Xtandi

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xtandi 40 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 40 mg ensalutamiidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga pehmekapsel sisaldab 52,4 mg sorbitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel.

Valged kuni valkjad piklikud pehmekapslid (u 20 mm × 9 mm), mille ühel küljel on musta tindiga kiri „ENZ“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Xtandi on näidustatud metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle haigus on dotsetakseelravi ajal või järgselt progresseerunud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 160 mg ensalutamiidi (neli 40 mg kapslit) üks kord ööpäevas suukaudu.

Kui patsient unustab Xtandi võtta tavapärasel ajal, tuleks ettenähtud annus võtta tavapärasele ajale võimalikult lähedasel ajal. Kui patsient unustab annuse võtmise terveks päevaks, tuleb ravi jätkata järgmisel päeval tavapärase päevase annusega.

Kui patsiendil tekib ≥ 3. taseme toksilisus või talumatu kõrvaltoime, tuleb annuse võtmine katkestada üheks nädalaks või kuni sümptomid vähenevad kuni ≤ 2. tasemeni ning seejärel vajadusel jätkata kas sama või vähendatud annusega (120 mg või 80 mg).

Kasutamine koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega

Kasutamist koos tugevate CYP2C8 inhibiitoritega tuleb võimalusel vältida. Kui patsiendile tuleb samaaegselt manustada tugevat CYP2C8 inhibiitorit, tuleb ensalutamiidi annust vähendada 80 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui tugeva CYP2C8 inhibiitori samaaegne manustamine katkestatakse, tuleb ensalutamiidi annus tõsta uuesti selle väärtuseni, mida võeti enne tugeva CYP2C8 inhibiitori manustamise algust (vt lõik 4.5).

Eakad

Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A) patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Keskmise maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) patsientide puhul on soovitatav ettevaatlikkus. Xtandi ei ole soovitatav raske maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klass C) (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega või lõppfaasis neeruhaigusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ensalutamiid on näidustatud metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga täiskasvanud meestele, kelle haigus on dotsetakseelravi ajal või järgselt progresseerunud, ning sellel puudub raviotstarbeline näidustus kasutamiseks lastel.

Manustamisviis

Xtandi on suukaudseks kasutamiseks. Kapslid tuleks alla neelata tervelt koos veega ning seda võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Naised, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Krambihoogude oht

Xtandi manustamisel patsientidele, kellel on varasemalt esinenud krambihood või teised soodustavad tegurid, muu hulgas olemasolev ajukahjustus, insult, primaarsed ajukasvajad või ajumetastaasid või alkoholism. Lisaks võib krambihoogude risk tõusta patsientidel, kes saavad samaaegselt krambiläve alandavaid ravimeid.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Ensalutamiid on tugev ensüümide indutseerija ja võib põhjustada paljude levinud ravimite toime vähenemist (vt näiteid lõigus 4.5). Seetõttu on ensalutamiidi ravi alustamisel vajalik ülevaade teistest samaaegselt kasutatavatest ravimitest. Üldiselt tuleb vältida samaaegset ensalutamiidi kasutamist koos ravimitega, mis on paljude metabolismis osalevate ensüümide või transporterite suhtes tundlikud substraadid (vt lõik 4.5), kui nende ravitoime on patsiendi jaoks väga oluline ning kui annust ei saa kas tõhususe jälgimise või plasmakontsentratsioonide tõttu kergesti kohandada.

Vältida tuleb kooskasutamist varfariini ja kumariinisarnaste antikoagulantidega. Kui Xtandi manustatakse koos antikoagulandiga, mis metaboliseerub CYP2C9 vahendusel (nt varfariin või atsenokumarool), tuleb läbi viia täiendav Rahvusvahelise Normaliseeritud Suhtarvu (INR) jälgimine (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientide puhul on vajalik ettevaatus, sest selles patsiendipopulatsioonis ei ole ensalutamiidi uuritud.

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass B) patsientide puhul on vajalik ettevaatus, sest lõplikud andmed mõõduka maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad (vt lõik 5.2). Xtandi’t ei soovitata kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C), sest puuduvad andmed raske maksakahjustusega patsientide kohta ja ensalutamiid eritub peamiselt maksa vahendusel.

Hiljutine kardiovaskulaarne haigus

Uuringusse AFFIRM ei kaasatud patsiente, kellel oli hiljuti olnud müokardi infarkt (viimase 6 kuu jooksul) või ebastabiilne stenokardia (viimase 3 kuu jooksul), südamerike New Yorgi Südameliidu klass (NYHA) III või IV, v.a juhul kui vasaku vatsakese väljutusfraktsioon (LVEF) ≥ 45%, pikk QT, QTcF > 470 ms, bradükardia või ravi mittesaanud hüpertensioon. Xtandi’t sellistele patsientidele välja kirjutades tuleb seda arvesse võtta.

Kasutamine koos kemoteraapiaga

Xtandi ja tsütotoksilise kemoteraapia samaaegse kasutamise ohutus ja tõhusus pole tõestatud.

Abiained

Xtandi sisaldab sorbitooli (E420). Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite võimalik mõju ensalutamiidi toimele

CYP2C8 inhibiitorid ja indutseerijad

CYP2C8 mängib tähtsat rolli ensalutamiidi eliminatsioonis ja selle aktiivse metaboliidi tekkes. Tugeva CYP2C8 inhibiitori gemfibrosiili suukaudse manustamise järel (600 mg kaks korda ööpäevas) täiskasvanud tervetele meestele tõusis ensalutamiidi AUC 326%, Cmax aga alanes 18%. Sidumata ensalutamiidi ja sidumata aktiivse metaboliidi summas tõusis AUC 77% ja Cmax vähenes 19%. Tugevaid CYP2C8 inhibiitoreid (nt gemfibrosiil) või indutseerijaid (nt rifampitsiin) tuleb ensalutamiidravi ajal vältida või kasutada ettevaatlikult. Kui patsiendile tuleb samaaegselt manustada tugevat CYP2C8 inhibiitorit, tuleb ensalutamiidi annust vähendada 80 mg-ni üks kord päevas (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid ja indutseerijad

CYP3A4 mängib ensalutamiidi metabolismis vähetähtsat rolli. Tugeva CYP3A4 inhibiitori itrakonasooli suukaudse manustamise järel (200 mg kaks korda ööpäevas) täiskasvanud tervetele meestele tõusis ensalutamiidi AUC 41%, Cmax aga jäi samaks. Sidumata ensalutamiidi ja sidumata aktiivse metaboliidi summas tõusis AUC 27% ja Cmax jäi taas samaks. Xtandi samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitorite või indutseerijatega ei ole annuse kohandamine vajalik.

Ensalutamiidi potentsiaalne mõju teiste ravimite toimele

Ensüümide induktsioon

Ensalutamiid on tugev ensüümide indutseerija ning suurendab paljude ensüümide ja transporterite sünteesi; seetõttu on võimalik selle koostoime nende ensüümide või transporterite substraatideks olevate paljude levinud ravimitega. Plasmakontsentratsioonide vähenemine võib olla märkimisväärne ning põhjustada kliinilise toime kadumist või vähenemist. Esineb ka aktiivsete metaboliitide kontsentratsiooni suurenemise risk. Ensüümid, mis võivad olla indutseeritud, on muu hulgas CYP3A maksas ja sooles, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 ja uridiin-5’-disfosfo-glukuronosüültransferaas (UGT-d – glukuroniidi konjugeerivad ensüümid). Indutseerida võidakse ka transportvalku P-gp ning arvatavasti ka teisi transportereid, nt multiresistentsusega seostatavat valku 2 (MRP2), rinnavähiresistentset valku (BCRP) ja orgaanilisi anioone transportivat polüpeptiidi 1B1 (OATP1B1).

In vivo uuringud on näidanud, et ensalutamiid on tugev CYP3A4 indutseerija ning CYP2C9 ja CYP2C19 mõõdukas indutseerija. Ensalutamiidi koosmanustamine (160 mg kord ööpäevas) sensitiivsete CYP substraatide ühekordsete suukaudsete annustega eesnäärmevähiga patsientidele andis tulemuseks 86% vähenemise midasolaami (CYP3A4 substraat) AUC-s, 56% vähenemise S-varfariini (CYP2C9 substraat) AUC-s ning 70% vähenemise omeprasooli (CYP2C19 substraat) AUC-s. Indutseerida võidakse ka UGT1A1.

Eeldatavasti tekivad koostoimed teatud ravimitega, mis elimineeritakse metaboolselt või aktiivse transpordi teel. Kui nende ravitoime on patsiendi jaoks väga oluline ning annust ei saa kas tõhususe jälgimise või plasmakontsentratsioonide tõttu kergesti kohandada, siis tuleb neid ravimeid vältida või kasutada ettevaatusega. Paratsetamooli manustamise järel tekkiv maksakahjustuse risk on oletatavasti suurem patsientidel, keda samaaegselt ravitakse ensüüme indutseerivate ravimitega.

Ravimirühmad, mida see võib mõjutada, on teiste hulgas:

• valuvaigistid (nt fentanüül, tramadool)

• antibiootikumid (nt klaritromütsiin, doksütsükliin)

• vähivastased ained (nt kabasitakseel)

• antikoagulandid (nt atsenokumarool, varfariin)

• antiepileptikumid (nt karbamasepiin, klonasepaam, fenütoiin, primidoon, valproehape)

• antipsühhootikumid (nt haloperidool)

• beetablokaatorid (bisoprolool, propranolool)

• kaltsiumikanali blokaatorid (nt diltiaseem, felodipiin, nikardipiin, nifedipiin, verapamiil)

• südameglükosiidid (nt digoksiin)

• kortikosteroidid (nt deksametasoon, prednisoloon)

• HIV-viirusevastased ained (nt indinaviir, ritonaviir)

• hüpnootikumid (diasepaam, midasolaam, zolpideem)

• CYP3A4 poolt metaboliseeritavad statiinid (nt atorvastatiin, simvastatiin)

• kilpnäärmehormoonid (nt levotüroksiin)

Ensalutamiidi täielik indutseeriv potentsiaal ei pruugi avalduda enne kui ligikaudu 1 kuu pärast ravi algust, kui saavutatakse ensalutamiidi stabiilne plasmakontsentratsioon, ehkki mõned indutseerivad toimed võivad avalduda ka varem. Patsiente, kes võtavad CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 või UGT1A1 substraadiks olevaid ravimeid, tuleb hinnata farmakoloogilise toime võimaliku kao (aktiivsete metaboliitide tekke korral ka suurenemise) osas esimese kuu jooksul alates ensalutamiidravi algusest ning vajadusel tuleb kaaluda annuse kohandamist. Ensalutamiidi pikka poolväärtusaega (5,8 päeva, vt lõik 5.2) arvestades võib toime ensüümidele kesta kuu aega või kauemgi pärast ensalutamiidi võtmise lõpetamist. Ensalutamiidravi lõpetamisel võib osutuda vajalikuks samaaegselt võetava ravimi annuse järkjärguline vähendamine.

CYP2C8 substraadid

Ensalutamiid (160 mg üks kord ööpäevas) ei põhjustanud kliiniliselt olulist toimet pioglitasooni (CYP2C8 substraat) AUC ega Cmax näitajates. Pioglitasooni AUC tõusis 20%, Cmax vähenes 18%. CYP2C8 substraadi samaaegsel manustamisel Xtandiga ei ole vajalik annuse kohandamine.

P-gp substraadid

In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid võib olla väljavoolutransporteri P-gp inhibiitor. Ensalutamiidi toimet P-gp substraatidele ei ole in vivo hinnatud; kliinilisel kasutamisel võib ensalutamiid olla P-gp indutseerija, aktiveerides pregnaan X retseptori (PXR). Kitsa ravivahemikuga ravimeid, mis on P-gp substraadid (nt kolhitsiin, dabigatraan-eteksilaat, digoksiin), tuleb kasutada ettevaatlikult, kui neid manustatakse Xtandiga koos, ja nende optimaalsete plasmakontsentratsioonide säilitamiseks võib vaja minna annuse kohandamist.

BCRP, MRP2, OAT3 ja OCT1 substraadid

In vitro andmete põhjal ei saa välistada BCRP ja MRP2 (sooles), samuti orgaanilise anioonide transporteri 3 (OAT3) ja orgaanilise katioonide transporteri 1 (OCT1) (süsteemset) inhibeerimist. Teoreetiliselt on võimalik ka nende transporterite induktsioon ning koondtoime on hetkel teadmata.

Toidu mõju ensalutamiidi toimele

Toidul ei ole kliiniliselt olulist mõju ensalutamiidi toime ulatusele. Kliinilistes katsetes manustati Xtandi toiduga arvestamata.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised

Puuduvad andmed Xtandi kasutamisest rasedatel ning see ravim ei ole mõeldud kasutamiseks rasestuda võivatel naistel.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Pole teada, kas ensalutamiid või selle metaboliidid esinevad seemnevedelikus. Kui patsient on seksuaalsuhtes raseda naisega, tuleb ensalutamiidravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast selle lõppu kasutada kondoomi. Kui patsient astub seksuaalsuhtesse rasestuda võiva naisega, tuleb ravi ajal ja 3 kuu jooksul pärast selle lõppu kasutada kondoomi ja veel mõnd rasestumisvastast vahendit. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Rasedus

Ensalutamiid ei ole mõeldud kasutamiseks naistel. Ensalutamiid on vastunäidustatud naistele, kes on rasedad või võivad rasestuda (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

Ensalutamiid ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Fertiilsus

Loomkatsed on näidanud ensalutamiidi toimet isaste rottide ja koerte reproduktiivsüsteemile (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ensalutamiidil on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, kuna teatatud on psühhiaatrilistest ja neuroloogilistest juhtudest, sh krambihoogudest (vt lõik 4.8). Patsientidele, kellel on esinenud krambihooge või esineb muid soodustavaid tegureid (vt lõik 4.4), tuleb soovitada olla ettevaatlik autojuhtimisel ja masinatega töötamisel. Uuringuid ensalutamiidi toime kohta auto juhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole tehtud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

III faasi platseebokontrolliga kliinilises uuringus (AFFIRM), mis viidi läbi metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kes olid saanud dotsetakseelravi, manustati ensalutamiidi annuses 160 mg ööpäevas (N = 800) ja seda võrreldi platseeboga (N = 399). Ensalutamiidravi mediaankestus oli 8,3 kuud, platseeboravi puhul 3,0 kuud. Patsientidel lubati võtta prednisooni, aga see ei olnud nõutav.

Krambihooge esines 0,8% patsientidest, kes said ensalutamiidi. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid kuumahood ja peavalu.

Kokkuvõte kõrvaltoimetest tabeli kujul

Uuringus AFFIRM täheldatud kõrvaltoimed on allpool toodud esinemissageduse järgi. Sagedus on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aegajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Krambihood Uuringus AFFIRM esines 800st patsiendist, keda raviti 160 mg ensalutamiidi annusega iga päev, krambihooge kuuel patsiendil (0,8%); platseebot saavatel patsientidel krambihooge ei esinenud. Mitmel patsiendil esinesid potentsiaalselt võimendavad tegurid, mis võisid sõltumatult suurendada krambiohtu. Uuringusse AFFIRM ei kaasatud patsiente, kellel oli varem esinenud krambihooge või krambihoogude riskifaktoreid. Annus näib olevat krambiriski puhul oluline näitaja, nagu näitavad prekliinilised andmed ja annuse suurendamise uuringu andmed. Mehhanism, mille abil ensalutamiid krambiläve alandada võib, ei ole teada, aga see võib olla seotud in vitro uuringutest saadud andmetega, mis näitavad, et ensalutamiid ja selle aktiivne metaboliit seonduvad gamma-amino võihappe (GABA) poolt vahendatud kloriidikanaliga ja võivad selle tegevust inhibeerida.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ensalutamiidi jaoks puuduvad antidoodid. Üleannustamise korral tuleb ensalutamiidravi lõpetada ning rakendada üldiseid toetavaid meetmeid, arvestades 5,8päevase poolväärtusajaga. Üleannustamise järgselt võib patsientidel olla suurem krambihoogude tekkerisk.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ei ole veel omistatud, ATC kood: ei ole veel omistatud

Toimemehhanism

Eesnäärmevähk on teadaolevalt androgeentundlik ning reageerib androgeeniretseptorite signaalide inhibeerimisele. Hoolimata madalast või isegi tuvastamatust seerumi androgeenisisaldusest jätkab

androgeeniretseptori signaal haiguse progresseerimist. Kasvajarakkude kasvu stimuleerimine androgeeniretseptori kaudu nõuab tuumalokalisatsiooni ja DNA sidumist. Ensalutamiid on androgeeniretseptori signaalide tugev inhibiitor, mis blokeerib mitu etappi androgeeniretseptori signaalteest. Ensalutamiid inhibeerib konkureerivalt androgeenide seondumise androgeeniretseptoritega, inhibeerib aktiveeritud retseptorite tuumatranslokatsiooni ning inhibeerib aktiveeritud androgeeniretseptori liitumist DNA-ga isegi androgeeniretseptorite üleekspressiooni ning antiandrogeenidele resistentsete eesnäärmevähi rakkude korral. Ensalutamiidravi vähendab eesnäärmevähi rakkude kasvu ja võib indutseerida vähirakkude surma ja kasvaja regressiooni. Prekliinilistes uuringutes näitas ensalutamiid vähest androgeeniretseptorite agonistide tegevust.

Farmakodünaamilised toimed

III faasi kliinilistes uuringutes patsientidega, kellel varasem dotsetakseeliga kemoteraapia tulemusi ei andnud, vähenes 54%-dil ensalutamiidiga ravitud patsientidel eesnäärmespetsiifilise antigeeni (PSA) tase algtasemega võrreldes vähemalt 50%; platseebot saanud patsientidest esines see vaid 1,5%-dil.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Ensalutamiidi tõhusust ja ohutust metastaatilise kastratsioonresistentse eesnäärmevähiga patsientidel, kes olid varem saanud dotsetakseeli ja kasutasid gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) analoogi või läbinud orhiektoomia, hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga mitmekeskuselises III faasi kliinilises uuringus. 1199 patsienti randomiseeriti vahekorras 2:1 saama kas ensalutamiidi suukaudselt annuses 160 mg üks kord päevas (N = 800) või platseebot üks kord päevas (N = 399). Patsientidel lubati võtta prednisooni, aga see ei olnud nõutav (maksimaalne lubatud päevane annus oli 10 mg prednisooni või selle ekvivalenti). Kummassegi harusse randomiseeritud patsiendid pidid jätkama ravi kuni haiguse progressioonini (määratletud kui kinnitatud radiograafiline progressioon või luuline juhtum) ning uue süsteemse antineoplastilise ravi alguseni, talumatu toksilisuse või uuringust eemaldamiseni.

Raviharud olid sarnased patsientide demograafiliste andmete ja algtaseme haigusnäitajate osas. Mediaanvanus oli 69 aastat (vahemik 41–92) ning rassiline jaotumine 92,7% valge rass, 3,9% must rass, 1,1% asiaadid ning 2,1% muu. ECOG jõudlusskoor oli 91,5% patsientide puhul 0–1 ning 8,5% patsientide puhul 2; 28,4% patsientidest näitas lühiajalise valu skoori ≥ 4 (patsiendi poolt teatatud viimase 24 tunni tugevaima valu keskmine, arvutatud seitse päeva enne randomiseerimist). Suuremal osal patsientidest (91,2%) olid luumetastaasid ning 23,2% patsientidest hõlmatud kopsud ja/või maks. Uuringusse sisenemisel oli 41% patsientidest vaid PSA progressioon, 59% patsientidest radiograafiline progressioon. 51% patsientidest sai algtasemel bisfosfonaate.

III faasi uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle meditsiiniline seisund soodustas krampide teket (vt lõik 4.8) ning kes võtsid ravimeid, mis teadaolevalt alandavad krambiläve, samuti patsiente, kellel oli kliiniliselt oluline kardiovaskulaarne haigus, nt ravimata hüpertensioon, hiljutine müokardi infarkt või ebastabiilne stenokardia, New Yorgi Südameliidu III või IV klassi südamerike (v.a väljutusfraktsiooniga ≥ 45%), kliiniliselt olulised ventrikulaarsed arütmiad või AV-blokaad (ilma püsiva südamerütmurita).

Neist 800-st patsiendist, kes said III faasi uuringus ensalutamiidi, olid 568 patsienti (71%) 65-aastased või vanemad ja 199 patsienti (25%) 75-aastased või vanemad. Vanemate ja nooremate patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuses ega tõhususes.

Pärast 520 surmajuhtumit läbi viidud uuringuplaanipõhine eelnevalt määratletud vaheanalüüs näitas statistiliselt olulist paremust üldises elulemuses neil patsientidel, keda raviti ensalutamiidiga, võrreldes nendega, kes said platseebot (tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2: üldine elulemus patsientidel, keda raviti ensalutamiidi või platseeboga (ravikavatsuse alusel)

Ensalutamiid (N = 800)

Platseebo (N = 399)

Surmajuhtumid (%)

308 (38,5%)

212 (53,1%)

Mediaanne elulemus (kuudes) (95% CI)

18,4 (17,3, NR)

13,6 (11,3, 15,8)

p väärtusa

< 0,0001

Riski määr (95% CI)b

0,631 (0,529, 0,752)

a P-väärtus tuletatakse log-ranki stratifitseeritud analüüsist vastavalt ECOG jõudlusskoorile (0-1 vs. 2) ja keskmisest valuskoorist (< 4 vs. ≥ 4)

b Riski määr tuletatakse stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudelist. Riski määr < 1 näitab ensalutamiidi paremust.

Joonis 1: Kaplan-Meieri üldise elulemuse kõverad (ravikavatsuse alusel)

Alamrühma elulemuse analüüs näitas elulemuse osas püsivat eelist ensalutamiidile (vt joonis 2).

Joonis 2: üldine elulemus alarühmiti – riski määr ning 95% usaldusintervall

ECOG: Ida Onkoloogia Koostöögrupp (Eastern Cooperative Oncology Group); BPS-SF: lühiajalise valu lühiküsimustik (Brief Pain Inventory-Short Form); PSA: eesnäärmespetsiifiline antigeen (Prostate Specific Antigen)

Lisaks täheldatud paranemisele üldistes elulemusnäitajates oli ensalutamiid parem ka oluliste teiseste tulemusnäitajate osas (PSA progressioon, radiograafilise progressioonita elulemus, aeg esimese luulise juhtumini) ning näitajad olid statistiliselt olulised ka pärast kohandamist mitmekordsele analüüsile.

Radiograafilise progressioonita elulemus (hinnatuna uurija poolt RECIST v1.1 alusel kui ilmnemine pehmekoes ning 2 või mitme luukahjustuse esinemine luuskaneerimisel) oli 8,3 kuud ensalutamiidiga ravitud patsientide puhul ning 2,9 kuud platseebot saanud patsientide puhul (HR = 0,404, 95% CI: [0,350, 0,466]); p < 0,0001). Analüüsi kaasati 216 surmajuhtumit ilma dokumenteeritud progressioonita ning 645 dokumenteeritud progressioonijuhtu, millest 303 (47%) tekkis pehmekoes, 268 (42%) luukahjustustena ning 74 (11%) nii pehmekoes kui ka luukahjustustena.

Kinnitatud PSA vähenemine 50% või 90% esines vastavalt 54,0% või 24,8% neil patsientidest, kes said ensalutamiidi, ja 1,5% või 0,9% neil patsientidest, kes said platseebot (p < 0,0001). Mediaanaeg PSA progressioonini oli 8,3 kuud ensalutamiidi saavatel patsientidel ja 3,0 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,248, 95% CI: [0,204, 0,303]; p < 0,0001).

Mediaanaeg esimese luulise juhtumini oli 16,7 kuud ensalutamiidi saavatel patsientidel ja 13,3 kuud platseebot saanud patsientidel (HR = 0,688, 95% CI: [0,566, 0,835]; p < 0,0001). Luuline juhtum määratleti kui luu kiiritusravi või kirurgia, patoloogiline luumurd, lülisamba kompressioon või luuvalu ravimiseks kasutatava antineoplastilise ravi muutus. Analüüsi kaasati 488 luulist juhtumit, millest 277 juhtu (62%) tähendasid luu kiiritusravi, 95 juhtu (21%) lülisamba kompressiooni, 47 juhtu (10%) olid patoloogilised murrud, 36 juhtu (8%) muutused luuvaluvastases antineoplastilises ravis ning 7 juhtu (2%) olid luukirurgia.

Ensalutamiidi efektiivsust eelnevalt abirateroonatsetaati saanud patsientidel ei ole uuritud.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama ensalutamiidiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade eesnäärmevähi ravi kohta (vt lõik 4.2 teavet kasutamise kohta lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ensalutamiid on vees halvasti lahustuv. Selles ravimpreparaadis on ensalutamiidi lahustuvust tõstetud emulgeerijate/pindaktiivsete ainetena kasutatavate kaprülokaproüül-makrogoolglütseriididega. Prekliinilistes uuringutes tõusis ensalutamiidi imendumine, kui see oli lahustatud kaprülokaproüül-makrogoolglütseriidides.

Ensalutamiidi farmakokineetikat on hinnatud eesnäärmevähiga patsientidel ja tervetel meessoost patsientidel. Ensalutamiidi keskmine lõplik poolväärtusaeg (t1/2) pärast ühekordset suukaudset annust on 5,8 päeva (vahemik 2,8–10,2 päeva) ning stabiilne tase saavutatakse umbes ühe kuuga. Igapäevase suukaudse manustamise korral akumuleerib ensalutamiid ühekordse annusega võrreldes umbes 8,3-kordselt. Igapäevased kõikumised plasmakontsetratsioonis on madalad (maksimaalse-minimaalse suhe 1,25). Ensalutamiidi eritumine toimub peamiselt maksa kaudu, selle käigus tekib aktiivne metaboliit, mis on sama aktiivne kui ensalutamiid ning esineb umbes samasugusel plasmakontsentratsioonil kui ensalutamiidki.

Imendumine

Ensalutamiidi maksimaalseid plasmakonsentratsioone (Cmax) patsientidel on täheldatud 1...2 tundi pärast manustamist. Inimestel läbi viidud massi-tasakaalu uuringutes hinnati ensalutamiidi imendumine olevat vähemalt 84,2%. Ensalutamiid ei ole väljavoolutransporterite P-gp või BCRP substraat. Püsikontsentratsioonide puhul on ensalutamiidi ja selle aktiivse metaboliidi keskmised Cmax väärtused vastavalt 16,6 μg/ml (23% variatsioonikoefitsient [CV]) ja 12,7 μg/ml (30% CV).

Toidul ei ole kliiniliselt olulist mõju imendumise ulatusele. Kliinilistes uuringutes manustati Xtandi’t toiduga arvestamata.

Jaotumine

Ensalutamiidi keskmine näiv jaotusmaht (V/F) patsientidel pärast ühekordset suukaudset annust on 110 l (29% CV). Ensalutamiidi jaotusruumala on suurem kui keha veesisaldus, osutades laiaulatuslikule ekstravaskulaarsele jaotumisele. Närilistega läbi viidud uuringud näitavad, et ensalutamiid ja selle aktiivne metaboliit läbivad hematoentsefaalbarjääri.

Ensalutamiid on u 97...98% seotud plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga. Aktiivne metaboliit on 95% seotud plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Ensalutamiid metaboliseeritakse laiaulatuslikult. Inimplasmas on kaks peamist metaboliiti: N-desmetüül-ensalutamiid (aktiivne) ja karboksüülhappe derivaat (inaktiivne). Ensalutamiidi metaboliseerib CYP2C8 ja vähemal määral ka CYP3A4/5 (vt lõik 4.5), millest mõlemad mängivad rolli aktiivse metaboliidi tekkel.

Kliinilistes kasutustingimustes on ensalutamiid CYP3A4 tugev indutseerija, keskpärane CYP2C9 ja CYP2C19 indutseerija ning ei oma kliiniliselt olulist toimet CYP2C8-le (vt lõik 4.5).

Eritumine

Ensalutamiidi keskmine näiv kliirens (CL/F) patsientidel jääb vahemikku 0,520...0,563 l/h.

Pärast 14C-ensalutamiidi suukaudset manustamist eritub 84,6% radioaktiivsusest 77 päeva jooksul pärast annustamist: 71,0% eritub uriini teel (peamiselt inaktiivse metaboliidina, sisaldades väga väikeses koguses ensalutamiidi ja selle aktiivset metaboliiti) ning 13,6% roojaga (0,39% annusest muutumata kujul ensalutamiidina).

In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid ei ole OATP1B1, OATP1B3 ega OCT1 substraat.

In vitro andmed näitavad, et ensalutamiid ja selle peamised metaboliidid ei inhibeeri kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides järgmisi transportereid: OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1.

Lineaarsus

Annusevahemikus 40...160 mg ei ole täheldatud suuri hälbeid annuse proportsionaalsusest. Ensalutamiidi ja aktiivse metaboliidi stabiilse oleku Cmin väärtused individuaalsetes patsientides jäid püsivaks enam kui ühe aasta pikkuse kroonilise ravi vältel, näidates aeglineaarset farmakokineetikat pärast stabiilse oleku saavutamist.

Neerukahjustus

Ensalutamiidiga ei ole läbi viidud ametlikke neerukahjustuse uuringuid. Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kelle seerumi kreatiniin oli > 177 μmol/l (2 mg/dl). Populatsiooni farmakokineetika analüüside alusel ei ole vajalik annuse kohandamine patsientidel, kelle arvestuslik kreatiniini kliirensi (CrCl) väärtus on ≥ 30 ml/min (vastavalt Cockcrofti ja Gaulti valemile). Ensalutamiidi ei ole hinnatud raskekujulise neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ning nende patsientide ravimisel on soovitatav olla ettevaatlik. Ei ole tõenäoline, et ensalutamiidi saaks suuremahuliselt eemaldada regulaarse hemodialüüsiga või pideva ambulatoorse peritoneaalse dialüüsiga.

Maksakahjustus

Ensalutamiidi farmakokineetikat uuriti isikutel, kellel oli uuringu alguses kerge (N = 6) või keskmine (N = 8) maksakahjustus (Child-Pugh’ klass A või B) ning 14 sobitatud kontrollisikul, kelle maksafunktsioon oli normaalne. Pärast ensalutamiidi ühekordset suukaudset 160 mg annust tõusis kerge kahjustusega uuritavatel ensalutamiidi AUC 5% ja Cmax 24%, ning keskmise kahjustusega uuritavatel vastavalt tõusis 29% ja vähenes 11%, võrreldes tervete kontrollisikutega. Sidumata ensalutamiidi pluss sidumata aktiivse metaboliidi koondarvestuses tõusis kerge kahjustusega uuritavatel ensalutamiidi AUC 14% ja Cmax 19%, ning keskmise kahjustusega uuritavatel vastavalt tõusis 14% ja vähenes 17%, võrreldes tervete kontrollisikutega. Keskmise maksakahjustusega patsiendid näitasid vaid väikest halvenemist metaboolse funktsiooni parameetrites (albumiin, protrombiini aeg), seetõttu ei saa välistada suuremat toimet teistel keskmise maksakahjustusega patsientidel.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel uuringu alguses oli raskekujuline maksakahjustus (Child-Pugh’ klass C).

Rass

Suurem osa kliinilistes uuringutes osalenud patsiente (> 92%) olid valgest rassist, seega ei saa teha järeldusi rassi mõjust ensalutamiidi farmakokineetikale.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüsil ei leitud ea kliiniliselt olulist toimet ensalutamiidi farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ensalutamiidiga ei ole läbi viidud arengu- ega reproduktiivtoksilisuse uuringuid, aga uuringutes, mis viidi läbi rottidega (4 ja 26 nädalat) ja koertega (4 ja 13 nädalat) täheldati reproduktiivsüsteemi atroofiat, aspermiat/hüpospermiat ning hüpertroofiat/hüperplaasiat, mis vastasid ensalutamiidi farmakoloogilisele toimele. Rottide (4 ja 26 nädalat) ja koertega (4 ja 13 nädalat) läbi viidud uuringutes täheldati ensalutamiidiga seoses reproduktiivorganite muutusi, milleks olid organi massi vähenemine, eesnäärme ning munandite atroofia. Teised muutused reproduktiivorganite koes olid muu hulgas hüpofüüsi hüpertroofia/hüperplaasia ning seemnepõiekeste atroofia rottidel ning munandite hüpospermia ja seemnejuhade degeneratsioon koertel. Soolisi erinevusi täheldati rottide piimanäärmetes (isastel atroofia ja emastel sagarike hüperplaasia). Reproduktiivorganite muutused mõlemal liigil vastasid ensalutamiidi farmakoloogilisele toimele ning olid pöörduvad või osaliselt

kaduvad pärast 8-nädalast taastusperioodi. Teistes organsüsteemides, sh maksas, ei leitud kummalgi liigil teisi olulisi muutusi ei kliinilises patoloogias ega histopatoloogias.

Ensalutamiid ei indutseerinud mutatsioone mikrobiaalse mutageneesi (Amesi) analüüsil ega olnud klastogeenne ei in vitro tsütogeneetilises analüüsis (hiire lümfoomirakkudega) ega in vivo hiire mikrotuumaanalüüsis. Ensalutamiidi kartsinogeenset potentsiaali ei ole pikaajalistes loomkatsetes hinnatud. In vitro ei olnud ensalutamiid fototoksiline.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Kaprülokaproüülmakrogoolglütseriidid

Butüülhüdroksüanisool (E320)

Butüülhüdroksütolueen (E321)

Kapsli kest

Želatiin

Sorbitool-sorbitaani lahus

Glütserool

Titaandioksiid (E171)

Puhastatud vesi

Trükitint

Raudoksiid (must) (E172)

Polüvinüülatsetaatftalaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Papist ümbris PVC/PCTFE/alumiiniumist blisterpakendiga, mis sisaldab 28 pehmekapslit. Iga karp sisaldab 4 ümbrist (112 pehmekapslit).

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/846/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel