu eeldatavalt ei

mõjuta kliiniliselt oluliselt trabektediini farmakokineetikat.

Neerukahjustus

Kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel mõõdeti kreatiniini kliirensi väärtused (≥ 30,3 ml/min),

asjakohaseid tõendeid neerufunktsiooni mõjust trabektediini farmakokineetikale ei leitud. Andmed

patsientide kohta kreatiniini kliirensiga alla 30,3 ml/min puuduvad. 14C-märgistatud trabektediini

ühekordse annuse manustamise järel on taastumine üldradioaktiivsusest uriinis vähene (kõikidel

uuritud patsientidel < 9%), see näitab neerukahjustuse vähest mõju trabektediini ja selle metaboliitide

eliminatsioonile.

Maksakahjustus

Kuigi populatsiooni uuringud ei näidanud seost maksaensüümide seerumikontsentratsiooni ja

trabektediini plasmakliirensi vahel, võib maksakahjustus suurendada süsteemset ekspositsiooni

trabektediinile. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida toksilisuse ilminguid.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed näitasid trabektediini vähest mõju südameveresoonkonnale, respiratoorsele ja

kesknärvisüsteemile, seda ekspositsioonide korral, mis jäid allapoole terapeutilist kliinilist piiri (AUC

tingimustes).

Trabektediini toimet kardiovaskulaarsele ja respiratoorsele funktsioonile uuriti in vivo (narkoosis

pikasabalistel makaakidel). Saavutamaks maksimaalset plasmakontsentratsiooni (Cmax väärtused)

kliinikus nähtud ulatuses, valiti 1-tunnine infusioonigraafik. Saavutatud trabektediini

plasmakontsentratsiooni väärtused olid 10,6  5,4 (Cmax), mis olid suuremad kui annusega 1500 g/m2

24 t infusiooni järgselt saadud väärtused (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml) ja sarnased sama annuse manustamisel

3 t infusiooniga (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).

Trabektediini esmane toksilisus väljendus müelosupressiooni ja hepatotoksilisusena. Ilmnenud nähud

olid hematopoeetiline toksilisus (tõsine leukopeenia, aneemia, lümfoidne ja luuüdi kahjustus),

maksafunktsiooni näitajate suurenemine, hepatotsellulaarne degeneratsioon, soole epiteelirakkude

nekroos, süstekoha tõsised lokaalsed reaktsioonid. Neerude toksikoloogilised nähud tehti kindlaks

ahvidel mitmekuurilistes toksilisuse uuringutes. Need leiud olid sekundaarsed rasketele lokaalsetele

süstekoha reaktsioonidele ning seetõttu ei saa neid kindlalt seostada trabektediiniga. Siiski tuleb

nimetatud neeruleidude tõlgendamisel olla ettevaatlik ning ei saa välistada raviga seotud toksilisust.

Trabektediin on genotoksiline nii in vitro kui ka in vivo. Pikaajalisi kartsinogeneesi uuringuid ei ole

tehtud.

Fertiilsuse uuringuid ei ole trabektediiniga tehtud, kuid toksilisuse uuringutes on korduvate annuste

kasutamisel täheldatud väheseid histopatoloogilisi muutusi gonaadides. Arvestades liituvate toimete

loomust (tsütotoksilisus ja mutageensus), võib ravim tõenäoliselt mõjutada reproduktsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos.

Dehüdrogeenitud kaaliumfosfaat.

Fosforhape (pH reguleerimiseks).

Kaaliumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus

Yondelist ei tohi segada ega lahjendada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid: 36 kuud

Pärast valmistamist säilib lahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena temperatuuri kuni 25 ºC juures

30 tundi.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtuvalt tuleb avatud ravim lahjendada ja kasutada kohe. Kui

ravimit ei kasutata kohe pärast lahjendamist, on selle säilitusaeg ja -tingimused ning valmistatud

lahuse hilisem kasutamine kasutaja enda vastutusel. Tavaliselt ei tohi valmistatud lahust säilitada üle

24 tunni (2°C - 8ºC juures), erand on kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes valmistatud

lahus.

Pärast lahjendamist püsib lahus keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilsena temperatuuri kuni 25 ºC juures

30 tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C - 8ºC).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist vt lõik

6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Yondelis on pakendatud I tüüpi värvitusse klaasviaali koos bromobutüülist kummikorgiga ja

alumiiniumist sulguriga.

Iga viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini.

Iga väline pappkarp sisaldab ühte viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Veenisisese infusiooni ettevalmistus

Tuleb kasutada sobivaid aseptilisi töömeetodeid. Enne infusiooni tuleb Yondelis ette valmistada ja

seejärel lahjendada. Kombineeritud ravi kasutamisel tuleb veenitee pärast PLD manustamist ja enne

Yondelise manustamist hoolikalt loputada 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega. Muu lahjendi

kasutamisel peale 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuse võib PLD sadeneda. (Konkreetseid

käsitlemisjuhiseid vt kt ka PLD ravimi omaduste kokkuvõttest)

Iga viaal sisaldab 0,25 mg trabektediini, mis tuleb lahjendada 5 ml steriilse süsteveega. Valmistatud

lahuse kontsentratsioon on 0,05 mg/ml ning see on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Valmistamise juhised

Viaali süstitakse süstlaga 5 ml steriilset süstevett. Viaali raputatakse, kuni selle sisu on täielikult

lahustunud. Valmistatud lahus on selge, värvitu või kergelt kollakas, nähtavate osakesteta.

Valmistatud lahus sisaldab 0,05 mg/ml trabektediini. See nõuab edasist lahjendamist ja on mõeldud

ainult ühekordseks kasutamiseks.

Lahjendamise juhised

Valmistatud lahus tuleb lahjendada infusioonideks mõeldud 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuses

või 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses. Vajalik maht arvutatakse järgmise valemi abil:

Maht (ml) = BSA (m2) x individuaalne annus (mg/m2)

0,05 mg/ml

BSA= kehapindala (body surface area)

Kui ravim manustatakse tsentraalveeni kateetri kaudu, siis tuleb süstlaga viaalist tõmmata sobiv kogus

manustamiskõlblikuks muudetud ravimit ning süstida see infusioonilahusesse, milleks on  50 ml

mahuga kas 0,9% füsioloogiline lahus (9 mg/ml naatriumkloriid) või 5% glükoosilahus (50 mg/ml),

saades trabektediini kontsentratsiooniks infusioonilahuses ≤ 0,030 mg/ml.

Kui tsentraalveeni ei ole võimalik ravimit manustada ja tuleb kasutada perifeerseid veene, siis tuleb

valmistatud ravim süstida infusioonilahusesse: see on  1000 ml mahuga kas 0,9% füsioloogiline

lahus (9 mg/ml naatriumkloriid) või 5% glükoosilahus (50 mg/ml).

Enne manustamist tuleb kontrollida, et parenteraalses lahuses ei oleks nähtavaid osakesi. Valmis

infusioonilahust tuleb hakata manustama kohe .

Käsitsemise ja hävitamise juhised

Yondelis on tsütotoksiline vähivastane ravim. Nii nagu teisi võimalike toksiliste toimetega ravimeid,

tuleb ka Yondelist käsitseda ettevaatusega. Tuleb järgida tsütotoksilise ravimi õige käsitsemise ja

hävitamise toiminguid. Personalile tuleb õpetada õigeid ravimi valmistamise ja lahjendamise

töömeetodeid. Personal peab ravimi valmistamisel ja lahjendamisel kandma kaitseriietust, sealhulgas

maski, kaitseprille ja kummikindaid. Rasedad ei tohi selle ravimiga töötada.

Ravimi juhuslikul kokkupuutel naha, silmade või limaskestaga tuleb neid kohti kohe loputada rohke

veega.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele

tsütotoksiliste ravimite jaoks.

Yondelise ja I tüüpi klaasist pudelite, polüvinüülkloriidist (PVC) ja polüetüleenist (PE) kottide ning

tuubide, polüisopreenanumate, samuti titaani sisaldavate veenisüsteemide vahel ei ole täheldatud

sobimatust.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1, Polígono Industrial La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/417/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. september 2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV