Yasnal - õhukese polümeerikattega tablett (5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Yasnal, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Yasnal, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 5 mg või 10 mg donepesiilvesinikkloriidi (monohüdraadina).

INN. Donepezilum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Yasnal 5 mg: valged kuni elevandiluukarva, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

Yasnal 10 mg: kollakaspruunid, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge kuni mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Algannuseks on 5 mg donepesiili ööpäevas (ühekordse annusena). Annuse 5 mg ööpäevas manustamist tuleb jätkata vähemalt ühe kuu jooksul, et saavutada donepesiili tasakaalukontsentratsioon plasmas ning hinnata ravi efektiivsust. Pärast ühekuulise ravi kliinilist hindamist, võib donepesiili annust suurendada kuni 10 mg üks kord ööpäevas (ühekordse annusena). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 10 mg. Suuremate annuste toimet ei ole kliinilistes katsetes uuritud.

Ravi peab alustama ja kontrollima arst, kellel on kogemusi Alzheimeri dementsuse diagnoosimises ja ravis. Diagnoos tuleb panna vastavalt aktsepteeritud ravijuhistele (nt DSM IV, RHK 10). Ravi donepesiiliga tohib alustada ainult siis, kui on olemas hooldaja, kes regulaarselt jälgib patsiendi ravimi võtmist. Säilitusravi võib jätkata nii kaua, kui patsiendil kestab terapeutiline toime. Seepärast tuleks donepesiili kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata. Ravi lõpetamist tasub kaaluda siis, kui terapeutilist efekti enam ei esine. Individuaalset ravivastust donepesiilile ette arvata ei ole võimalik.

Pärast ravi lõpetamist esineb järk-järguline donepesiili toime vähenemine.

Neeru- ja maksakahjustus

Neerukahjustusega patsientidel võib kasutada samasugust annustamisskeemi nagu teistel patsientidel, kuna donepesiilvesinikkloriidi kliirensit see seisund ei mõjuta.

Kuna kerge kuni mõõduka maksakahjustuse (vt lõik 5.2) korral võib ravimi kontsentratsioon organismis tõusta, tuleks annuse suurendamisel lähtuda patsiendi individuaalsest taluvusest. Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Lapsed

Yasnal’i ei ole soovitatav lastel kasutada.

Manustamisviis

Yasnal manustatakse suukaudselt õhtul vahetult enne magamaheitmist.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus donepesiilvesinikkloriidi, piperidiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Donesepiili kasutamist raske Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse, muud tüüpi dementsuse või mälukahjustusega patsientidel (nt ealine kognitiivsete võimete vähenemine) ei ole uuritud.

Anesteesia

Koliinesteraasi inhibiitorina võib Yasnal võimendada suktsinüülkoliini tüüpi müorelaksantide lihaseid lõõgastavat toimet üldanesteesia ajal.

Kardiovaskulaarsed haigused

Sarnaselt kõigile koliinesteraasi inhibiitoritele võib Yasnal omada vagotoonilist toimet südamele (nt tekitada bradükardiat). Sellise võimaluse tõttu tuleb olla ettevaatlik nende patsientide ravimisel, kellel esineb siinussõlme nõrkuse sündroom, raske arütmia või supraventrikulaarsed erutusjuhtehäired (nt sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad).

Krampide või minestuse tekkimisel tuleb patsienti kontrollida erutusjuhtehäirete ja pikkade siinuspauside suhtes.

Seedetrakti haigused

Kuigi donepesiili kliinilistes uuringutes ei suurenenud peptiliste haavandite ja seedetrakti verejooksude esinemissagedus, tuleb haavandi tekke riskiga patsiente (patsiendid, kellel anamneesis esineb haavandtõbi või kes kasutavad mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid) vastavate sümptomite osas hoolikalt jälgida.

Urogenitaalsüsteemi häired

Kuigi donepesiili kliinilistes uuringutes seda ei täheldatud, võivad kolinomimeetikumid põhjustada põiest uriini äravoolu takistust.

Neuroloogilised häired

Arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada generaliseerunud krampe, samas võivad need olla ka Alzheimeri tõve sümptomiteks.

Kolinomimeetikumid võivad süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid sümptomeid.

Maliigne neuroleptiline sündroom (MNS)

Donepesiili kasutamisel on väga harva teatatud maliigse neuroleptilise sündroomi (MNS) esinemisest, eriti patsientidel, kes samaaegselt võtavad ka antipsühhootikume. MNS on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mida iseloomustab hüpertermia, lihasjäikus, autonoomne ebastabiilsus, teadvushäired ja suurenenud seerumi kreatiinfosfokinaasi tase. Muud nähud võivad olla müoglobinuuria (rabdomüolüüs) ja äge neerupuudulikkus. Kui patsiendil tekivad võimalikud MNS sümptomid või seletamatul põhjusel kõrge palavik ilma muude MNS-i kliiniliste ilminguteta, tuleb ravi katkestada.

Hingamissüsteemi haigused

Seda ravimit tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kellel on astma või krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.

Yasnal’i ei tohi manustada samaaegselt teiste atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite ja koliinergilise süsteemi agonistide või antagonistidega.

Raske maksakahjustus

Puuduvad andmed ravimi kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel.

Suremusnäitajad vaskulaarse dementsuse kliinilistes ravimiuuringutes

Viidi läbi kolm 6-kuulise kestusega kliinilist ravimiuuringut, mille käigus uuriti NINDS-AIREN-i kriteeriumidele vastavaid isikuid võimaliku vaskulaarse dementsuse (VaD) suhtes. NINDS-AIREN-i kriteeriumid on välja töötatud selleks, et tuvastada patsiente, kelle dementsusel arvatakse olevat ainult vaskulaarne põhjus, samuti selleks, et välistada Alzheimeri tõvega patsiente. Esimeses uuringus oli donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse korral suremusmäär 2/198 (1,0%), donepesiilvesinikkloriidi 10 mg annuse korral 5/206 (2,4%) ja platseebo korral 7/199 (3,5%). Teises uuringus oli donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse korral suremusmäär 4/208 (1,9%), donepesiilvesinikkloriidi 10 mg annuse korral 3/215 (1,4%) ja platseebo korral 1/193 (0,5%). Kolmandas uuringus oli suremusmäär donepesiilvesinikkloriidi 5 mg annuse korral 11/648 (1,7%) ja platseebo korral 0/326 (0%). Kolme vaskulaarse dementsuse uuringu kombineeritud suremusmäär oli donepesiilvesinikkloriidi rühmas küll arvuliselt suurem (1,7%) kui platseeborühmas (1,1%), ent statistiliselt oluline erinevus nende näitajate vahel puudus. Enamiku donepesiilvesinikkloriidi või platseebot tarvitanud patsientide surmajuhtude taga olid ilmselt erinevad vaskulaarsed põhjused, mis on selles vanuserühmas ja olemasoleva vaskulaarse haiguse korral üsna tõenäolised. Kõikide tõsiste mitteletaalsete ja letaalsete vaskulaarsete sündmuste analüüsi tulemusena ei täheldatud nende donepesiilvesinikkloriidi rühma võrdluses platseeboga sagedusmäära erinevust.

Mitmete Alzheimeri tõve uuringute (n = 4146) ühendanalüüsis, samuti nende uuringute ühendamisel teiste dementsuseuuringutega, sh vaskulaarse dementsuse uuringud, (kokku n = 6888), ületas suremusmäär platseeborühmades arvuliselt donepesiilvesinikkloriidi rühmade näitajaid.

Oluline teave mõningate Yasnal’i koostisainete suhtes

Yasnal sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid ei mõjuta teofülliini, varfariini, tsimetidiini ega digoksiini metabolismi inimesel. Digoksiini või tsimetidiini samaaegne manustamine ei mõjuta donepesiili metabolismi.

In vitro uuringud on näidanud, et donepesiili metabolismis osalevad aktiivselt maksa tsütokroom P450 isoensüümid – eriti isoensüüm 3A4 ja vähemal määral ka isoensüüm 2D6. Seetõttu inhibeerivad isoensüüm 3A4 inhibiitorid (nt itrakonasool ja erütromütsiin), isoensüüm 2D6 inhibiitorid (nt fluoksetiin) või mõlema nimetatud isoensüümi inhibiitorid (nt ketokonasool ja kinidiin) donepesiili metabolismi. Uuringus tervete vabatahtlikega suurendas ketokonasool, mis inhibeerib maksas mõlemat isoensüümi donepesiili plasmakontsentratsiooni kuni 30%. Nimetatud isoensüümide indutseerijad (nt rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja alkohol) võivad donepesiili plasmakontsentratsiooni alandada. Kuna inhibeeriva või indutseeriva toime tugevus ei ole siiani täpselt teada, tuleb ülaltoodud ravimikombinatsioone kasutada ettevaatusega.

Donepesiil võib pärssida antikoliinergiliste ravimite (nt atropiin, skopolamiin, bensatropiin ja difenhüdramiin) toimet. Samaaegsel kasutamisel esineb sünergism donepesiili ning suktsinüülkoliini jt neuromuskulaarse ülekande blokaatorite, koliinergiliste agonistide või südame erutusjuhtesse toimivate beeta-adrenoblokaatorite toimete vahel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Donepesiili kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad.

Uuringud loomadel ei ole näidanud teratogeenset toimet, kuid on näidanud peri- ja postnataalset toksilisust (vt lõik 5.3 prekliinilised ohutusandmed). Võimalik risk inimestele on teadmata.

Yasnal'i ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud juhud, kui see on hädavajalik.

Imetamine

Donepesiil eritub rottide piima.

Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima, sest imetavatel naistel ei ole sellekohaseid uuringuid tehtud. Seepärast ei tohi donepesiili manustavad naised last rinnaga toita.

Toime reaktsioonikiirusele

Donepesiil mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Alzheimeri tõbi võib ka ise kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet. Sellele lisaks võib donepesiil eriti ravi alguses või annuse suurendamisel põhjustada väsimust, pearinglust ja lihaskrampe. Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiilravi saava Alzheimeri patsiendi võimet jätkata autojuhtimist või käsitseda keerulisi masinaid.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja unetus.

Kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui üksikjuhtudel, on allpool klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage

(≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

* Patsientide uurimisel sünkoobi või krampide suhtes tuleb mõelda südame blokaadi või pikkade siinuspauside peale (vt lõik 4.4).

• **Hallutsinatsioonid, ebanormaalsed unenäod, luupainajad, agiteeritus ja agressiivne käitumine on kadunud annuse vähendamise või ravi katkestamisega.
• ***Teadmata põhjusega maksafunktsiooni häire korral tuleb mõelda donepesiili ärajätmisele.

****Teadete kohaselt esineb rabdomüolüüsi maliigsest neuroleptilisest sündroomist eraldi ja see on ajaliselt tihedalt seotud donepesiilravi alustamise või annuse suurendamisega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Hinnanguliselt on donepesiilvesinikkloriidi keskmine surmav annus pärast ühekordset suukaudset manustamist hiirtel ja rottidel vastavalt 45 mg/kg ning 32 mg/kg, ehk ligikaudu225 ja 160 korda suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel, 10 mg ööpäevas. Katseloomadel leiti annusega seotud kolinergilise stimulatsiooni nähte ja nende hulka kuulusid vähenenud spontaanne liikuvus, lebav asend, kõikuv kõnnak, pisaravoolus, kloonilised krambid, hingamise pärssumine, süljeeritus, mioos, fastsikulatsioon ning madalam kehatemperatuur.

Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamine võib põhjustada kolinergilist kriisi, mida iseloomustavad tugev iiveldus, oksendamine, süljeeritus, higistamine, bradükardia, hüpotensioon, hingamise pärssumine, kollaps ja krambid. Võimalik on suurenev lihasnõrkus, mis võib hingamislihaste haaratusel lõppeda surmaga.

Ravi

Yasnal’i üleannustamise korral tuleb rakendada toetavaid meetmeid, samal ajal jälgides patsiendi elulisi funktsioone. Antidoodina võib kasutada tertsiaarseid antikoliinergilisi aineid, nt atropiini. Intravenoosselt manustatava atropiinsulfaadi annust on soovitatav tiitrida kuni soovitud toime saavutamiseni – algannuseks on 1,0…2,0 mg (intravenoosselt) ning säilitusannus põhineb kliinilisel vastusel. Teiste kolinomimeetikumide koosmanustamisel kvaternaarsete antikolinergikumidega, nagu glükopürrolaat, on teatatud atüüpilistest vastustest vererõhu ja südame löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid on dialüüsi (hemodialüüsi, peritoneaaldialüüsi või hemofiltratsiooni) abil organismist elimineeritavad.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: dementsusevastased ained, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA02

Toimemehhanism

Donepesiilvesinikkloriid on ensüümi atsetüülkoliini esteraas (AChE) spetsiifiline ja pöörduva toimega inhibiitor. Atsetüülkoliini esteraas on peamine koliinesteraas ajus, mis vastutab atsetüülkoliini lagunemise eest. Seega suurendab donepesiil atsetüülkoliini kontsentratsiooni sünapsites, mis viib koliinergilise aktiivsuse suurenemisele.

Tänapäevased teooriad, mis puudutavad Alzheimeri tõve mõningate sümptomite patogeneesi, viitavad koliinergiliste impulsside ülekande puudulikkusele.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud näitavad, et donepesiilvesinikkloriid inhibeerib atsetüülkoliini esteraasi üle 1000 korra tugevamini kui butürüülkoliini esteraasi – ensüümi, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilistes uuringutes Alzheimeri tõvega patsientidel inhibeeris 5 mg või 10 mg donepesiili üksikannuste manustamine ööpäevas tasakaalukontsentratsiooni tingimustes atsetüülkoliini esteraasi aktiivsust vastavalt 63,6% ja 77,3% (mõõdetuna erütrotsüütide rakumembraanides). On tõestatud, et atsetüülkoliini esteraasi inhibeerimine erütrotsüütides donepesiilvesinikkloriidi poolt on vastavuses muutustega ADAS-is (ADAS-cog: Alzheimer’s Disease Assessment Scale – cognition, s.o Alzheimeri tõve raskuse määramise skaala) – kognitiivse suutlikkuse testis, mis on kõrgetasemeline vahend kognitiivse funktsiooni hindamiseks. Donepesiili täpset mõju dementsuse aluseks olevale neuropatoloogilisele mehhanismile ei ole veel kindlaks tehtud, seega ei ole võimalik hinnata ravimi toimet haiguse progressioonile.

Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse ravi tõhusust donepesiiliga on uuritud neljas platseebokontrolliga uuringus, neist 2 kestsid 6 kuud ja 2 kestsid 1 aasta.

Kliinilises uuringus pärast 6-kuulist ravi donepesiiliga tehti analüüs, milles kasutati kolme efektiivsuse kriteeriumi kombinatsiooni: ADAS-Cog (kognitiivse suutlikkuse mõõtmine), kliinilisel intervjuul põhinev arvamus hooldaja tegevuse muutuste kohta (üldise funktsionaalse võimekuse mõõtmine) ja kliinilise dementsuse hindamise skaala igapäevatoimingute allskaala (ühiskondlik elu, kodu, hobide ja isikliku toimetuleku mõõtmine).

Ravile vastanuiks peeti patsiente, kes täitsid allpool toodud kriteeriumid.

Donepesiil suurendas statistiliselt oluliselt ravile vastanud patsientide arvu.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Donepesiil imendub peroraalsel manustamisel kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 3…4 tunni jooksul. Annuste puhul, mis jäävad vahemikku 1 kuni 10 mg ning mida manustatakse üks kord ööpäevas on donepesiili farmakokineetika lineaarne. Toit ega kellaeg ei mõjuta donepesiili imendumist. Ravimi tasakaalukontsentratsioon plasmas saavutatakse kolme nädala jooksul pärast ravi alustamist.

Jaotumine

Donepesiilvesinikkloriid seondub plasmavalkudega 95% ulatuses. Pärast tasakaalukontsentratsiooni saavutamist on ravimi jaotusruumala inimestel ligikaudu 12 l/kg kehakaalu kohta.

Biotransformatsioon

Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga muutumatul kujul. Lisaks metaboliseeritakse ta maksas tsütokroom P450 ensüümsüsteemi isoensüümide 2D6 ja 3A4 poolt paljudeks metaboliitideks. Neist ühel (6-O-desmetüüldonepesiilil – 11%) on sama toime, mis donepesiilil.

Eliminatsioon

Donepesiilvesinikkloriidi totaalne kliirens on kuni 0,13 l/kg/tunnis või 10 l/tunnis. Ligikaudu 57% kogu manustatud donepesiilist eritub neerude kaudu (osaliselt ka muutumatul kujul) ja kuni 15% väljaheitega. Eliminatsiooni poolväärtusaeg on 70 tundi.

Teised patsientide erirühmad

Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma donepesiilvesinikkloriidi plasmakontsentratsioonile kliiniliselt olulist mõju. Donepesiili farmakokineetikat ei ole tervetel eakatel ja Alzheimeri patsientidel ametlikult uuritud, kuid haigete keskmised plasmakontsentratsioonid sarnanesid noorte tervete vabatahtlike vastavate näitajatega.

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel suurenes donepesiili tasakaalukontsentratsioon; keskmine AUC suurenes 48% võrra ja keskmine CMAX suurenes 39% võrra.

Prekliinilised ohutusandmed

Ulatuslikud uuringud katseloomadel on näidanud, et donepesiil põhjustab vähe muid toimeid peale farmakoloogiliste toimete, mis vastavad kolinergilisele stimulatsioonile (vt lõik 4.9). Donepesiil ei olnud mutageenne bakteriaalsetes ja imetajate rakkude mutatsiooniuuringutes. Esinesid mõned klastogeensed efektid in vitro kontsentratsioonides, mis olid rakkudele toksilised ja ületasid enam kui 3000 korda stabiilset plasmasisaldust. In vivo ei leitud hiire mikrotuuma mudelis klastogeenseid ega muid genotoksilisi toimeid. Pikaajalistel kartsinogeensuse uuringutes nii rottidel kui ka hiirtel ei esinenud tõendeid onkogeense potentsiaali kohta.

Donepesiilvesinikkloriidil puudus toime rottide või küülikute fertiilsusele, kuid see mõjutas veidi surnultsünde ja poegade elulemust, kui donepesiilvesinikkloriidi manustati tiinetele rottidele 50 korda inimese annusest suuremates kogustes (vt lõik 4.6).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Maisitärklis

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat.

Tableti kate:

Titaandioksiid (E171)

Hüpromelloos

Makrogool

Kollane raudoksiid (E172) – viimast leidub ainult 10 mg tablettides.

Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

Kõlblikkusaeg

5 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend (alumiinium foolium, PVC/PVDC foolium): 28 õhukese polümeerikattega tabletti (5 mg).

Blisterpakend (alumiinium foolium, PVC/PVDC foolium): 28 õhukese polümeerikattega tabletti (10 mg).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Yasnal 5 mg: 519206

Yasnal 10 mg: 519306

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.06.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2017